丙戊酸鈉致1例血小板減少及低纖維蛋白原血癥的藥學監護及文獻復習

摘 要 通過分析1例高齡患者在使用丙戊酸鈉（VPA）治療癲癇后出現的血小板（PLT）減少和低纖維蛋白原（FIB）血癥的情況，探討了老年癲癇患者在使用VPA治療時可能出現的血液系統毒性反應，以及多藥聯用對藥物安全性的影響。在治療過程中，藥師根據患者的具體情況建議調整了VPA的劑量，同時密切監測了患者的血常規和凝血功能指標。本病例強調了藥師在臨床治療中對藥物不良反應識別和處理能力的重要性，同時利用專業知識進行分析和監護，提高患者用藥安全性。

關鍵詞 丙戊酸鈉 血小板 纖維蛋白原 不良反應 藥學監護

中圖分類號：R971.6 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）11-0103-04

引用本文 謝輝平， 謝寧， 任金妹. 丙戊酸鈉致1例血小板減少及低纖維蛋白原血癥的藥學監護及文獻復習[J]. 上海醫藥， 2024， 45（11）： 103-106.

基金項目：上海市青浦區第五輪醫苑新星項目（YY2023-9）；上海市青浦區第五輪學科帶頭人項目（XD2023-9）；上海市青浦區第五輪領先學科項目（LX2023-8）；復旦大學附屬中山醫院青浦分院第二輪亞專科建設項目（YZK2023-04）

Pharmaceutical care and literature review of a case of thrombocytopenia and hypofibrinogenemia caused by sodium valproate

XIE Huiping， XIE Ning， REN Jinmei

（Department of Pharmacy， Qingpu Branch of Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 201700， China）

ABSTRACT To explore the potential hematologic toxicity in elderly epilepsy patients treated with sodium valproate（VPA） and the impact of polypharmacy on medication safety by analysis of the situation of thrombocytopenia （PLT reduction） and hypofibrinogenemia （FIB reduction） in an elderly patient following the treatment of epilepsy with VPA. During the treatment， the pharmacists recommended a adjustment of the dose of VPA according to the specific condition of the patient， and closely monitored the patient’s blood routine and coagulation function indicators. This case emphasizes the importance of pharmacists’ability to identify and manage adverse drug reactions in clinical treatment， and at the same time highlights the use of their professional knowledge to analyze and monitor adverse drug reactions to improve the safety of patients’ medication.

KEY WORDS sodium valproate； platelets； fibrinogen； adverse reactions； pharmaceutical care

丙戊酸鈉（sodium valproate， VPA）是一種高度蛋白結合的抗癲癇藥物，臨床廣泛用于兒童和成人患者，對各類型癲癇均具有一定療效。VPA治療窗窄，體內過程個體差異大，使用過程中可能出現血液系統毒性、肝毒性、靜坐不能等不良反應[1]，出現的嗅覺和味覺異常等罕見的不良反應會在停藥后很快消失[2]。VPA相關血小板減少癥的發生率在12%～18%，VPA引起的血小板減少癥的機制尚不明確[3]，可能的原因包括抑制骨髓產生血小板和外周血小板的破壞[4]。本研究報道臨床藥師監護1例VPA導致血小板（platelet， PLT）減少及低纖維蛋白原（fibrinogen， FIB）血癥的診療過程，為臨床醫生在類似情況下提供參考，優化老年癲癇患者的治療方案，同時減少不良反應的發生。

1 臨床資料

患者，男，82歲，因“發作性意識不清，四肢抽搐2年”于2022年8月24日入復旦大學附屬中山醫院青浦分院神經內科。既往癲癇病史2年余，2021年10月20日給予VPA緩釋片（賽諾菲制藥有限公司生產，生產批號：BHG0367，規格：500 mg/片）500 mg bid po治療。2022年2月19日復查血常規示PLT 80×10/L，FIB 1.16 g/L，國際標準化比值（international normalized ratio， INR）1.38；凝血酶時間（thrombin time， TT）18 s。至血液內科就診后給予脫氧核苷酸鈉片和益血生膠囊。2022年3月3日復查PLT 71×10/L，后未再進行其他升血小板治療。1年來逐漸出現反應遲鈍，行走困難，近1～2周癥狀加重，摔倒2次，近1年常有皮下瘀斑出現。

患者既往有高血壓病，服用厄貝沙坦氫氯噻嗪片。腦梗死病史5年，日常服用阿司匹林腸溶片。2014年植入心臟起搏器，日常服用酒石酸美托洛爾片。有前列腺增生病史，日常服用坦索羅辛緩釋片。

