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黃芪治療前列腺癌的研究進展

2024-08-18 00:00:00衛宜銳丹琳王亮王浩王建文
中國現代醫生 2024年21期

[摘要]前列腺癌(prostatecancer,PCa)在全球男性惡性腫瘤發病率中高居第2位,近年來中國PCa發病率有所上升,對中國男性居民健康造成極大威脅。黃芪是豆科植物蒙古黃芪和莢膜黃芪的干燥根莖,作為一種傳統中藥,其性微溫,味甘,歸肺、脾經,具有涼血活血、清熱燥濕、補氣升陽、益氣固表、排出膿液及解毒斂瘡等多種作用,對前列腺癌有重要的治療作用。本文對黃芪治療前列腺癌的研究進展進行綜述,包括其分子機制、藥理機制、臨床應用等方面的最新研究進展,以期為臨床研究提供新的思路和方法,并提出黃芪治療PCa相關研究所面臨的困難及挑戰,推動黃芪在PCa臨床治療中的進一步應用和發展。

[關鍵詞]前列腺癌;黃芪;分子機制;綜述;臨床應用

[中圖分類號]R697.3[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.030

前列腺癌(prostatecancer,PCa)在全球男性惡性腫瘤發病率中高居第2位[1];多發于65歲以上的老年男性。近年來,隨著中國社會老齡化的進展及居民生活習慣、飲食結構的改變,PCa的發病率有所上升,且呈現年輕化的趨勢,50~60歲患者的診斷率不斷上升[2]。黃芪是豆科植物蒙古黃芪和莢膜黃芪的干燥根莖,作為一種傳統中藥材,廣泛應用于多種疾病的預防和治療中;其主要化學成分為多糖類、皂苷類、氨基酸類、生物堿類和黃酮類。其中,黃芪多糖(astragaluspolysaccharides,APS)是發揮作用最主要的成分[3]。按傳統中醫理論,黃芪性微溫,味甘,歸肺、脾經,具有涼血活血、清熱燥濕、補氣升陽、益氣固表、排出膿液及解毒斂瘡等多種作用[4-5]。黃芪在治療PCa時可發揮重要的作用,臨床應用逐漸增加。基于此,本文對黃芪治療前列腺癌的研究進展進行綜述,包括其分子機制、藥理機制、臨床應用等方面的最新研究成果,以期為臨床研究提供新的思路和方法,推動黃芪在PCa治療中的進一步應用和發展。

1黃芪主要成分治療PCa的分子機制

在PCa的致病機制中,雄激素受體(androgenreceptor,AR)的作用至關重要,通過介導雄激素在前列腺組織內的生物效用,顯著促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力。近期研究顯示,黃芪可通過調節特定分子信號通路,尤其是抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)和視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma,Rb)/轉錄因子E2F通路,有效抑制AR的表達,從而減弱雄激素對PCa細胞的促進作用,為阻斷PCa發展提供一種潛在機制[6-7]。也有研究表明黃芪可干預甘油磷酸二酯磷酸二酯酶4-2(glycerophosphatediesterphosphodiesterase4-2,GDPD4-2)/PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)通路或自噬這一生物學過程,從而抑制PCa疾病進展[8]。

1.1APS治療PCa的分子機制

APS具備顯著的生物學活性,既可從多角度提高機體免疫能力,又可調節腫瘤微環境和腫瘤相關基因表達,進而發揮較顯著的腫瘤抑制作用[9]。APS對多種PCa細胞均有抑制作用。APS通過多種機制有效抑制DU145細胞增殖和轉移能力,其中一個關鍵機制包括通過上調微小RNA-133a(microRNA-133a,miRNA-133a)的表達,抑制腫瘤細胞的增殖,展現APS抗腫瘤潛能[10]。另外,APS還可通過miRNA-138-5p/沉默調節蛋白1(regulationofsirtuin1,SIRT1)/類固醇調節元件結合蛋白1(sterol-regulatoryelementbindingprotein1,SREBP1)通路,有效抑制癌灶的發生、發展[11]。研究發現APS對PCa中PC3細胞的抑制作用隨濃度增加和作用時間延長而增強,這種效應可能與APS對PI3K/AKT信號通路的調控作用相關,極有可能通過增加PC3細胞的凋亡率發揮其抗腫瘤作用。此外,APS對PC3細胞增殖抑制及誘導凋亡的作用具有明顯的時間依賴性[12]。

