lncRNA CCAT1作為相關疾病治療新靶點的研究進展

[摘要]結腸癌相關轉錄本1（coloncancerassociatedtranscript1，CCAT1）是長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）家族中的一員，被認為是一種促腫瘤分子。lncRNACCAT1通過調節靶基因和信號通路在染色質剪接、轉錄和轉錄后等水平參與腫瘤的發生發展。本文對lncRNACCAT1作為腫瘤治療新靶點的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]長鏈非編碼RNA；結腸癌相關轉錄本1；腫瘤；治療靶點

[中圖分類號]R730[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.028

根據核苷酸長度是否＞200bp，將非編碼RNA分為小非編碼RNA和長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）。lncRNA根據其在基因組中的定位，分為基因間lncRNA、內含子lncRNA、正義lncRNA、天然反義轉錄物、雙向lncRNA和增強子lncRNA共6種[1]。細胞核內的lncRNA參與表觀遺傳和轉錄水平的基因調控，細胞質中的lncRNA則主要通過轉錄和轉錄后水平調節基因表達[2]。結腸癌相關轉錄本1（coloncancerassociatedtranscript1，CCAT1）有2628個堿基對，位于染色體8q24.21上，原致癌轉錄因子c-Myc附近，該染色體位置被認為是單核苷酸多態性的“熱點”，可導致許多遺傳改變，促進惡性腫瘤發展。CCAT1有CCAT1-S和CCAT1-L兩種亞型。研究證實敲低CCAT1-L可導致CCAT1-S同時被破壞，推測CCAT1-S可能由CCAT1-L演變而來；CCAT1-L主要表達于細胞核，CCAT1-S則主要表達于細胞質[3]。近年來，lncRNACCAT1因強致癌特性而備受關注。本文就CCAT1在腫瘤發生發展中的功能及應用前景最新研究進展作一綜述。

1lncRNACCAT1與腫瘤

1.1作用機制

CCAT1的作用機制有以下5種：①作為競爭性內源性RNA通過與微RNA（microRNA，miRNA）相互作用調節基因表達[3]；②人轉錄阻抑蛋白CCCTC-結合因子（CCCTCbindingfactor，CTCF）作為RNA結合蛋白在染色質環形成位點特異性富集，CCAT1-L可與CTCF結合促進c-Myc表達[3]；③鱗狀細胞癌中，主轉錄因子TP63與SRY-盒2、CCAT1結合形成復合物，驅動CCAT1表達并占據表皮生長因子受體超增強子域，導致表皮生長因子受體表達增加，進而促進腫瘤進展[3-4]；④CCAT1可作為表觀遺傳修飾復合物PRC2的5'結構域和SUV39H1的3'結構域支架，調節細胞核內SPRY4啟動子的組蛋白甲基化[3]；⑤CCAT1與vimentin蛋白結合增強蛋白的穩定性，促進上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）過程[5]。

1.2生物學行為

CCAT1與多種類型腫瘤的病理生理過程相關。在結直腸癌細胞HCT116中，敲除轉錄因子CREB1導致lncRNACCAT1的CREB1依賴性轉錄受損，下調Myc表達，觸發EMT顯著效應，促進細胞的增殖和遷移[6]。胃癌中，CCAT1的表達水平顯著高于正常胃黏膜細胞，體外體內實驗均證實敲低CCAT1可顯著降低人胃癌細胞系AGS和MKN-45細胞的增殖、遷移、侵襲和自噬[7]。研究表明CCAT1通過海綿吸附作用參與黑色素瘤、急性髓系白血病等多種惡性腫瘤細胞的生物學行為，促進細胞的增殖和遷移，促進細胞發生糖酵解，誘導細胞凋亡[8-9]。視網膜母細胞瘤是視網膜原發性腫瘤，最常見于兒童。CCAT1在視網膜母細胞瘤中可競爭性抑制miR-218-5p，通過靶向金屬調節轉錄因子2促進腫瘤細胞的遷移和侵襲及EMT[10]。前列腺癌是男性最常見腫瘤之一。CCAT1可通過miR-490-3p調控原癌基因FRAT1的表達，促進前列腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，抑制腫瘤細胞凋亡[11]。在非小細胞肺癌中，CCAT1可競爭性結合miRNA增強非小細胞肺癌細胞的增殖、侵襲、遷移及EMT[12-13]。Chen等[14]研究發現CCAT1通過調控脂肪酸結合蛋白5向細胞核的易位調節脂肪酸的代謝，穩定磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又稱Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，促進肺腺癌細胞的增殖和血管生成，加快腫瘤進程。另外，CCAT1高表達在婦科腫瘤的發生發展中同樣具有不可忽視的作用。與子宮內膜癌患者鄰近健康組織及子宮內膜基質細胞系T-HESC相比，子宮內膜癌的腫瘤組織和細胞系（KLE、Ishiwaka和HEC-1-A）中CCAT1的表達水平顯著升高，而miR-181a-5p的抑制可顯著逆轉CCAT1敲低對子宮內膜癌細胞的增殖和遷移抑制作用[15]。Brovkina等[16]基于生物信息學分析證實，CCAT1在卵巢癌組織中高表達，且表達水平與EMT相關蛋白編碼基因MAPK1、c-MET、TGFB2、SNAIL1和WNT4信使RNA表達水平呈正相關。