入院檢查：體溫36.5 ℃，脈搏87次/min，呼吸18次/min，血壓133/78 mmHg。實驗室檢查：紅細胞計數3.26×10/L，血紅蛋白106 g/L，PLT 57×10/L，中性粒細胞2.40×10/L；肝腎功能無異常。

診斷：癲癇，高血壓病2級（極高危），腦梗死史，前列腺增生。

2 診療經過

患者于2022年8月24日（d1）入院，按入院前服藥劑量和頻次給予VPA 500 mg bid po，考慮近期癲癇癥狀控制不佳，加用卡馬西平100 mg bid治療，患者PLT計數57×10/L，FIB 1.34 g/L。血液內科會診，風濕指標、乙肝及腹部B超均未見明顯異常，給予利可君片40 mg po tid。8月26日（d3）患者PLT 37×10/L，8月27日（d4）測定VPA血藥濃度為86.6 mg/L，8月28日（d5）患者PLT 62×10/L。8月30日（d7）醫生接受藥師建議，停用VPA緩釋片，并密切關注患者癲癇癥狀以及相關指標的變化。患者于2021年10月20日開始服用VPA緩釋片，于2022年8月30停用，期間于2021年11月13日，2022年2月24日、8月27日、9月5日監測VPA血藥濃度分別為125.2、94.6、86.6和2.8 mg/L（VPA血藥濃度參考范圍50～100 mg/L）。入院后患者無癲癇發作，予以出院。囑患者出院后門診復診，并根據卡馬西平濃度調整藥物劑量。患者住院前后相關指標變化見表1。

3 討論

3.1 PLT減少及低FIB血癥的原因分析

根據國家藥品不良反應監測中心制定的不良反應因果判定方法作出如下判定：①患者長期服用厄貝沙坦氫氯噻嗪片、阿司匹林腸溶片、酒石酸美托洛爾片和坦索羅辛緩釋片，血小板未見異常，因此排除其他藥物性因素；②本例患者于2021年10月因癲癇發作后口服VPA 500 mg bid，服藥1個月后PLT從136×10/L降至71×10/L，患者PLT的減少與VPA的使用有合理的時間關系；③VPA藥品說明書中寫明該藥可導致PLT減少；④患者于2022年2月血液內科就診后給予升PLT方案，效果不佳；此次入院后肝膽脾胰B超檢查均未見明顯異常；自2021年10月至2022年8月期間患者無感染病史及病灶，實驗室炎癥指標均無異常，PLT減少不能用其他疾病來解釋；⑤VPA減量及停用后，PLT及FIB均逐漸恢復正常。

綜上分析，VPA引起患者PLT降低及低FIB血癥的可能性較大，因果關系評價為“很可能”。

3.2 VPA致PLT減少及低FIB血癥的影響因素、機制及處理

丙戊酸鹽在使用過程中需要嚴密的監測，包括治療前肝功能和全血計數，尤其是在治療的前6個月須定期檢測[5]。各項研究報道中VPA所致血小板減少的發生率各不相同，差異性較大[6]。VPA誘導的血小板減少癥一般無癥狀，有研究報道47例血小板減少癥患者中7例出現了相關癥狀，且VPA誘導的血小板減少是可逆的[7]。唐靜等[8]對59例癲癇患者進行回顧性分析，發現24例患者出現FIB降低，發生率為40.7%。非彌散性血管內凝血情況下，FIB輕度降低，通常不會有臨床癥狀。

Ramakrishnan等[9]探討了CYP2C92和CYP2C93多態性對癲癇患者使用VPA時血漿中丙戊酸水平和不良藥物反應的影響，發現不同基因型間血漿丙戊酸穩態濃度沒有顯著差異。VPA誘導血小板減少癥的可能性隨著VPA水平的升高而增加，Nasreddine等[10]分析了264例患者的游離VPA水平和血小板計數，在多因素分析中，游離VPA水平、性別和基線血小板計數與血小板減少顯著相關。有研究探討162例次VPA相關血液系統不良反應的相關因素，結果提示兒童和老年人群是高危因素，對此類人群應密切監測血常規[11]。

丙戊酸鹽抑制血小板功能的機制尚未明確，可能是抑制了血小板花生四烯酸級聯反應以及血小板聚集因子血栓素A2的合成。一項雙盲、安慰劑對照交叉研究發現，在服用丙戊酸鹽后，纖維蛋白結合顯著減少，P選擇素CD62表達顯著增加，導致血小板聚集減少[3]。由此推斷，丙戊酸鹽引起的血小板功能障礙是由于纖維蛋白結合減少和P選擇素CD62表達增加所致。