1.2其他重要成分治療PCa的分子機制

黃芪的其他化學成分黃芪皂苷(astragaloside,AST)和黃芪甲苷(astragalosideⅣ,AS-Ⅳ)也表現出顯著的抗腫瘤活性。AST通過調節腫瘤相關分子通路,有效抑制腫瘤細胞的增殖和進展,具體機制包括顯著降低細胞活力、促進細胞凋亡或抑制腫瘤相關蛋白的表達,從而阻斷PCa的疾病進展[13-14]。AS-Ⅳ作為黃芪中的一個重要活性成分,不僅可增強化療藥物的療效,還通過作用于癌細胞增殖和侵襲的相關信號通路,有效抑制癌細胞的生長和遷移、侵襲能力[15]。此外,AS-Ⅳ可顯著增加免疫細胞如單核-巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、T細胞的表達水平及其功能,從而有效提高機體的免疫反應,展現出其在抗腫瘤治療中的重要能力[16]。另外,AS-Ⅳ通過抑制AKT/核轉錄因子-κB(nucleartranscriptionfactor-κB,NF-κB)信號通路,增強化療藥物卡鉑的敏感性,為PCa治療提供新的策略[17]。

2黃芪治療PCa特定分子靶點的調控機制

研究顯示黃芪在治療PCa中的效果不僅局限于癥狀改善,而是深入影響多個關鍵分子靶點,包括毒蕈堿乙酰膽堿受體M3(cholinergicreceptormuscarinic3,CHRM3)、孕激素受體(progesteronereceptor,PGR)、細胞色素P4501B1酶(cytochromeP4501B1enzyme,CYP1B1)、硫酸基轉移酶1E1(sulfotransferase1E1,SULT1E1)、小凹蛋白-1(caveolin-1,CAV1)、血清腺激肽釋放酶2(hexokinase2,HK2)和表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)等[18]。這些作用機制處于研究的初期階段,尚需進一步的驗證和深入探究。

研究發現癌灶所受神經支配可促進PCa的發生及發展,該過程通過乙酰膽堿受體實現[19-20]。CHRM3作為乙酰膽堿受體的編碼基因,在促進PCa進展方面有重要作用[21]。黃芪抑制CHRM3過度激活影響癌細胞信號傳導通路,進而有效抑制癌細胞的增殖。PGR在PCa細胞中可呈陽性表達,且PGR與PCa的發生、發展密切相關[22-23]。黃芪在分子水平上調節PGR的表達水平,影響PGR所介導的信號傳導,進而抑制前列腺細胞的生物學行為。CYP1B1基因是細胞色素P450家族中的一員,其單核苷酸多態性與PCa的遺傳易感性有關[24]。生物學分析表明,調節類固醇激素途徑的相關基因SULT1E1的表達可成功預測PCa預后[25]。黃芪通過調節基因CYP1B1及SULT1E1的表達,干預體內激素的代謝過程,對PCa的發生和發展施加負面調控。CAV1作為PCa進展的相關因子,參與多個信號通路的調控,包括PI3K/AKT、MAPK等[26-27]。黃芪可通過阻斷CAV1的信號傳導,抑制癌細胞的浸潤和轉移[28]。HK2是一種前列腺特異性酶,與前列腺特異性抗原(prostatespecificantigen,PSA)有78%的氨基酸同源性,是PCa潛在的預測標志物[29]。HK2作為糖酵解途徑中的關鍵酶,活性程度與癌細胞的能量代謝緊密相關。黃芪通過調節HK2的表達,影響PCa細胞對葡萄糖等營養物質的利用,從而制約PCa的生長和擴散。此外,EGF早已被證明與PCa的發生、發展有關,在細胞信號傳導水平上,與其有關的信號通路如PI3K/AKT通路等在PCa的進展中發揮關鍵作用[30-31]。黃芪通過降低EGF活性,干預相關信號通路的傳導,從而降低PCa細胞的增殖速度和細胞轉化能力。

