肝移植術后膽道并發癥的診治進展

【摘要】 膽道并發癥（biliary complications，BCs）是肝移植術后的常見并發癥。肝移植術后BCs主要包括膽漏、膽道狹窄（吻合口性和非吻合口性）、膽道結石等，這些并發癥極大地影響了肝移植受者的預后。本文嘗試從肝移植術后BCs的分類、發生率、病因、診斷、治療等方面入手進行總結并做出綜述，旨在預防并診治肝移植術后BCs，進而改善移植患者預后。

【關鍵詞】 肝移植 膽道并發癥 綜述

Progress in the Diagnosis and Treatment of Biliary Complications after Liver Transplantation/XU Benfeng， ZHANG Wu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -173

[Abstract] Biliary complications （BCs） are common complications after liver transplantation. BCs mainly include bile leakage， biliary strictures （anastomotic and non-anastomotic）， and biliary stones， which greatly affect the prognosis of liver transplant recipients. This article attempts to summarize and review the classification， incidence， etiology， diagnosis and treatment of BCs after liver transplantation， aiming to prevent， diagnose and treat BCs after liver transplantation in order to improve the prognosis of transplant patients.

[Key words] Liver transplantation Biliary complications Review

First-author's address： Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.038

自1963年首例人體肝移植手術開展，幾十年以來肝移植手術技術得到了巨大的進步，目前肝移植是治療各種終末期肝病（包括肝硬化失代償期、重型肝炎、晚期肝臟腫瘤等）唯一有效的方法[1-2]。隨著肝移植技術及術后管理地不斷改進，移植受者的五年生存率可達到70%～85%[3]。但是術后的各種并發癥，例如血管并發癥、排異反應、原發性移植物無功能、膽道并發癥（BCs）等，仍然嚴重影響著受者的長期預后。其中BCs是肝移植術后常見且較為棘手的并發癥，其發生率為5%～20%[4]，并可導致長期重復治療，包括內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、經皮肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、手術等。因此了解肝移植術后BCs的病因、診斷及治療，有利于及時發現并加以干預，可以在很大程度上改善肝移植受者的預后。本文旨在總結目前對肝移植術后BCs的病因、診斷、治療的最新進展，進而改善肝移植受者的長期預后與生存質量。

1 BCs的分類

目前學術界從多個維度對BCs進行分類。以移植后BCs發生的時間分類，可以分為早期BCs與晚期BCs，一般認為以4周為分界時間點。早期BCs中膽漏和膽道系統感染較為常見，晚期BCs中膽道狹窄、梗阻更為常見[5]。以BCs發生部位分類，膽道狹窄、膽漏又可以分為吻合口性與非吻合口性。有學者按Clavien-Dindo分級系統對BCs的嚴重程度進行分類，發現44%肝移植受者有Ⅱ級并發癥，25%受者有Ⅲa級并發癥[6]。還有根據發病機制進行分類，可以分為缺血性損傷、免疫系統介導的損傷、手術方式和技術來源的損傷、供肝來源的損傷。

2 BCs的發生率

盡管手術技術不斷改進和優化，且免疫抑制方案和器官保存都有效降低了BCs的發生率，但是BCs仍是影響肝移植受者遠期預后的最突出因素之一。Nemes等[7]對2008—2013年的1 720篇文獻進行回顧性研究，結果顯示14 411例移植受者中總體BCs的發生率為23%，膽漏發生率為8.5%，膽道狹窄發生率為14.7%，病死率為1%～3%?；铙w肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）與尸體肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）的BCs的發生率相差較大，美國一研究團隊研究發現，LDLT受體的術后BCs（膽漏或狹窄）發生率較高（40%），明顯高于DDLT受體的25%；LDLT組最常見的BCs是膽漏（64.5%），而DDLT組最常見的BCs是膽道狹窄（59.6%）[8]。過去通常認為老年肝移植受體術后BCs的發生率要高于年輕受體，但Melandro等[9]近期在意大利多中心開展的一項對照研究結果顯示年齡>65歲的受體其術后并發癥的發生率與50～59歲的受體相比，差異無統計學意義（P>0.05）。兒童受體與成人受體相比術后更容易發生BCs，有文獻[10]指出在大多數兒童病例中，總體BCs發生率為15%～40%。

