止凝血指標對缺血性腦卒中靜脈溶栓治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價值

[摘要]越來越多的研究表明，止凝血指標等血液標志物對缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的預(yù)后有預(yù)測作用。本文總結(jié)與缺血性腦卒中靜脈溶栓治療預(yù)后相關(guān)的止凝血指標的研究進展，旨在早期識別缺血性腦卒中靜脈溶栓治療患者的不良預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，從而對缺血性腦卒中患者進行風(fēng)險分層，制定更精準有效的治療方案，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]缺血性腦卒中；溶栓治療；預(yù)后；轉(zhuǎn)歸；止凝血指標；生物標志物

[中圖分類號]R743[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.033

缺血性腦卒中（ischemicstroke，IS）是最常見的腦卒中類型，在中國IS占腦卒中的69.6%～70.8%[1]。IS由腦組織血液供應(yīng)障礙引起，在時間窗內(nèi)使血管再通是IS最有效的治療方法，也是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前，對發(fā)病4.5h內(nèi)的IS患者使用阿替普酶（alteplase，rt-PA）靜脈溶栓來恢復(fù)腦血流灌注是相關(guān)指南推薦的首選治療方法。然而，部分接受靜脈溶栓治療的患者仍會出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（earlyneurologicaldeterioration，END）和預(yù)后不良，這可能與梗死進展、腦出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[2-3]。因此，尋找可有效預(yù)測溶栓效果及溶栓預(yù)后的血液標志物對臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師制定治療方案有重要意義。既往研究表明，血小板、纖維蛋白等止凝血指標與IS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，故本文對止凝血指標在IS患者靜脈溶栓治療后的預(yù)后、END、腦出血轉(zhuǎn)化等方面的預(yù)測作用進行綜述，以期更好地監(jiān)測靜脈溶栓后的轉(zhuǎn)歸并為后續(xù)治療提供參考。

1止凝血指標與IS及靜脈溶栓的相關(guān)性

早在20世紀80年代就有研究發(fā)現(xiàn)，血小板及凝血因子等止凝血指標參與IS的病理生理過程[4]。IS由血流中斷引起血管內(nèi)皮細胞損傷所致。在血管損傷部位，血小板觸發(fā)包括纖維蛋白、凝血因子在內(nèi)的內(nèi)在凝血途徑及血漿kallikrein-kinin系統(tǒng)，進而啟動復(fù)雜的血栓炎癥級聯(lián)反應(yīng)，這是腦缺血損傷的關(guān)鍵因素[5]。rt-PA靜脈溶栓治療主要通過將纖溶酶原激活為纖溶酶啟動內(nèi)源性纖維蛋白的降解。當(dāng)纖維蛋白存在時，rt-PA的藥物作用得到增強，其激活的纖溶酶不僅可溶解纖維蛋白，還可降解纖維蛋白原及凝血因子，從而抑制體內(nèi)凝血功能，達到溶解血栓的目的。然而，rt-PA對纖溶酶原的激活受1型纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogenactivatorinhibitortype1，PAI-1）調(diào)節(jié)，血栓內(nèi)的活化血小板釋放的PAI-1可限制rt-PA的局部活性[6]。血栓特性取決于血栓形成的部位和原因，不同腦卒中亞型來源的血栓因血小板、紅細胞和纖維蛋白的比例及血小板的分布差異而不同。在動脈粥樣硬化斑塊破裂形成的血栓中，紅細胞最豐富，血小板多覆蓋纖維蛋白層或局限于血栓邊緣或周圍。在心源性血栓中，纖維蛋白含量最多，血小板多聚集在富含纖維蛋白的區(qū)域內(nèi)[7]。血栓內(nèi)纖維蛋白的結(jié)構(gòu)可直接影響rt-PA纖溶速率，而血栓內(nèi)的血小板簇則可發(fā)揮阻止纖維蛋白完全溶解的屏障作用[6-8]。因此，血栓中的纖維蛋白結(jié)構(gòu)及血小板比例和分布可影響靜脈溶栓藥物的療效，這也是不同腦卒中亞型靜脈溶栓結(jié)局差異的原因。綜上，血小板、纖維蛋白等止凝血指標與IS的發(fā)病機制及rt-PA靜脈溶栓的藥理作用密切相關(guān)，臨床上監(jiān)測止凝血指標可對早期預(yù)測IS患者靜脈溶栓的療效及臨床結(jié)局有幫助v4JI1l/iGZ2VGYhFXxyvpJ6/HI3xXdjup1ec5BKG5Dw=。