3黃芪治療PCa的中醫理論

3.1PCa的病因和病機

中醫將PCa歸為“癥瘕”“積聚”“癃閉”“淋證”等范疇;PCa的病位主要責之腎與膀胱,同時涉及脾、肝、肺等臟腑[32]。PCa的形成與年齡增長、正氣衰弱等因素緊密相關。隨年齡增長,機體正氣虛衰,無法抵御外邪侵襲是PCa形成的內在機制[33]。PCa患者常表現為下元虛衰、氣血虧虛,導致氣、血、津液輸布失常,臟腑失養;膀胱氣化不利,濕熱下注,有形瘀血、濕邪、痰飲、毒邪內生,瘀、濕、痰、毒互結,日久凝積于精室而成癌腫。《中藏經·積聚癥瘕雜蟲論》記載“五臟六腑真氣失,而邪氣并遂乃生焉……因內外相感,真邪相犯,氣血熏摶,交合而成也”。故本元虛衰及邪氣結聚凝積,加之臟腑功能失調是癌癥形成的根本原因。

3.2黃芪治療PCa的機制

黃芪能直入中土以運三焦,大補元氣而旺周身之氣。黃芪為起沉疴之要藥,因其補氣不戀邪,無留寇之患[34]。《本草求真》記載“黃芪,味甘性溫……入表實衛,為補氣諸藥之最”。黃芪為補氣之最,是扶正氣的首選藥物;黃芪又被稱為“補劑中風藥”,補而不滯。《本草逢原》記載“性雖溫補,而能通調血脈,流行經絡,可無礙于壅滯也”。使用黃芪不但可改善氣血瘀滯提高人體抵抗力,還可通過改善血流動力學發揮抗腫瘤作用[35]。扶正旨在調和人體正氣,增強機體抵抗疾病的能力及恢復和維持人體內的陰陽平衡。

中醫認為PCa的形成多為正氣虧虛而致邪氣積聚,正邪交爭,邪實凝結而成,故應用黃芪治療時可調整劑量,采用標本兼顧的治療原則,在祛除邪氣的同時,也需根據證候予以匡扶正氣,以防傷正,充足的正氣也有助于驅邪外出[36]。病變初期,正邪尚可激烈交爭之時,PCa患者氣血雙虧不甚,正氣尚為充足,邪氣初聚,可見正邪交爭之勢。若未及時進行干預治療,則邪進正退,邪盛正衰,易損及腎元,治療時考慮祛邪為主,扶正為輔[37]。若疾病處于終末后期,患者經過手術、放療、內分泌等去勢治療后,身體虛弱或久病纏綿以致機體正氣更為虛弱,此時治療應遵循“先扶正,后祛邪”的原則,考慮扶正為主,祛邪為輔[38]。先助機體正氣趨復,或資正氣以實體魄,以防機體正氣乏源,不能耐受邪實侵襲,也無力驅邪外出,加重疾病進展,病情惡化。血為氣之母,氣為血之帥,氣血同源,通過黃芪益氣補血可增強PCa患者衛氣,提高機體抵御外邪的能力,促進術后恢復[39]。

