雷珠單抗聯合SML治療慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變繼發脈絡膜新生血管的效果分析

【摘要】 目的：探討雷珠單抗聯合閾下微脈沖激光（SML）治療慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）繼發脈絡膜新生血管（CNV）的效果。方法：選擇2021年1月—2022年12月荊門市中醫醫院CSC繼發CNV患者68例68眼，根據隨機數字表法實施分組，分為兩組。予以參考組34例34眼雷珠單抗玻璃體腔內注射治療，首次注射后按照每個月1次進行復查，根據病情變化決定是否再次予以雷珠單抗注射；聯合組34例34眼在雷珠單抗注射治療（做法同參考組）前兩周采用SML治療。統計兩組首次雷珠單抗注射12個月后的雷珠單抗總注射次數；觀察兩組治療前、治療12個月后的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）水平和黃斑區視網膜血流密度改變情況；對比兩組并發癥發生情況。結果：聯合組首次雷珠單抗注射12個月后的雷珠單抗總注射次數明顯少于參考組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療12個月后的logMAR BCVA及CMT水平均低于治療前，且聯合組均低于參考組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組治療前、治療12個月后的視網膜淺層毛細血管叢（SCP）血流密度及深層視網膜毛細血管叢（DCP）血流密度組內比較及組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：雷珠單抗聯合SML能夠減少CSC繼發CNV患者的雷珠單抗注射治療次數，有助于減小CMT，且不會影響黃斑區視網膜血流密度，并可避免增加并發癥。

【關鍵詞】 雷珠單抗 閾下微脈沖激光 慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變 脈絡膜新生血管 矯正視力

Efficacy of Ranibizumab Combined with SML in the Treatment of Choroidal Neovascularization Secondary to Chronic Central Serous Chorioretinopathy/YANG Meidong， HU Qing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-015

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ranibizumab combined with subthreshold micropulse laser （SML） in the treatment of choroidal neovascularization （CNV） secondary to chronic central serous chorioretinopathy （CSC）. Method： A total of 68 eyes of CSC patients with secondary CNV in Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2021 to December 2022 were selected and divided into two groups according to random number table method. 34 eyes of 34 patients in the reference group were given intravitreal injection of Ranibizumab. After the first injection， reexamination was conducted once a month to determine whether to be injected with Ranibizumab again according to the change of disease condition. 34 eyes of 34 patients in the combination group were treated with SML 2 weeks before Ranibizumab injection therapy （same practice as the reference group）. The total number of Ranibizumab injections 12 months after the first Ranibizumab injection in the two groups were counted. Best corrected visual acuity （BCVA）， central macular thickness （CMT） levels and retinal blood flow density in macular area were observed before and after 12 months of treatment in the two groups， and the incidence of complications was compared between the two groups. Result： The total number of injections in combination group was significantly lower than that in reference group 12 months after the first injection （P<0.05）. The levels of logMAR BCVA and CMT after 12 months of treatment were lower in both groups than those before treatment， and those in combination group were lower than those in reference group （P<0.05）. There were no significant differences in blood density of superficial retinal capillary plexus （SCP） and deep retinal capillary plexus （DCP） between the two groups before treatment and 12 months after treatment （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of complications between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Ranibizumab combined with SML can reduce the number of Ranibizumab injection therapy in patients with CSC secondary CNV， help to reduce CMT， and do not affect the retinal blood flow density in macular area， and avoid increasing complications.

[Key words] Ranibizumab Subthreshold micropulse laser Chronic central serous chorioretinopathy Choroidal neovascularization Corrected vision

First-author's address： Ophthalmology Department， Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital， Jingmen 448000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.003

慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）是一種常見的視網膜疾病，通常表現為視網膜下液體積聚，可能導致中央視力損害[1]。在CSC的進展過程中，部分患者可能會出現繼發脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）等并發癥，進一步加重視力損害，嚴重的甚至會導致永久性視力喪失[2]。目前，臨床上對于CSC繼發CNV的標準治療方法尚未形成統一認識，大部分采用抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）玻璃體腔注射治療及光動力療法（photodynamic therapy，PDT）等[3]。雷珠單抗是一種抗VEGF藥物，通常通過玻璃體腔注射的方式用于治療CSC繼發CNV等與血管新生相關的眼部疾病[4]。然而，雷珠單抗玻璃體腔注射治療存在一些局限性，包括治療頻率高、長期治療成本高、可能引起注射相關并發癥等。閾下微脈沖激光（subthreshold micropulse laser，SML）作為一種脈沖激光治療方法，通過微脈沖激光對黃斑區進行治療，有助于改善視網膜下液體積聚的情況[5]。聯合使用雷珠單抗與SML治療可能有助于減少雷珠單抗注射的頻率，降低治療成本，減輕患者的不適感，同時也可能提高治療效果，減少脈絡膜新生血管的發生和發展。故本文嘗試在CSC繼發CNV患者中聯合使用雷珠單抗與SML進行治療，觀察其應用效果，現呈現如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月—2022年12月荊門市中醫醫院CSC繼發CNV患者68例68眼，納入標準：診斷為CSC繼發CNV，臨床診斷符合文獻[6]《臨床診療指南·眼科學分冊》相關標準，并通過眼底熒光血管造影檢查等確認；年齡>18歲；病程≥6個月；首次發病；存在視物變形或變暗，伴有視力下降等癥狀；眼底熒光血管造影檢查提示存在明顯黃斑區水腫和滲漏；光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）檢查顯示黃斑區局限性神經上皮層或合并視網膜色素上皮層脫離，同時脈絡膜毛細血管層CNV形成，位置為視網膜色素上皮層下并可見血流信號；吲哚菁綠血管造影檢查提示病變區脈絡膜血管擴張，同時黃斑區異常新生血管形成。排除標準：并發糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎；高度近視、激光治療或PDT治療后導致的繼發性CNV；伴有青光眼及眼外傷等眼部疾病；并發嚴重肝腎功能障礙或全身性疾病；對研究中所用藥物及治療方法存在過敏反應；有糖皮質激素藥物使用史。通過隨機數字表法將其分為參考組和聯合組，各34例（34眼）。本研究獲得本院醫學倫理委員會審批。患者及家屬知情同意本研究。

1.2 方法

術前檢查患者最佳矯正視力并進行記錄，完善對患者的眼壓、OCTA、眼底熒光血管造影檢查、吲哚菁綠血管造影檢查及裂隙燈顯微鏡檢查等。

參考組選擇雷珠單抗（生產廠家：Novartis Pharma Stein AG，注冊證號：國藥準字SJ20170004，規格：10 mg/mL）0.05 mL（0.5 mg），予以玻璃體注射治療，首次藥物注射后，按照每個月1次進行復查，視患者病情調整治療方案。針對符合下列一種或一種以上的情況，可考慮再行雷珠單抗注射治療：持續存在原活動性病灶，同時視力出現下降；OCTA、眼底熒光血管造影檢查提示有新的活動性病灶形成；眼底熒光血管造影檢查等影像學檢查提示視網膜下積液增加。所有患者均在無菌層流手術室內嚴格按照無菌操作原則實施雷珠單抗玻璃體注射治療，以1 mL注射器抽取雷珠單抗注射液0.05 mL，自患者球結膜距角鞏膜緣3.5～4 mm睫狀體平坦部進行穿刺注射治療，結束注射操作后遺抗生素眼膏涂抹患者結膜囊內，同時做好術眼包扎。

聯合組在進行雷珠單抗注射治療（同參考組）前兩周予以患者SML治療。使用激光機（法國光太公司；型號：SupraScan 557），該儀器波長577 nm，具體輸出功率在50 mW～2 W，為單電、多點及微脈沖模式輸出。首先確定微脈沖治療的具體閾值能力，將輸出方式調整為微脈沖單點模式，具體光斑大小設置為100 μm，將曝光時間控制在200 ms，在黃斑區外視網膜處進行能量滴定，合理控制能量大小，按照從小到大的順序進行調整，觀察視網膜變化，指導發現淡灰色光斑時記錄具體的激光能量，將其作為SML治療的閾值能量（P）。利用該閾值能量實施光凝治療，參數為占空比5%，能量（P）×50%，曝光200 ms，光斑大小100 μm，間距為0，采用多點模式（3×3），注意避開乳斑束，對與患者黃斑中心凹相距200 μm之外的后極視網膜血管弓進行照射，具體脈沖數約控制在800個。

兩組均給予為期12個月的隨訪。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）統計兩組首次雷珠單抗注射12個月后的雷珠單抗總注射治療次數。（2）治療前、治療12個

