富馬酸丙酚替諾福韋對恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者的效果

【摘要】 目的：探究富馬酸丙酚替諾福韋對恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者的效果。方法：于2019年1月—2022年12月選取惠州市中心人民醫院收治的106例低病毒血癥慢性乙型肝炎患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，各53例。所有患者均已接受恩替卡韋抗病毒治療，對照組繼續接受恩替卡韋治療，觀察組換用富馬酸丙酚替諾福韋治療，均持續治療24周。對比兩組血清乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）轉陰率、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉率、肝功能、HBV載量、不良反應發生率。結果：治療24周后，觀察組HBV-DNA轉陰率為96.23%，HBeAg轉陰率為33.96%，均高于對照組的16.98%、13.21%，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療前天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、HBV載量對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組治療后AST、TBIL、ALT、HBV載量均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率為7.55%，與對照組的5.66%比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療低病毒血癥慢性乙型肝炎患者可提高HBV-DNA、HBeAg陰轉率，改善肝功能，降低HBV載量，安全性高。

【關鍵詞】 富馬酸丙酚替諾福韋 慢性乙型肝炎 恩替卡韋 低病毒血癥

Effect of Tenofovir Alafenamide Fumarate on Chronic Hepatitis B Patients with Hypoviremia after Entecavir Treatment/YAN Jingquan， LU Xuelan， LIU Juan， LIN Zhanzhou. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-027

[Abstract] Objective： To explore the effect of Tenofovir Alafenamide Fumarate on chronic hepatitis B patients with hypoviremia after Entecavir treatment. Method： A total of 106 chronic hepatitis B patients with hypoviremia treated in Huizhou Central People's Hospital from January 2019 to December 2022 were selected as the study objects， and were divided into two groups by random number table method， with 53 cases in each group. All patients had received Entecavir antiviral therapy， the control group continued to receive Entecavir treatment， and the observation group was replaced with Tenofovir Alafenamide Fumarate treatment， both continuing treatment for 24 weeks. Serum hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） negative conversion rate， hepatitis B e antigen （HBeAg） negative conversion rate， liver function， HBV load and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 24 weeks of treatment， the HBV-DNA negative conversion rate of the observation group was 96.23%， and the HBeAg negative conversion rate was 33.96%， which were higher than 16.98% and 13.21% in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate Aminotransferase （AST） and HBV load between the two groups （P>0.05）. After treatment， AST， TBIL， ALT and HBV load in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 7.55%， compared with 5.66% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tenofovir Alafenamide Fumarate replacing Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B patients with hypoviremia can increase the negative conversion rate of HBV-DNA and HBeAg， improve liver function， reduce HBV load， and have high safety.

[Key words] Tenofovir Alafenamide Fumarate Chronic hepatitis B Entecavir Hypoviremia

First-author's address： Department of Hepatology， Huizhou Central People's Hospital， Huizhou 516001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.006

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染機體后引起的一種傳染病，臨床上以疲乏、食欲減退、厭油膩、肝功能異常為主要表現，部分患者可出現黃疸、發熱等[1]。恩替卡韋具有抑制HBV復制的作用，常用于治療慢性乙型肝炎，通過減少患者體內病毒數量，從而控制病情[2]。通過科學、規范的抗病毒治療，慢性乙型肝炎患者已經可以很大程度實現病毒抑制，但患者無法徹底清除HBV，從而出現低病毒血癥。臨床為了減少低病毒血癥患者，可考慮更換藥物繼續治療，以提高治療效果。富馬酸丙酚替諾福韋是新型替諾福韋靶向前體藥物，該藥物可以抑制核苷酸類逆轉錄酶，具有較強的抗病毒活性，可用于替換恩替卡韋，治療低病毒血癥慢性乙型肝炎[3]。鑒于此，本研究將來源于惠州市中心人民醫院的106例患者作為研究對象，探討應用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療該病的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從惠州市中心人民醫院選擇106例恩替卡韋抗病毒治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者為對象，時間為2019年1月—2022年12月。（1）納入標準：①血清學檢測HBV標志物符合慢性乙型肝炎診斷標準[4]；②采用恩替卡韋抗病毒治療>48周；③未聯合使用抗病毒藥物治療。④HBV-DNA 20～2 000 IU/mL。（2）排除標準：①孕產婦；②依從性差；③對富馬酸丙酚替諾福韋過敏；④合并其他類型肝炎；⑤合并嚴重心肺腎病。利用隨機數字表法將患者分為兩組，分別為對照組和觀察組，各53例。本研究已獲得本院醫學倫理委員會同意。患者對治療方案及不良反應表示知情，并簽署《自愿同意書》。

1.2 方法

對照組繼續接受恩替卡韋（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052237，規格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。

觀察組換用富馬酸丙酚替諾福韋（生產廠家：Patheon Inc，注冊證號：國藥準字H20180060，規格：25 mg）治療，口服，25 mg/次，1次/d。兩組均持續治療24周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）比較兩組患者HBV-DNA轉陰率、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉率：于治療后采用HBV-DNA高敏檢測試劑盒（生產廠家：羅氏公司）檢測HBV-DNA水平，HBV-DNA<20 U/L為陰性，統計兩組HBV-DNA轉陰率并進行比較；采用HBeAg診斷試劑盒（生產廠家：羅氏公司）檢測HBeAg水平，HBeAg≥1.0 COI為陰性。（2）比較兩組患者肝功能：在患者空腹狀態下，于治療前、治療后抽取其4 mL靜脈血，以