2靜脈溶栓治療的預(yù)后影響因素及相關(guān)預(yù)后預(yù)測模型

IS患者接受靜脈溶栓治療后出現(xiàn)的神經(jīng)功能惡化、出血轉(zhuǎn)化是IS患者靜脈溶栓治療預(yù)后不良的重要原因。END被定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NationalInstitutesofHealthstrokescale，NIHSS）評分增加≥4分或在基線NIHSS評分的24h內(nèi)死亡。約1/5的患者在靜脈溶栓后發(fā)生END，且缺血性END是有癥狀出血END的2倍[9]。出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓的主要并發(fā)癥，IS患者靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化可根據(jù)有無臨床癥狀的惡化分為癥狀性顱內(nèi)出血和無癥狀性顱內(nèi)出血。臨床統(tǒng)計資料顯示IS患者靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為10.0%～43.0%，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1.7%～8.8%，導(dǎo)致患者病情惡化、預(yù)后不良甚至死亡的主要是癥狀性顱內(nèi)出血[10]。研究表明高齡、發(fā)病到靜脈溶栓的時間、就診時基線NIHSS評分較高、靜脈溶栓前高收縮壓、高血糖是靜脈溶栓后預(yù)后不良的危險因素[11]。入院血清葡萄糖水平、糖化血紅蛋白水平、高血壓史、基線NIHSS評分與END相關(guān)，是END的預(yù)測因素[12-14]。而年齡≥68歲、吸煙、心房顫動、既往腦卒中病史、基線血糖>8.0mmol/L、溶栓前NIHSS評分≥17分、溶栓后2h收縮壓≥149mmHg（1mmHg=0.133kPa）與靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加相關(guān)[15-16]。

近年來，各國學(xué)者通過納入靜脈溶栓后不良危險因素和影像學(xué)信息等臨床資料建立多個靜脈溶栓預(yù)測模型，主要包括靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測模型及溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型兩種。卒中溶栓預(yù)測模型（stroke-thrombolyticpredictiveinstrument，S-TPI）、急性缺血性卒中死亡風(fēng)險評分模型（ariskscoretopredictdeathearlyafterhospitalizationforanacuteischemicstroke，IScore）等被用于預(yù)測靜脈溶栓的預(yù)后；而溶栓后出血模型（hemorrhageafterthrombolysis，HAT）、使用年齡和NIHSS評分的卒中預(yù)后預(yù)測模型（strokeprognosticationusingageandNIHSS，SPAN）-100等是預(yù)測靜脈溶栓后出血風(fēng)險的評估工具。有學(xué)者匯總靜脈溶栓預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型，并對各靜脈溶栓模型的預(yù)測能力及信效度進行比較，發(fā)現(xiàn)對預(yù)后不良風(fēng)險預(yù)測效能最高的評分為S-TPI評分（C值為0.80）。在一項隊列研究中，HAT評分是表現(xiàn)最好的靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型，其預(yù)測C值可達0.69[11]。目前，關(guān)于靜脈溶栓后END的預(yù)測模型設(shè)計相對較少。一項單中心前瞻性研究表明，IScore模型可識別有END風(fēng)險的患者，NIHSS評分<14分且IScore評分>105分或NIHSS評分≥14分且IScore評分>175分的患者有較高的END風(fēng)險[9]。盡管上述預(yù)測模型對靜脈溶栓轉(zhuǎn)歸有一定的預(yù)測能力，但目前仍無法在臨床上快速方便地使用。一方面歸咎于預(yù)測模型的計算過于復(fù)雜，另一方面歸因于預(yù)測模型的信效度并不高。由于止凝血指標是可方便、快速獲得的臨床資料，因此了解止凝血指標在靜脈溶栓轉(zhuǎn)歸的預(yù)測作用或可納入靜脈溶栓相關(guān)預(yù)測模型的計算并相對簡化計算公式，增強預(yù)測模型的信效度，更加精準地用于臨床指導(dǎo)個體化治療。