月后，通過E字視力表檢測患者視力水平，對比兩組最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），記錄時換算為logMAR視力；通過OCTA系統（日本尼德克株式會社 NIDEK CO.，LTD.；RS-3000Lite型）水平、垂直掃描患眼黃斑區，獲取黃斑中心凹視網膜厚度（central macular thickness，CMT）數據。（3）黃斑區視網膜血流密度。治療前、治療12個月后，使用OCTA系統血流成像模式，將掃描區域設置為3 mm×3 mm，具體掃描系數≥6/10，圖像分辨率設置為304像素×304像素，同時橫向、縱向掃描時間分別為3 s，掃描后對比兩組視網膜淺層毛細血管叢（superficial capillary plexus，SCP）血流密度及深層視網膜毛細血管叢（deep capillary plexus，DCP）血流密度。（4）并發癥。對比兩組并發癥（眼壓升高、眼部感染、視力暫時性下降和視野缺損）發生情況。

1.4 統計學處理

統計學工具選擇SPSS 25.0，滿足正態分布條件的連續型變量資料描述為（x±s），組內及組間對比分別予以配對t、獨立樣本t檢驗；率（%）用以描述定性資料，行字2檢驗，當1≤T≤5，N≥40時，用校正字2檢驗公式檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

參考組男20例，女14例；年齡42～69歲，平均（57.80±5.13）歲；CSC病程6～20個月，平均（12.55±3.28）個月；CNV分型：Ⅰ型22例，Ⅱ型12例。聯合組男22例，女12例；年齡40～67歲，平均（57.93±4.78）歲；CSC病程6～18個月，平均（11.95±3.40）個月；CNV分型：Ⅰ型24例，Ⅱ型10例。兩組基線資料差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組首次雷珠單抗注射12個月后的雷珠單抗總注射次數比較

聯合組首次雷珠單抗注射12個月后的雷珠單抗總注射次數為（2.23±0.87）次，明顯少于參考組的（3.05±1.02）次，差異有統計學意義（t=3.567，P<0.05）。

2.3 兩組最佳矯正視力及黃斑中心凹視網膜厚度比較

兩組治療前的logMAR BCVA及CMT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療12個月后的logMAR BCVA及CMT水平與治療前相比均更低，且聯合組均較參考組低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.4 兩組黃斑區視網膜血流密度比較

兩組治療前、治療治療12個月后的SCP及DCP血流密度組內比較、組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.5 兩組并發癥發生情況比較

兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.266，P=0.606），見表3。所有患者并發癥癥狀均較輕微，治療結束后均自行緩解和消失。

3 討論

本次研究發現，較之參考組，聯合組首次雷珠單抗注射12個月后的雷珠單抗總注射次數明顯更少（P<0.05）。目前，雷珠單抗玻璃體腔內注射已成為CSC繼發CNV的一種常見治療方法。雷珠單抗作為一種抗VEGF藥物，通過抑制血管新生和滲漏，有助于減輕CSC繼發CNV患者的視力損害[7-8]。然而，雷珠單抗治療CSC繼發CNV通常需要進行多次注射，可能會給患者造成不便和不適感，同時多次注射可能增加治療成本，給患者及其家庭帶來沉重的負擔。同時，對于一些患者來說，雷珠單抗單一治療的效果可能不盡如人意，或者在長期治療過程中出現耐藥性，整體療效不理想。SML作為一種脈沖激光治療方法，由一系列重復的短激光脈沖進行能量傳遞，通過多段短暫激光能量而非連續波形式進行激光能量傳輸，能夠在發揮治療效果的同時避免損傷臨近正常組織[9-10]。同時，波長為577 nm的SML采用的是黃色可見光波段激光，而黃斑區葉黃素較少吸收黃光，在中央凹附近處理具備較高的安全性。CSC繼發CNV患者的視網膜色素上皮細胞緊密連接通常處于被破壞狀態，并打破VEGF及色素上皮衍生因子之間的動態平衡，導致血管通透性增加，引起視網膜脈絡膜內皮細胞正常生理功能受損或下降[11-12]。SML能夠恢復VEGF及色素上皮衍生因子之間的動態平衡，緩解疾病造成的血管通透性增加，并可促進視網膜色素上皮細胞的增生及前移，恢復其細胞之間的緊密連接，從而對新生血管的形成發揮良好的抑制作用，減輕CSC繼發CNV患者的病情，有助減少雷珠單抗注射的頻率[13]。雷珠單抗和SML治療在機制上可能存在協同作用，通過聯合應用，可能提高CSC繼發CNV治療的綜合效果，有利于預防病情惡化，從而減少對雷珠單抗注射的需求。