3 BCs的具體類型

3.1 膽漏

3.1.1 病因及危險因素 膽漏多發生于肝移植術后早期，膽管吻合口是早期膽漏（術后<4周）的好發部位，其原因可能與外科手術技術導致的膽管吻合口缺血有關。膽道系統的含氧血僅來自肝動脈，肝動脈重建是否成功影響著膽管的血供，進而影響著膽漏的發生。此外膽漏的發生也與膽道重建的方式有關。目前在肝移植術中進行膽道吻合的主要方式有膽總管端端吻合術和Roux-en-Y膽管空腸吻合術，其中膽總管端端吻合術是成人DDLT和LDLT的標準膽道重建技術，與膽管空腸吻合術相比，它更加符合人體生理構造，可以使受體膽管更好地血管化，由此降低早期膽漏的發生率。而膽管空腸吻合術重新建立的膽腸連續不是生理性的，同時其所需的手術時間更長，且Roux-Y結構會產生更高的細菌感染風險，術后膽漏更容易發生。在臨床實踐中，對于這兩種膽道重建技術所造成膽漏發生率的差異仍有較大爭議。Boeva等[11]認為使用膽管空腸吻合術的受者，其膽漏發生率要略高于膽總管端端吻合術。而一項薈萃研究顯示這兩種膽道重建技術的術后膽漏發生率相似[P=0.283，OR=1.27，95%CI（0.821，1.966）][12]。在肝移植膽道重建中置入T管通常被認為會增加膽漏的發生，特別是T管拔出后，Zhao等[13]對2010—2020年的1 346受體進行回顧性研究，結果顯示使用T管會增加膽漏的風險[P=0.048，OR=1.91，95%CI（1.01，3.64）]。但Martinino等[14] 對10項隨機對照研究（randomized clinical trial，RCT）進行Mate分析發現T管組與非T管組差異無統計學意義（P>0.05）。

3.1.2 診斷 臨床表現：膽汁滲漏出來后會進入腹腔，由于膽汁有較強的腐蝕性，并且可合并細菌感染，進而形成腹膜炎，產生腹痛、發熱不適。同時腹腔內的感染不斷進展可引起炎癥性腸麻痹，導致腸道的蠕動功能減弱，從而出現腹脹癥狀。膽漏嚴重時所產生的局部炎癥會刺激膽管，形成膽管炎，從而引起不同程度的黃疸。部分膽漏可短時間內滲漏出大量膽汁，因此如果肝移植術后患者腹腔積液迅速增加，則需要考慮膽漏。

實驗室檢查：包括血常規和肝功能檢查，通?？煞謩e顯示白細胞增多和膽紅素、血清堿性磷酸酶和谷丙轉氨酶升高。部分使用糖皮質激素的受者，可能不會出現明顯的腹痛或發熱表現，在這種情況下，任何不明原因的血清膽紅素升高、環孢素水平波動或膽汁性腹水檢出均應懷疑膽漏的發生。

影像學檢查：腹部超聲是最便捷的檢查手段，它可以確定是否存在腹腔積液。腹部CT與磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）也可以作為一種無創的方法來診斷膽漏的來源。若受者有T管置入，T管造影可明確肝內外膽管及吻合口有無病變。ERCP有助于確定膽漏的來源，它的優點在于同時具備診斷和治療的功能。

3.1.3 治療 若受者無腹痛、腹脹、發熱等癥狀，并且只有少量的膽漏，可以先采取保守治療。有癥狀的膽漏，無論是腹痛還是感染后發熱，應立即置入PTCD引流管或鼻膽管。對于早期的膽漏，通過ERCP放置膽道支架或者放置鼻膽管的方法可以解決90%～95%病例[15]。但是有研究指出，高達40%的受者在初次ERCP置入塑料支架后仍有膽漏，需要重復干預[16]。一旦發現移植后受者存在膽漏伴膽管吻合口破裂或膽管壞死等情況，手術治療是第一選擇，若當前的膽道重建術式為膽總管端端吻合術，在特定情況下可以對吻合口進行修補，但是對于大多數受者來說，需要手術轉換為膽腸吻合。表現為血流動力學不穩定的嚴重腹腔膿毒癥的受者同樣適合進行手術干預[17]。

3.2 膽道狹窄

3.2.1 吻合口狹窄（anastomotic strictures，AS） AS是指膽管吻合部位5 mm范圍內的局部狹窄，通常是單發的、長度相對較短。AS在肝移植術后的任何時間均可發生，但主要出現于肝移植術后12個月內[18]。

3.2.1.1 病因及危險因素 對于一些術后早期（<3個月）即出現AS的受者，AS可能是由于術中相關危險因素造成的，這些因素主要包括縫合材料使用不當、吻合口張力過大、過度使用電刀燒灼破壞了膽管血供、供受體間膽管直徑不匹配等。膽管局部缺血是遲發性AS（>3個月）的主要病因，膽管缺乏血供最終將導致吻合口周圍纖維化，最終造成AS。由于移植術后組織水腫，膽道重建后不久經常會發生輕微的、短暫的AS。近年來由于移植物緊缺，供體的年齡限制正在被放寬，但有研究指出供體年齡是AS發生的獨立危險因素[P=0.015，OR=1.01，95%CI（1.00，1.02）][19]。