3止凝血指標與IS靜脈溶栓治療

3.1血小板參數(shù)

3.1.1血小板計數(shù)在臨床實踐中，血小板計數(shù)可評估出血風(fēng)險和血栓形成。血小板計數(shù)可反映潛在疾病，血小板功能也可影響患者的發(fā)病率和病死率。在一些患者群體中，血小板計數(shù)異常是一個不良的預(yù)后因素，如重癥患者和腫瘤患者[17]。血小板計數(shù)與疾病預(yù)后之間呈U形關(guān)系。研究表明血小板計數(shù)升高和降低均是腦梗死的風(fēng)險因素[18]；Kanazawa等[18]研究發(fā)現(xiàn)高血小板計數(shù)組[（243～327）×109/L]和低血小板計數(shù)組[（19～173）×109/L]患者的早期神經(jīng)惡化和預(yù)后不佳顯著高于正常組。在IS靜脈溶栓治療方面，目前指南規(guī)定血小板計數(shù)<100×109/L禁止行靜脈溶栓治療。血小板減少癥在靜脈溶栓患者中較少見，迄今為止尚無足夠數(shù)據(jù)評估血小板減少患者溶栓的出血風(fēng)險。一項納入7553例IS靜脈溶栓患者的研究發(fā)現(xiàn)，低血小板計數(shù)（<150×109/L）患者較正常血小板計數(shù)[（150～450）×109/L]患者的出血風(fēng)險更高，但兩者溶栓后不良結(jié)局及死亡風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)顯著差異；高血小板計數(shù)（>450×109/L）患者的死亡風(fēng)險增加；進一步對血小板計數(shù)<100×109/L與血小板計數(shù)≥100×109/L的患者進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者靜脈溶栓后的出血、不良預(yù)后和死亡風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異。這一結(jié)果表明血小板計數(shù)可能與個別患者靜脈溶栓治療的預(yù)后結(jié)果相關(guān)，但對所有血小板計數(shù)<100×109/L的患者暫停靜脈溶栓治療似乎并不可取[19]。

3.1.2平均血小板體積平均血小板體積（meanplateletvolume，MPV）是反映血小板活性的參數(shù)之一，體積較大的血小板在活化后往往釋放出更高水平的黏附分子、5-羥色胺等促進血栓形成的物質(zhì)。MPV升高提示血小板的黏附、聚集和釋放能力增強，其血小板活性越強，血栓形成風(fēng)險越高。Staszewski等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈溶栓患者中，入院時MPV高的患者，其預(yù)后不良的風(fēng)險及END風(fēng)險增加，表明MPV是rt-PA治療IS患者預(yù)后的早期獨立預(yù)測因子，其預(yù)測不良腦卒中結(jié)局的最佳臨界值為8.8fl。一項對動脈粥樣硬化疾病的研究表明，入院時高MPV可能是END的獨立生物標志物，且區(qū)分END和非END的最佳臨界值為10.1fl，入院時MPV高于10.1fl的動脈粥樣硬化疾病患者的END風(fēng)險越高[21]。Xu等[22]研究報道IS患者入院時的MPV/血小板計數(shù)與靜脈溶栓后的END之間存在倒U型關(guān)系，MPV/血小板計數(shù)的閾值為51.0，接近閾值的MPV/血小板計數(shù)與靜脈溶栓后END的風(fēng)險較高有關(guān)，當(dāng)MPV/血小板計數(shù)≤51.0顯示其與END呈正相關(guān)。然而，MPV與腦卒中靜脈溶栓治療結(jié)局之間的關(guān)系仍存在爭議。Gao等[23]研究證實入院時測量的MPV與急性腦梗死患者行靜脈溶栓3個月后的臨床預(yù)后結(jié)局無關(guān)。