1.3臨床特征

CCAT1與惡性腫瘤的發生發展、轉移、分化、TNM分期、血管生成、總生存期等臨床特征關系密切。He等[17]研究發現CCAT1表達升高與結腸癌患者的腫瘤大小、較高的TNM分期和淋巴結轉移相關，Kaplan-Meier總生存期曲線顯示CCAT1是患者總生存期的獨立預測因子。與正常組織相比，CCAT1在胃癌組織和癌旁組織中的表達升高，且其與腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期有關；復發性胃癌患者樣本中CCAT1的表達水平更高，CCAT1的表達水平雖顯示與腫瘤（AJCC-T）分期進展相關，但卻無統計學差異，且與組織病理類型及是否感染幽門螺桿菌無相關性；然而令人意外的是，與腫瘤部位相鄰正常組織中的CCAT1表達水平超過腫瘤組織本身的表達水平，Mizrahi等[18]認為這可能是鄰近正常組織發生潛在的癌前分子事件，導致潛在“場效應”；另一種解釋是其可能與腫瘤的擴散性質相關。Ji等[19]基于在線生物信息學工具GEPIA2探討CCAT1中rs1948915、rs7013433和Myc增強子區rs6983267基因型與中國東北地區人群肺癌風險的關系，研究發現肺鱗癌組織中CCAT1表達水平顯著高于正常組織，而肺腺癌組織和正常組織之間沒有顯著差異，CCAT1的表達水平與肺腺癌患者的總生存時間存在相關性，與肺鱗癌無關；肺腺癌與rs1948915多態性可能存在關聯，而與rs7013433和rs6983267沒有關聯。這與Zhao等[20]的研究結果不一致，Zhao等認為CCAT1的表達水平與患者生存及腫瘤大小明顯相關。兩項研究結論的不一致可能與是否將非小細胞肺癌進行分型（肺腺癌和肺鱗癌）有關。

1.4治療

白藜蘆醇和端粒酶抑制劑BIBR1532聯合使用可抑制CCAT1的表達，從而對結腸癌細胞產生抗增殖作用，改善患者的預后[21]。Jia等[22]利用納米復合物構建血管內皮生長因子受體抑制劑Fru和小干擾RNACCAT1（smallinterferingRNACCAT1，siCCAT1）的共遞送體，共同遞送Fru和抑制EMT的siCCAT1，在腫瘤部位作用于腫瘤周圍血管的Fru被迅速釋放，荷載siCCAT1的納米顆粒被腫瘤細胞吞噬，促進siCCAT1在溶酶體中成功逃逸，起到沉默CCAT1的作用，在皮下異種移植模型中Fru和siCCAT1的共遞送體有著非常顯著的協同抗腫瘤療效和良好的生物安全性和生物相容性。

近年來，中藥成為抗腫瘤治療的研究熱點之一。姜黃素和siCCAT1共聚合雜化納米顆粒因其多色熒光特性可用于體外和體內的同步治療和成像，是一種優選有潛力的抗腫瘤納米藥物[23]。斑蝥素通過下調CCAT1水平抑制PI3K/Akt信號通路，抑制胃癌細胞的生長，延緩腫瘤進展[24]。

2lncRNACCAT1與其他疾病

CCAT1在炎癥發生、骨質形成與破壞中同樣發揮重要作用。Zong等[25]研究發現，CCAT1與慢性阻塞性肺疾病的病理過程有關，其通過負調控miR-152-3p的表達激活細胞外信號調節激酶信號通路，促進香煙煙霧提取物處理的人支氣管上皮細胞的炎癥反應。研究發現肺結核患者中CCAT1的過表達與新發肺結核和復發肺結核患者的生存期密切相關[26]；多項研究證實lncRNACCAT1通過影響滋養層細胞的功能參與子癇前期的發展。埃及一項研究證實，先兆子癇患者胎盤組織中的CCAT1表達水平較正常孕婦明顯升高，其可作為子癇前期患者診斷的高效標志物，敏感度為93.75%，特異性為87.50%，陽性預測值為88.24%，陰性預測值為93.33%[27]。Liu等[28]利用心臟缺血/再灌注損傷體外模型發現，CCAT1通過負調控miR-8064使Wnt/β-連環蛋白信號通路失活，與右美托咪定介導的保護大鼠心肌細胞缺氧/復氧損傷相關。CCAT1作為競爭性內源性RNA，與miR-218、miR-613及miR-155相互作用，在脊髓損傷、非酒精性脂肪性肝病和急性腎損傷等疾病中發揮重要作用[29-31]。CCAT1有望用于獲得性免疫介導的急性和慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病和骨質疏松的診斷和治療，具有作為神經保護劑的潛能，其有望成為脊髓損傷后繼發性損傷的治療靶點[32-33]。

3小結與展望

綜上所述，CCAT1通過復雜的調控機制參與腫瘤細胞的增殖、遷移等生物學過程，還與組織分化、TNM分期及患者總生存期等臨床特征相關，是多種惡性腫瘤高度特異并可檢測的生物標志物，是有應用前景的治療靶點。同時，CCAT1還有望成為慢性阻塞性肺疾病、肺結核等呼吸系統疾病、急慢性炎癥、脊髓損傷等多種良性疾病診斷與治療的靶點。目前，對CCAT1的研究仍處于實驗階段，未來還需開展大規模、多中心隨機對照研究，以評估CCAT1在監測人相關疾病行為、改善患者預后方面的診斷和治療價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–15）

（修回日期：2024–07–04）