4黃芪治療PCa的臨床應用

4.1前列消癥湯

劉猷枋醫師根據多年臨床經驗總結出前列消癥湯中藥復方,該方通過補益氣血、活血祛濕解毒等作用機制,致力于改善PCa患者的臨床癥狀及預后。前列消癥湯的主要成分包括生薏苡仁40g、炙黃芪15g、黃精15g等,這些藥物的配伍應用經臨床驗證,可顯著降低患者的血清PSA水平,有效抑制PCa的發生及發展[40];進一步的科學研究揭示前列消癥湯中含有68個有效化學成分,治療PCa時產生作用的核心靶點主要有7個:CHRM3、PGR、CYP1B1、SULT1E1、CAV1、HK2和EGF。這些靶點在調控細胞增殖、血管收縮、血液循環、體液循環及T細胞功能等方面發揮關鍵作用。通過以上機制,前列消癥湯對PCa細胞的發生和發展過程進行有效干預,為患者提供重要的保護作用[18]。

4.2益腎通癃湯

以黃芪為君藥的益腎通癃湯即是補虛培元、益腎填精補法為主和破血行氣祛邪為輔的方藥,由黃芪、熟地黃、補骨脂、莪術、三棱組成。三棱、莪術破血祛邪,黃芪、補骨脂、熟地黃補腎益精。臨床應用表明補腎填精之法的益腎通癃湯可增加藥物去勢治療效果,將PSA維持在較低水平,同時降低患者PCa相關癥狀評分[41]。研究表明將人PCa中的PC3細胞種植于小鼠皮下形成腫瘤模型后,益腎通癃湯可顯著降低腫瘤中上皮間質轉化過程的關鍵標志物表達,顯示其可通過抑制該過程對PCa患者發揮保護作用[42]。此外,益腎通癃湯也通過誘導PCa細胞產生氧化應激反應,此過程涉及抑制抗氧化酶超氧化物歧化酶1(superoxidedismutase,SOD1)和核因子E2相關因子2(nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2,Nrf-2)的表達[43]。益腎通癃湯還可通過下調生長因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)抑制血管內皮生長因子信號通路,進而抑制癌細胞內的血管生成,發揮其抗癌作用[44]。

4.3其他

黃芪類方在臨床實踐中應用較為廣泛,且均觀察到一定的療效。然而,這些療效的分子機制大部分尚未得到科學研究的充分證明。崔洪泉等[45]采用當歸六黃湯,其中包含黃芪和生熟地等成分,聯合常規藥物去勢治療晚期PCa,取得良好療效,在提高患者生活質量和減少不良反應方面有顯著效果。此外,通淋湯、扶正消瘀方、溫陽補腎湯、前列負陰方等黃芪類方均可應用于臨床治療PCa,但具體機制仍待深入探究[46-49]。

5小結與展望

目前,PCa的治療策略主要包括手術切除、藥物去勢治療、放療和化療等。但這些治療手段往往伴隨顯著的副作用和對患者生活質量的影響。黃芪作為傳統中藥,副作用較小的同時在抑制腫瘤生長、調節免疫功能、改善患者生存質量等方面展現出顯著優勢,有著較大的研究價值。本綜述從分子機制、主流中醫理論、臨床應用等方面進行闡述,肯定黃芪治療PCa的重要作用。黃芪治療PCa主要集中在抑制AR的表達、提高機體免疫反應水平,調節細胞自噬過程、腫瘤微環境和腫瘤相關基因的表達等方面。但目前仍存在問題亟待解決。首先,當前對黃芪中活性成分作用于特定分子靶標的機制研究仍處于初步階段,亟需系統性的研究來揭示這些成分的分子作用網絡。其次,雖然傳統中醫理論為黃芪的抗癌應用提供理論支撐,但這些理論的系統化和現代化轉化研究還非常有限。此外,黃芪的臨床應用大多依賴方劑的形式,而方劑中各成分的協同作用機制尚不明確,需進一步研究揭示。黃芪方劑的安全性和可能的不良反應評估也是未來研究的重點所在。最后,盡管黃芪及其方劑在臨床上顯示出潛在的治療效果,但其作用機制和優化配比的基礎研究還相對落后,需要更多的實驗和臨床試驗支持。總之,黃芪及其方劑在PCa治療中展現出的潛力值得進一步的研究和探索,以期為患者提供更有效、更安全的治療選擇。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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(收稿日期:2024–05–15)

(修回日期:2024–06–11)

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