3.1.3血小板分布寬度血小板分布寬度（plateletdistributionwidth，PDW）可反映血小板容積大小離散度，血小板活化后產(chǎn)生偽足可導(dǎo)致血小板大小不均，從而引起PDW升高。由于PDW不受采血時間和儲存時間的影響，因此相比MPV，其可能更能反映血小板的活化程度，對預(yù)測血栓性疾病的預(yù)后有參考意義。Gao等[23]研究發(fā)現(xiàn)入院時較低的PDW與IS患者3個月時的不良結(jié)果相關(guān)，而較高的PDW與早期神經(jīng)功能改善相關(guān)，PDW在出血和非出血患者中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Xie等[24]也證實PDW是接受靜脈溶栓治療的腦梗死患者90d預(yù)后的獨立預(yù)測因子。據(jù)推測，PDW可反映不同的血栓類型，較低的PDW可提示存在陳舊性血栓，而PDW升高則可能反饋有新的血栓形成[25]。以上結(jié)果表明時間窗內(nèi)的IS患者或可通過監(jiān)測PDW評估靜脈溶栓治療對患者的益處。

3.2D二聚體

Ｄ二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其水平可反映機體高凝狀態(tài)或纖溶亢進程度，是診斷血栓性疾病的理想標志物。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體與IS的發(fā)生風(fēng)險、病因分型及預(yù)后密切相關(guān)。Hsu等[26]研究發(fā)現(xiàn)IS患者入院24h內(nèi)的D-二聚體水平升高是接受靜脈rt-PA治療的IS患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子。IS患者靜脈溶栓后通過ΔD-二聚體（ΔD-二聚體計算為隨訪D-二聚體值減去基線D-二聚體值）測量的溶栓后D-二聚體升高能更好地預(yù)測患者的長期預(yù)后[27]。在IS患者中，結(jié)合D-二聚體水平和血小板計數(shù)比單獨D-二聚體水平更能預(yù)測END、院內(nèi)病死率、出院結(jié)果和長期結(jié)果[28]。

3.3纖維蛋白原

纖維蛋白原是血栓形成的核心蛋白，其水平與血漿黏稠度及凝血活性密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)入院時血漿纖維蛋白原水平升高與IS的不良結(jié)局顯著相關(guān)，靜脈溶栓治療后纖維蛋白原的增加與IS患者死亡或嚴重殘疾的風(fēng)險增加有關(guān)，血漿纖維蛋白原≥2.585g/L（曲線下面積為0.672；敏感度為50.7%；特異性為86.1%）時往往預(yù)示預(yù)后不良[29]。Wang等[30]報道溶栓前纖維蛋白原水平低與靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險有關(guān)，這一結(jié)果表明靜脈溶栓前纖維蛋白原水平有助于篩選靜脈溶栓患者以避免出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。在靜脈溶栓治療后，患者可出現(xiàn)早期凝血功能障礙，這與纖維蛋白原顯著耗竭有關(guān)。纖維蛋白原耗竭被定義為靜脈溶栓后2h內(nèi)纖維蛋白原減少至200mg/dl以下，或靜脈溶栓后2h內(nèi)纖維蛋白原減少到基線水平的50%以下。纖維蛋白原耗竭可顯著增加IS患者靜脈溶栓術(shù)后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險，因此可考慮通過常規(guī)評估溶栓后纖維蛋白原水平對顱內(nèi)出血的風(fēng)險進行分層，這可能增加IS靜脈溶栓的凈獲益情況。