本次研究發現，聯合組治療12個月后的logMAR BCVA及CMT水平與參考組相比均明顯低（P<0.05）。視力下降和視網膜水腫是CSC繼發CNV的常見表現，而logMAR BCVA和CMT水平可用于評估CSC繼發CNV患者的視功能損害和視網膜水腫情況[14]。一般來說，logMAR BCVA的數值從0.0開始，表示正常視力，隨著數值的增加，表示視力逐漸下降，而隨著數值降低，提示視力逐漸改善。CMT水平越高表示視網膜中央凹區域的厚度增加，通常意味著視網膜水腫加重，反之CMT水平越低可提示視網膜水腫癥狀越強。雷珠單抗通過抑制VEGF的作用，可以控制炎癥反應，促進視網膜的修復和再生，減少新生血管的形成和滲漏，有助于減輕脈絡膜新生血管引起的滲漏和水腫，從而改善視網膜水腫及視力情況[15]。SML通過微脈沖激光刺激視網膜細胞代謝活動，促進病變區域修復、再生及脈絡膜血管收縮，減少新生血管的形成，有助于減輕視網膜水腫，并幫助改善視力。雷珠單抗聯合SML治療CSC繼發CNV患者可能通過抗VEGF作用、減輕視網膜水腫、減少炎癥反應及促進視網膜修復等多種機制來改善患者的視力和視網膜水腫情況，這些機制的協同作用可能是聯合治療效果優于單一治療的原因所在。吳妍等[16]研究發現，577 nm SML治療能夠顯著降低CSC患者患眼的CMT水平，雖然該研究對象與本研究存在一定差異，但仍可說明SML治療對CSC患者CMT有改善效果。

本次研究中，兩組治療后的SCP及DCP血流密度差異不大（P>0.05）。CSC繼發CNV患者常伴隨著視網膜血流灌注的異常，SCP和DCP的血流密度可以反映視網膜血管的供血情況，通過觀察其變化，可以幫助評估患者病情嚴重程度。雷珠單抗主要通過抑制VEGF來減少血管滲漏和新生血管的形成，而SML則通過微脈沖激光刺激視網膜細胞代謝活動，促進水腫區域的吸收和排出，兩種治療方法的機制重疊較小，因此在影響視網膜血流密度方面可能產生差異不大[17-18]。此外，對于CSC繼發CNV患者，視網膜細血管叢的血流密度變化可能較為緩慢，雷珠單抗聯合SML治療可能需要更長的時間才能顯現出明顯的差異，故兩組治療后的數據對比差異不大。張蘇等[19]研究認為，CSC患者早期由于脈絡膜循環障礙可造成黃斑區視網膜水腫，進而導致SCP和DCP的血流密度減少，但SML和精準導航閾值下能量激光治療對CSC患者SCP和DCP血流密度的影響并不大，可能是因為兩種治療方式均未能直接封閉脈絡膜異常血管病灶，故不會對視網膜血流產生明顯影響。雖然該研究中的研究對象并非CSC繼發CNV患者，且治療方案與本研究不完全相同，但仍可提示SML對CSC患者視網膜血流密度的影響較小。朱江等[20]研究指出，微脈沖激光療法治療急性CSC患者不會對黃斑中心凹視網膜的血流密度產生影響，至少在維持血管密度方面具備較高的安全性。

本次研究顯示，兩組并發癥發生率無顯著差異（P>0.05）。雷珠單抗治療可能導致眼壓升高，這可能是由于藥物引起的眼部組織水腫或其他原因導致的[21]。任何涉及眼部注射或激光治療的過程都可能引起眼部感染，包括細菌或病毒感染。治療期間，由于治療本身引起的視網膜水腫等因素影響，少數患者可能出現視力暫時性下降的情況，極少數情況下可能會出現視野缺損。本研究中兩組并發癥發生情況相差不大，提示SML治療一般不會增加并發癥，具備較高的安全性。

綜上，CSC繼發CNV患者采用雷珠單抗聯合SML可幫助減少雷珠單抗注射治療頻率，降低CMT，同時可避免對黃斑區視網膜血流密度產生過大影響，并發癥發生率較低，具備較高的應用有效性和安全性。

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（收稿日期：2024-06-12） （本文編輯：何玉勤）

①荊門市中醫醫院眼科 湖北 荊門 448000

②荊門市中醫醫院內分泌科 湖北 荊門 448000

通信作者：胡青