3.2.1.2 診斷 臨床表現：主要為膽管炎癥狀，具體表現為全身皮膚及鞏膜黃染、發熱、寒戰、腹痛，還有部分患者無明顯癥狀。

實驗室檢查：膽道狹窄后膽汁進行性淤積可導致膽紅素、肝酶等指標持續升高。Fasullo等[20]研究發現肝移植后實驗室值的早期升高與發生AS的高風險密切相關，其中術后7 d的實驗室數據與AS形成的關系如下：天冬氨酸轉氨酶[P=0.001，HR=1.014，95%CI（1.008，1.020）]、總膽紅素

[P=0.001，HR=1.292，95%CI（1.100，1.517）]、結合膽紅素[P=0.001，HR=1.467，95%CI（1.216，1.768）]。

影像學檢查：初次檢查首選腹部超聲，特別適用于以黃疸為首發癥狀的受者，對肝內外膽管擴張檢出率較高，且敏感性較高（90%以上）[21]。MRCP是評估膽道狹窄的更可靠方法，并可為下一步可能的內鏡或手術治療提供更好的解剖學支持。在MRCP圖像中，AS通常表現為吻合口預期位置處出現狹窄短小的區域[22]。作為一種有創檢查，ERCP可以較清楚地顯示膽管狹窄的部位、范圍、狹窄段以上膽管擴張程度等。經口膽道鏡檢查（per oral cholangioscopy，POCS）是以子母雙鏡的形式通過十二指腸大乳頭進入膽總管，相較于ERCP，POCS可深入肝總管，在患者膽管擴張嚴重的情況下，子鏡甚至可探及一級、二級肝管分支，但是由于其成本較高，且不良事件率相對較高（7%）[21]，因此目前POCS在臨床上開展較少。

3.2.1.3 治療 AS通?？梢栽趦如R下治療，采用ERCP加括約肌切開術、球囊擴張術（balloon dilation，BD）和/或支架置入進行治療。一般認為單獨使用球囊擴張或放置單個支架的治療失敗率和復發率較高（47%）[21]，因此現在普遍提倡結合球囊擴張和膽道支架放置。但是對于一些由于術后水腫和炎癥導致的早期AS，可以僅通過球囊擴張來治療。針對塑料支架需要頻繁更換的局限性，當前許多臨床醫生對全覆膜自擴張金屬支架（fully-covered self-expanding metallic stent，FCSEMS）越來越感興趣，這種支架保持膽道通暢的時間更長，無須頻繁的更換，進而減少了ERCP的治療次數。有隊列研究將FCSEMS與多根塑料支架（multiple plastic stents，MPS）進行了比較，結論顯示FCSMES組的治療成功率更高（100%vs.95%～100%），兩組的復發率相似（15%～30% vs.3%～37%），值得注意的是FCSMES組受者的治療周期更短（平均4～6個月），且接受的ERCP的次數較少（平均2次）[23]。針對一些膽管吻合口嚴重狹窄甚至閉塞的受者，單純的ERCP治療很難發揮作用，近年來有研究團隊采用磁力再通技術，通過磁力壓迫的原理，致使狹窄的膽管缺血性壞死、脫落，刺激磁體周圍的膽管上皮細胞增生修復，從而實現管腔再通[24]。

3.2.2 非吻合口狹窄（non-anastomotic strictures，NAS） NAS也稱為缺血型膽道病，是位于距離膽管吻合口近端5 mm以上的膽道狹窄，其通常是多發的、彌漫的。NAS的發病率小于AS，為5%～15%，但其平均發病時間通常早于AS。

3.2.2.1 病因及危險因素 膽道缺血是NAS的主要病因，約50%的NAS受者有肝動脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT），這些血栓導致了膽道供血不足，進而形成膽道狹窄。供受體間血型不合也是造成NAS的重要原因，具體的機制仍未確定，一種猜測認為是抗A/B抗體與膽道上皮的血型抗原結合，進而對膽道上皮細胞造成補體依賴性損傷[25]。缺血-再灌注損傷是移植后膽道狹窄進行性發展的關鍵機制，近年來許多研究發現冷缺血時間以12 h為分界點，冷缺血時間>12 h會顯著增加NAS發生率[26]。

3.2.2.2 診斷 臨床表現：與AS相比NAS癥狀更加明顯。因為NAS增加了膽泥和結石形成，膽管炎發生得更頻繁，特別是在移植術后早期免疫抑制水平較高的時候[23]。