3.4血栓彈力圖

血栓彈力圖是一種能根據(jù)血小板聚集、凝血和纖維蛋白溶解的平衡來綜合分析全局止血功能的檢測方法，其可反映體內(nèi)纖溶亢進或高凝的狀態(tài)，可為血栓性疾病診治提供臨床證據(jù)。血栓彈力圖參數(shù)主要包括反應(yīng)時間（reactiontime，R）、凝固時間、夾角、最大振幅（maximumamplitude，MA）和纖溶指標。血栓彈力圖的R值代表纖維蛋白的初始形成，其主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的活性。R值減小提示體內(nèi)高凝狀態(tài)，意味著體內(nèi)可能存在急性腦血栓形成、靜脈溶栓后早期再栓塞及缺血進展等[31]。有研究表明與常規(guī)凝血測試相比，R值更能反映血管內(nèi)治療后有癥狀的顱內(nèi)出血[32]；基線增量延長與溶栓治療后IS患者的出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[33]。在一項包括205例IS患者的研究中，R<5min被證明是出血轉(zhuǎn)化的指標[34]。一項對246例IS患者進行的研究顯示，入院時R值縮短是IS發(fā)作后3d內(nèi)END的預(yù)測因素，R≤3.45min對END具有最佳預(yù)測值（敏感度為87.9%，特異性為40.3%）[35]。尹克金等[36]研究顯示接受靜脈溶栓后患者的血栓彈力圖R值顯著減小，指出R是溶栓治療后發(fā)生END的獨立預(yù)后危險因素。MA值可反映纖維蛋白原及血小板質(zhì)量和數(shù)量，代表血凝塊形成的穩(wěn)定性和血凝塊絕對強度，其水平升高提示體內(nèi)高凝狀態(tài)形成。研究報道MA值升高與腦梗死患者靜脈溶栓后１年的神經(jīng)功能缺損程度及不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示MA是腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后的獨立危險因素[37-38]。另有研究表明，較高的MA與急性腦梗死靜脈溶栓后出現(xiàn)END相關(guān)，說明MA可作為急性腦梗死靜脈溶栓后END的預(yù)測指標[39]。綜上，臨床應(yīng)用血栓彈力圖監(jiān)測患者的體內(nèi)凝血狀態(tài)對IS患者靜脈溶栓治療的不良預(yù)后、不良轉(zhuǎn)歸有一定的預(yù)測價值，可用于早期識別急性腦梗死靜脈溶栓后不良轉(zhuǎn)歸的患者，有助于盡早實施臨床干預(yù)，減少不良預(yù)后的發(fā)生。

3.5其他止凝血標志物

纖維蛋白降解產(chǎn)物是由纖溶酶介導(dǎo)的纖維蛋白原或纖維蛋白降解釋放的碎片，一旦血栓形成、纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活，纖維蛋白降解產(chǎn)物水平可明顯升高。Zhu等[40]研究發(fā)現(xiàn)入院時的纖維蛋白降解產(chǎn)物水平與溶栓后1h評估的rt-PA溶栓效應(yīng)呈負相關(guān)，表明入院時的纖維蛋白降解產(chǎn)物水平可作為早期評估rt-PA溶栓效果的生物標志物。一項前瞻性連續(xù)隊列研究表明，靜脈注射rt-PA后凝血酶原時間從基線延長到24h，可增加IS患者3個月不良結(jié)局的風(fēng)險[41]。因此，rt-PA溶栓后動態(tài)監(jiān)測凝血參數(shù)可幫助識別3個月預(yù)后不良風(fēng)險較高的患者，從而盡早干預(yù)。凝血因子ⅩⅢ也稱為纖維蛋白穩(wěn)定因子，發(fā)揮穩(wěn)定纖維蛋白和保護纖維蛋白免受纖維蛋白溶解系統(tǒng)降解的作用，對維持止血至關(guān)重要。據(jù)報道，靜脈溶栓后24h的凝血因子ⅩⅢ水平可預(yù)測IS患者的短期病死率[42]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，凝血因子ⅩⅢ對IS患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險有預(yù)測價值，靜脈溶栓前低凝血因子ⅩⅢ水平與溶栓后顱內(nèi)出血的進展獨立相關(guān)[43]。

4小結(jié)與展望

IS具有高病死率、致殘率的特點，及時進行血管再通是目前最有效的治療手段，然而部分IS患者在血管再通后仍會出現(xiàn)病情進展和轉(zhuǎn)歸不良。臨床上獲取止凝血指標方便快捷，及時有效地監(jiān)測凝血、止血功能有助于早發(fā)現(xiàn)END、出血轉(zhuǎn)化等不良轉(zhuǎn)歸，從而采取更加積極有效的治療方案。雖然靜脈溶栓相關(guān)預(yù)測模型對靜脈溶栓預(yù)后有一定的預(yù)測能力，但敏感度和特異性并不高。目前，靜脈溶栓相關(guān)預(yù)測模型較少包含止凝血標志物，將止凝血指標納入預(yù)測模型可能對溶栓預(yù)后預(yù)測更具敏感度、特異性、穩(wěn)定性。由于現(xiàn)階段關(guān)于止凝血標志物與靜脈溶栓治療的相關(guān)研究大多為單中心、小樣本量回顧性分析，因此其對腦卒中靜脈溶栓的意義仍有待行多中心、大樣本量的前瞻性隊列研究進一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–22）

（修回日期：2024–07–11）