VPA在使用過程中出現血象異常，應立即減藥或停藥，并對癥治療。相關研究顯示，VPA劑量減少或停藥后所致的血液學毒性都是可恢復的[12]。國內VPA引起成年患者PLT減少癥的個案報道中有9例不良反應出現的時間為服藥后2 d～5個月，PLT恢復的時間為8～10 d[13]。孟慶莉等[14]收集了322例VPA致FIB降低的病例進行文獻統計分析，通常發生在用藥4 d后，減量、停藥或給予補充FIB可使體內FIB水平恢復正常，最快3 d恢復。郭晨煜等[15]報道1例男性患者持續靜脈泵入VPA后出現PLT減少和FIB降低，停用VPA 1周后指標均恢復正常。本例患者VPA致PLT減少及低FIB血癥不良反應發生及恢復時間與文獻報道相符。

3.3 血藥濃度在VPA治療中的藥學監護價值

VPA所致血小板降低與其血藥濃度以及個體對藥物的耐受性有關，在使用過程中應注意監測血藥濃度，警惕不良反應的發生。潘雯等[16]探討VPA的血藥濃度與性別、年齡、劑量、劑型、肝腎功能、合用藥物等各因素的關系，結果顯示，導致VPA血藥濃度低于達標濃度風險因素包括中低劑量、非緩釋劑型、合用碳青霉烯類藥和合用酶誘導劑。VPA血藥濃度目標值仍存在爭議，多數文獻報道采取50～100 mg/L作為有效治療濃度[17]，該治療范圍是基于2項小樣本研究而得到的。劉立麗等[18]對419例次VPA血藥濃度結果進行分析，發現血藥濃度低于常規的有效范圍時（<50 mg/L），仍有45.7%的患者控制良好。而部分患者可能需要超過100 mg/L來控制癲癇，說明VPA治療癲癇個體差異大，與病理狀態、個體代謝以及合并用藥等多因素有關[19]。因此，在監測血藥濃度的情況下，VPA仍須根據個體差異調整藥物用量，而非嚴格的血藥濃度。同時，VPA即使在推薦劑量范圍內，也須密切監測患者血常規變化，避免不良反應的發生[20]。

本例患者服用VPA近1個月后PLT降至71×10/L，且VPA血藥濃度125.2 mg/L，超出有效治療濃度范圍，可能是此次不良反應的主要原因。入院后停用VPA，PLT和FIB逐漸恢復正常。此外，老年人肝腎功能下降，清除VPA的能力下降，本例患者82歲，VPA在體內的蓄積可能是導致不良反應的一個原因。

3.4 藥學監護及隨訪

患者入院后，藥師分析患者的用藥史，發現VPA與抗血小板聚集藥阿司匹林聯合使用時可能增加出血傾向。此外，由于阿司匹林的高蛋白結合力特性，與VPA聯用時可能導致游離丙戊酸血清水平升高。結合文獻推測，VPA可能是患者PLT和FIB降低，以及皮下淤青的原因。

VPA藥品說明書中記載：具有酶誘導作用（卡馬西平）的藥物能夠降低VPA的血清濃度。該病例中患者入院后給予卡馬西平，能夠降低VPA血藥濃度，起到逐漸減量的效果。患者入院后癲癇癥狀未再復發，醫生停用VPA緩釋片。因此，通過聯合使用卡馬西平及停用VPA，患者血液中的VPA濃度逐漸降低，從而緩解了VPA所致低PLT和FIB的不良反應，同時實驗室檢查顯示PLT和FIB均呈現逐漸上升的趨勢。

患者出院1年后，藥師通過電話隨訪患者家屬，了解到目前該患者健康狀況良好。自出院后，身體狀態逐漸恢復，在服用卡馬西平的過程中癲癇并未復發。對于該患者來說，入院前1年服用VPA，癲癇癥狀未得到較好的控制，而在更換為卡馬西平治療后，癲癇癥狀控制較好，且PLT和FIB均恢復至正常范圍，進一步強調了個體化用藥管理的重要性。因此，臨床上應關注高齡患者的多病共存、多藥聯用現象，開展個體化用藥監護，以保障臨床用藥的有效性與安全性[21]。

4 結語

本例高齡患者服用VPA后，出現藥源性PLT降低，提示臨床醫師在使用VPA時，須密切監測患者的血常規及凝血功能，在臨床治療工作中須提高對VPA不良反應臨床表現鑒別和診治的能力，一旦出現不良反應須采取相應的處理措施。本文臨床藥師以抗癲癇藥物治療的個體化給藥方案制定為切入點，有效地參與了臨床治療，協助醫師為患者設計個體化給藥方案并提供用藥建議和指導，在保障患者用藥安全的同時也實現了藥師的價值。

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