血清IgG4臨床分布特征及在IgG4相關性疾病診斷中的價值

【摘要】 目的：探討血清免疫球蛋白G4（IgG4）臨床分布特征及在IgG4相關疾病（IgG4-RD）中的診斷價值。方法：回顧性分析2018年1月—2021年12月菏澤市立醫院1 256例患者的臨床資料，均采用增強型免疫散射法對其血清標本中的IgG4進行檢測，根據測定結果和臨床其他相關診斷標準，將1 256例患者分為研究A組（均為IgG4-RD患者，19例）和研究B組（均為非IgG4-RD患者，1 237例），利用受試者工作特征（ROC）曲線分析IgG4在IgG4-RD患者中的診斷價值；對非IgG4-RD患者按照疾病類型進行分組，比較不同疾病類型的IgG4檢測水平和陽性檢出率。結果：研究A組血清IgG4水平高于研究B組（P<0.05）；研究A組IgG4陽性檢出占比100%，高于研究B組的12.37%（P<0.05）。經ROC曲線分析顯示，取最優約登指數0.899時，IgG4診斷IgG4-RD的敏感度為92.05%，特異度為89.14%，曲線下面積（AUC）為0.919[95%CI（0.879，0.965）]，最佳臨界值為1.95 g/L。研究B組不同疾病類型之間IgG4水平差異均有統計學意義（P<0.05），其中以腫瘤相關疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病類型之間IgG4陽性檢出率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表達異常升高的現象，可累及多組織器官；以1.95 g/L為臨界值則可以提高疾病診斷的敏感度和特異度；但為了區分IgG4-RD和腫瘤相關疾病和自身免疫疾病還需結合其他臨床診斷加以鑒別。

【關鍵詞】 血清免疫球蛋白G4 IgG4相關疾病 臨床分布特征 診斷價值

Clinical Distribution Characteristics of Serum IgG4 and Its Diagnostic Value in IgG4 Related Diseases/LI Rui， LI Xiang， ZHOU Yang， ZHU Shuguo. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 163-167

[Abstract] Objective： To investigate the clinical distribution of serum immunoglobulin G4 （IgG4） and its diagnostic value in IgG4-related diseases （IgG4-RD）. Method： A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 1，256 patients from Heze Hospital from January 2018 to December 2021. IgG4 in their serum samples was detected by enhanced immune scattering method. According to the measurement results and other clinical diagnostic criteria， 1，256 patients were divided into study group A （all IgG4-RD patients， 19 cases） and study group B （all non IgG4-RD patients， 1，237 cases）， the diagnostic value of IgG4 in patients with IgG4-RD was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve; non IgG4-RD patients were divided into groups according to the type of disease， and the detection level and positive detection rate of IgG4 in different groups were compared. Result： The serum IgG4 levels in study group A were higher than those in study group B （P<0.05）; the proportion of IgG4 positive cases in study group A was 100%， which was higher than that 12.37% in study group B （P<0.05）. According to ROC curve analysis， when the optimal Youden index was 0.899， the sensitivity and specificity of IgG4 for diagnosing IgG4 RD were 92.05% and 89.14%，with an area under curve （AUC） of 0.919 [95%CI （0.879， 0.965）]. The optimal critical value was 1.95 g/L. There was a statistically significant difference in IgG4 levels among different disease types in the group B （P<0.05）， patients with tumor related diseases and autoimmune diseases had the highest IgG4 levels; there was no statistically significant difference in the detection rate of IgG4 positivity among different disease types （P>0.05）. Conclusion： IgG4-RD patients are often accompanied by abnormal increase of serum IgG4 expression， which may involve multiple tissues and organs， the proportion of male patients is greater than female patients. Taking 1.95 g/L as the critical value can improve the sensitivity and specificity of disease diagnosis. However，in order to distinguish IgG4-RD from tumor related diseases and autoimmune diseases， it is necessary to combine other clinical diagnosis.

[Key words] Serum immunoglobulin G4 IgG4 related diseases Clinical distribution characteristics Diagnostic value

First-author's address： Teaching and Research Section of Pathogenic Examination， Heze Medical Vocational School， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.037

免疫球蛋白G（immunoglobulin G4，IgG）在人體免疫球蛋白中占比在75%～80%，是血清中含量最高的免疫球蛋白，對人體免疫發揮著重要作用[1]。現階段，臨床將人類IgG分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四種亞型，其中IgG4的結構和功能最為特別，正常情況下，其平均值在0.003～0.004 g/L，占IgG總含量的3%～5%[2]。目前已有研究發現，IgG4在鑒別胰腺癌、自身免疫性胰腺炎和慢性胰腺炎方面具有較高的應用價值[3]。近年來，隨著IgG4相關疾病（IgG4-related diseases，IgG4-RD）逐漸被認知，臨床視其為一種經由免疫介導的纖維炎癥，見于人體多個組織器官，包括胰腺、淚腺、淋巴結和腹膜組織，而在病癥表現上則以IgG4升高并伴隨相關組織器官損傷，IgG4陽性漿細胞浸潤和纖維化等，由最初的單一器官受累逐漸持續發展為多器官受累[4]。在臨床診斷方面因起病隱匿，病理標本取材困難，使其始終缺乏統一的標準，甚至會因在發病之初，病灶在炎癥影響下發生彌漫性腫大而被誤診為腫瘤[5]。因此如何提高臨床對該病癥的診斷準確率有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析菏澤市立醫院2018年1月—2021年