實驗室檢查：與AS相似，NAS也會導致肝酶異常、膽紅素升高。

影像學檢查：臨床上多先采用超聲或CT評估，可以檢測肝內膽管擴張、血管損傷相關情況?；谀懝苎┤狈κ悄懝塥M窄發生的重要病因這一理論，趙寧波等[27]利用動脈頻譜多普勒探究膽管狹窄時其肝動脈的超聲改變，希望早期診斷并預防膽道狹窄，其研究結果顯示相較于對照組，膽道狹窄組中大部分受者肝內動脈頻譜的阻力指數（resistance index，RI）<0.5、峰值收縮流速（peak systolic velocity，PSV）偏低。但是上述方法在對膽道系統的成像時會受到限制，故MRCP仍然是診斷NAS的最佳工具，其敏感性和特異性高達95%[28]。

3.2.2.3 治療 內鏡治療是NAS治療的一線治療。但與AS相比，它需要擴張多發性的肝門和肝內狹窄病變，同時將支架置入，且每隔幾個月更換一次支架，并取出可能反復積聚的膽泥或結石。同時肝門和肝內的上游肝管經常變窄，這會限制膽道支架的口徑并阻礙支架的放置。這要求NAS的治療使用更小的球囊（直徑4～6 mm）。因此NAS的內鏡治療十分困難，且成功率較低。Zhang等[29]的研究顯示，與AS組相比，NAS組受者的內鏡治療成功率更低（54.5% vs.79.1%，P<0.05），且總生存期明顯更短（中位數：13.9年vs.17.6年，P<0.05）。由于狹窄復發率高、置入支架容易堵塞、復發性膽管炎等原因，內鏡治療似乎只能幫助受者暫時緩解癥狀，起到再次肝移植的橋梁作用[30]。

3.3 膽道結石

3.3.1 病因及危險因素 目前研究認為任何可以減緩膽汁流動而導致其黏度增加的因素均可導致結石的形成，而導致膽汁流動速度減緩的原因有很多，例如膽道狹窄、缺血、感染、排異反應和藥物治療等，最終可以生成由膽紅素、膠原蛋白、膽汁酸、細胞碎片和膽固醇組成的膽道結石[31-32]。

3.3.2 診斷 臨床表現：受者一般表現為右上腹疼痛，若結石梗阻的膽道伴有細菌感染，則表現為膽管炎癥狀，出現寒戰高熱；膽管梗阻后膽汁排出受阻，則會出現膽汁淤積性黃疸，其嚴重程度取決于結石阻塞情況。

實驗室檢查：膽汁淤積后血中膽紅素、肝酶會不同程度升高；若有白細胞及中性粒細胞升高，則認為是存在感染；尿常規中膽紅素通常也會升高。

影像學檢查：腹部超聲檢查是膽道結石的首選檢查，其準確性可高達90%～95%，可明確結石的大小、部位及膽道擴張情況；MRCP可以進一步顯示肝內膽管結石分布、膽管擴張等情況，有重要的診斷價值。

3.3.3 治療 在大多數情況下（59%～66%），1次ERCP加括約肌切開術通常能成功清除遠端膽道結石；然而，24%的受者可能需要2次治療，17%的受者可能需要3次或更多的治療[33]。對于一些ERCP下難以清除的結石，例如多發性結石、大結石、肝內結石等，可以應用體外碎石技術，有研究報告了6例ERCP無法清除的結石，其中5例使用了體外沖擊波碎石技術，均無不良報告[34]。鈥激光是目前世界上較為先進的碎石技術之一，近年來逐漸應用于肝膽外科，對于復雜膽道結石，開腹膽道鏡下鈥激光碎石技術相較于傳統膽道探查術，擁有效果更佳，安全性更高、手術時間更短、手術創傷更小、術后恢復更快及并發癥少等優勢[35]。

4 小結與展望

近年來肝移植術后BCs發生率大幅降低，但其仍是肝移植受者不良預后的重要原因，肝移植手術技術、膽道缺血、供肝質量、免疫介導損傷等均是肝移植術后BCs發生的危險因素。BCs的診斷主要從受者的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等方面入手，目前MRCP由于其無創性及準確性越來越受到重視。BCs的治療主要根據其嚴重程度采取不同的方式，目前在臨床上ERCP、PTC技術既是重要的診斷技術，又是常用的治療手段，90%以上的BCs受者可以通過內鏡與放射介入技術獲得滿意的療效，少數受者需要通過進一步手術甚至再次肝移植。近年來對于肝移植術后BCs的研究取得了巨大的進步，但是也需要對可能影響BCs發生的機制作進行深入研究，進一步減少并預防BCs的發生，同時進一步探索治療的新技術，以改善肝移植受者的長期預后。

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（收稿日期：2023-12-08） （本文編輯：白雅茹）

*基金項目：濟南微生態生物醫學省實驗室科研項目（JNL-2022015B）

①浙江中醫藥大學研究生院 浙江 杭州 310000

②樹蘭（杭州）醫院肝膽胰外科 浙江 杭州 310000

通信作者：張武