12月1 256例患者的臨床資料，依據IgG4篩查結果（2011年IgG4-RD國際診斷標準中IgG4水平升高≥1 350 mg/dL為診斷依據）進行分組，符合IgG4-RD診斷19例為研究A組，其余不符合IgG4-RD診斷標準的1 237患者納入研究B組。納入標準：（1）本院住院，且進行IgG4篩查。（2）臨床資料齊全。排除標準：存在交流障礙。本研究經菏澤市立醫院醫學倫理委員審核并同意（審批文號：YXLLWYH-2017-08）。本研究經患者及家屬同意并自愿參與。

1.2 方法

采用增強型免疫散射法對研究對象血清標本中的IgG4進行檢測，其中研究A組均于治療開始前采集其靜脈血液，研究2組均在診斷初期或活動期治療前進行采血。檢測設備選用德國西門子公司生產的BNⅡ全自動特點蛋白分析儀，在標本采集完成后先利用高速低溫離心機，以4 000 r/min的速度離心10 min，離心半徑為10 cm，分離出血清后放置在-80 ℃的環境中冷凍保存，檢測前1 d取出冷凍標本放置在0～4 ℃的環境中進行解凍處理，實驗前30 min放置在避光處恢復室溫，若標本解凍后出現脂血、存在顆粒或殘存纖維蛋白原則需再次進行離心處理，IgG和IgG4檢測試劑盒均由西門子醫學診斷產品（上海）有限公司提供，實驗操作步驟嚴格遵循相關操作規程進行，以IgG4>1.35 g/L表示該指標陽性。同時給予研究A組患者CT檢查，經2名高年資醫師閱片后選取具有代表性的病灶進行切片病理檢查，采用蘇木精-伊紅進行染色，采用奧里巴斯顯微鏡（型號BX51）進行觀察，每一份病例的病理切片10張，厚度為2 μm，均進行免疫組化染色，觀察光鏡下的病理特點。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組血清IgG4測定水平和陽性檢出結果，以IgG4>1.35 g/L表示該指標陽性。（2）分析IgG4-RD中的診斷價值。（3）比較研究B組患者不同疾病類型之間IgG4水平差異和陽性檢出結果。（4）分析典型病例病灶標本在光鏡下病理特征。

1.4 統計學處理

統計學分析應用SPSS 20.0軟件，服從正態分布的計量資料采用（x±s）表示，兩組計量資料比較采用t檢驗；兩組計數資料描述以率（%）表示，比較采用字2檢驗；多組間對比采用方差F分析，采用受試者操作特征（ROC）曲線分析IgG4在IgG4-RD患者中的診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

研究A組男10例，女9例，年齡18～65歲，平均（42.63±5.37）歲；研究B組男651例，女586例，年齡18～66歲，平均（42.68±5.41）歲，兩組研究對象性別、年齡對比差異均無統計學意義（P>0.05）。根據具體臨床診斷顯示，研究B組1 237例患者中腦部系統疾病612例，肝膽系統疾病144例，胃腸系統疾病93例，胰腺相關疾病86例，心血管類疾病66例，神經系統疾病37例，腎臟系統疾病33例，風濕關節類疾病28例，感染炎癥類26例，自身免疫疾病24例，肌無力22例，腫瘤相關疾病17例，糖尿病15例，呼吸系統疾病12例，外傷7例，其他類型疾病15例。

2.2 兩組血清IgG4水平和陽性檢出結果比較

研究A組血清IgG4水平高于研究B組；研究A組IgG4陽性檢出占比100%，高于研究B組的12.37%（P<0.05）。見表1。

2.3 診斷價值分析

取最優約登指數0.899時，IgG4診斷IgG4-RD的敏感度為92.05%，特異度89.14%，曲線下面積（AUC）為0.919，95%CI為0.879，0.965，最佳臨界值為1.95 g/L。見圖1。

2.4 研究B組不同疾病類型之間IgG4水平差異和陽性檢出結果比較

研究B組不同疾病類型之間IgG4水平差異有統計學意義（P<0.05），其中以腫瘤相關疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病類型之間IgG4陽性檢出率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.5 典型病例病灶標本的光鏡下特征和病理診斷圖像

經光鏡檢查可見病灶處存在彌漫或片狀淋巴細胞、漿細胞浸潤現象，已形成淋巴濾泡，同時淋巴濾泡間隙增寬，并且間隙間存在大量漿細胞浸潤現象（如圖2a箭頭所示）；IgG4+漿細胞數目在10個/HP以上，IgG4+/IgG+細胞比例>40%，浸潤細胞周圍已發生特征性的纖維化病變（如圖2b箭頭所示）；同時病灶鏡下呈典型螺旋狀（鳥眼征），并伴有正常組織器官的萎縮，經免疫組化顯示IgG4+、IgG+（如圖2c、圖2d箭頭所示）。

3 討論

現如今，臨床對于IgG4-RD的診斷通常采用以下標準：（1）存在1個或多個器官組織發生彌漫性或局灶性腫脹或腫塊的表現；（2）血清IgG4濃度≥1.35 g/L；（3）經組織病理學檢查發現鏡下發現明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化，IgG4陽性淋巴細胞-漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+細胞比例>40%，且IgG4+漿細胞數目在10個/HP以上[6]；通常情況下同時滿足上述三項條件者即可確診，若同時滿足（1）（3）兩項者即可斷定為可能診斷，若同時滿足（1）（2）者即可斷定為可疑診斷，若單純存在滿足（1）者仍能滿足器官特異性IgG4-RD的診斷標準者也可明確診斷[7]。而在臨床，對于疑似IgG4-RD，測定其血清IgG4水平則是首要的臨床試驗，也是目前最通用、特異性、敏感度最高的實驗室檢查[8]。經本研究結果發現，研究A組血清IgG4水平高于研究B組；研究A組IgG4陽性檢出人數占比100%，高于研究B組的12.37%（P<0.05）。該結果與吳雪等[9]研究結果大致相同，由此表明，IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表達異常升高的現象。但對于IgG濃度正常的患者也并不能排除患病的可能，同時IgG4濃度升高也不具備IgG4-RD診斷的絕對特異性[10-11]。不僅如此，更有研究顯示，與單一器官組織受損的患者相比，多器官受累患者IgG4水平增高更加明顯；并且與IgG4水平不明顯的患者相比，存在明顯IgG4水平升高的患者更趨向于活動性病變[12-14]。

經本研究發現，研究中B組不同疾病類型之間IgG4水平差異顯著，其中以腫瘤相關疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病類型之間IgG4陽性檢出率比較差異無統計學意義（P>0.05）；此結論與既往研究發現IgG4在自身免疫病，特別是自身免疫性胰腺炎中呈高表達結論基本相同。但考慮到腫瘤患者血清IgG4水平也存在高表達的情況，因此還需輔以影像學檢查和病理學診斷加以鑒別。然而不同疾病類型之間IgG4陽性檢出率無統計學差異，該結論雖與宛傳丹等[15]研究結論存在不同，但無法排除是否與研究樣本數量較少有關，同時也側面反映IgG4陽性情況可涉及多類疾病，現已被證實的就包括肝膽相關疾病、胰腺炎和自身免疫性相關疾病，甚至部分正常體檢的人群中也可發現IgG4陽性高值情況[16-17]。與此同時，IgG4-RD作為近年來的研究熱點，受其發病率較低，缺乏大量樣本研究支持等情況的影響，使得臨床醫務工作者對其的認知都存在一定不足[18-19]。目前，國際通常以IgG4濃度≥1.35 g/L作為診斷臨界值，而經本研究發現，最優約登指數0.899時，最佳臨界值為1.95 g/L，以1.95 g/L為臨界值，IgG4診斷IgG4-RD的敏感度為92.05%，特異度89.14%；與前者相比，診斷特異度得到顯著提高。分析其原因大致可以分為兩點，其一是IgG4-RD屬于一種罕見病，臨床檢出率較低，而本研究也僅收集到19例的臨床確診資料；其二是IgG4-RD作為最新被定義的疾病，在臨床診斷方面仍存在不足和不完善的地方，無法完全排除漏診和誤診的情況。除此以外，有研究發現，IgG4-RD是一種類固醇類藥物治療具有明顯反應的疾病，對于在治療前無法進行病理診斷患者，可通過給予類固醇類藥物治療，判斷患者迅速見效來進一步確定IgG4-RD；若存在治療反應并不明顯的患者，需警惕腫瘤疾病的可能[20-21]。

綜上所述，IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表達異常升高的現象，可累及多組織器官；以1.95 g/L為臨界值可作為臨床診斷疾病的重要參考依據；同時為了區分IgG4-RD和腫瘤相關疾病和自身免疫疾病還需結合其他臨床診斷加以鑒別。但就目前而言，臨床對于IgG4在IgG4-RD診斷價值方面的研究仍需大量研究樣本支持，開展前瞻性、多中心的隨機對照研究。

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（收稿日期：2024-06-19） （本文編輯：何玉勤）

①菏澤醫學專科學校病原學檢驗教研室 山東 菏澤 274000

②煙臺毓璜頂醫院手術室 山東 煙臺 264000

③菏澤市立醫院婦產科 山東 菏澤 274000

通信作者：朱樹國