2 500 r/min轉速，3 cm半徑離心處理10 min，取上層血清備用，采用連續檢測試劑盒（生產廠家：美康生物科技股份有限公司）檢測兩組天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。（3）比較兩組患者HBV載量：分別于治療前、治療后囑咐兩組患者早晨空腹，由護理人員抽取其2 mL靜脈血，離心10 min（ν=2 500 r/min，r=3 cm），取血清備用，采用熒光定量聚合酶鏈反應試劑盒（生產廠家：羅氏公司）檢測HBV載量。（4）比較兩組患者藥物不良反應發生率：統計兩組發生惡心嘔吐、關節痛、腹脹、失眠、頭暈等藥物不良反應的情況。

1.4 統計學處理

數據通過SPSS 23.0軟件進行處理。計量資料包含TBIL水平、HBV載量等，其表示方式為（x±s），行t檢驗；HBV-DNA轉陰率、性別等計數資料的表示方式為率（%），行字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男28例（52.83%），女25例（47.17%）；年齡19～63歲，平均（41.61±8.42）歲；病程1～5年，平均（2.82±0.42）年。觀察組男29例（54.72%），女24例（45.28%）；年齡20～64歲，平均（41.81±8.79）歲；病程1～5年，平均（2.87±0.43）年。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組HBV-DNA轉陰率、HBeAg陰轉率比較

觀察組HBV-DNA轉陰率、HBeAg陰轉率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組肝功能、HBV載量比較

兩組治療前AST、TBIL、ALT、HBV載量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組治療后AST、TBIL、ALT、HBV載量均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組藥物不良反應發生率比較

兩組藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.153，P=0.696），見表3。

3 討論

低病毒血癥慢性乙型肝炎是指慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韋或其他藥物治療后，血液中的HBV長期存在，但維持在比較低的水平[5]。導致低病毒血癥的最直接原因是患者未形成全部免疫應答，故體內仍然有一部分的HBV不能被完全清除。相關數據顯示，給予慢性乙型肝炎患者一線HBV抗病毒藥物治療，例如恩替卡韋，仍有20%～37.9%的患者轉變為低病毒血癥[6]。恩替卡韋可以通過干擾病毒的RNA聚合酶活性，從而阻止病毒復制和傳播，同時增強免疫系統功能，促進機體對病毒的清除和修復，達到治療慢性乙型肝炎的目的[7-8]。對于低病毒血癥慢性乙型肝炎患者，臨床一般選擇堅持原治療方案，或更換抗病毒藥物，或聯合其他抗病毒治療[9-10]。但維持原治療方案，抗病毒效果可能不甚明顯，故此，臨床可考慮更換抗病毒效果更強，且耐藥屏障更高的抗病毒藥物進行治療[11-13]。對此，低病毒血癥患者后續換用富馬酸丙酚替諾福韋治療，或是繼續保持恩替卡韋治療，是本次研究探討的重點內容。

在本次研究中，低病毒血癥慢性乙型肝炎患者替換富馬酸丙酚替諾福韋治療的HBV-DNA轉陰率（96.23%）、HBeAg轉陰率（33.96%）均高于持續應用恩替卡韋治療（16.98%、13.21%）患者。程海林等[14]研究中，用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療經恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者，結果顯示，其HBV-DNA轉陰率為96.25%，高于繼續實施恩替卡韋治療患者的16.25%；HBeAg轉陰率為34.78%，同樣高于繼續采用恩替卡韋治療的11.90%。本研究與其研究對象、研究方法、結果相似，均可反映出更換富馬酸丙酚替諾福韋可以有效提高HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉陰率。分析原因，富馬酸丙酚替諾福韋進入體內后，在肝臟細胞中水解成為替諾福韋，可通過抑制肝臟中HBV反轉錄酶活性，達到抑制HBV-DNA復制的效果，使HBV處于低復制狀態，從而有效提高HBV-DNA轉陰率和HBeAg轉陰率[15-16]。在本次研究中，應用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療的低病毒血癥慢性乙型肝炎患者，其AST、TBIL、ALT、HBV載量均低于持續恩替卡韋治療患者，由此可見換用富馬酸丙酚替諾福韋治療可以有效改善其肝功能。探其原因，富馬酸丙酚替諾福韋作為核苷酸類似物，在體內代謝為二磷酸替諾福韋，通過HBV逆轉錄酶嵌入病毒DNA，終止DNA鏈，從而抑制HBV的復制，可以提高HBV-DNA轉陰率，從而降低肝臟損傷，不僅可以進一步降低HBV載量，還可以調節AST、TBIL及ALT[17-18]。本次研究中，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示應用富馬酸丙酚替諾福韋治療該病的不良反應少，用藥安全有保障。分析原因，富馬酸丙酚替諾福韋的體外血漿半衰期達90 min，在血漿中更穩定，藥物能靶向傳遞至肝臟部位，以便通過較低劑量藥物發揮相應的抗病毒活性，減少藥物在全身暴露的情況，降低骨骼和腎臟的藥毒性，故藥物安全性有保障[19-20]。

綜上所述，用富馬酸丙酚替諾福韋替換恩替卡韋治療經恩替卡韋治療后低病毒血癥慢性乙型肝炎患者可以提高HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率，促進肝功能恢復，降低HBV載量，且安全性高。

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（收稿日期：2024-06-11） （本文編輯：陳韻）

*基金項目：2022年度惠州市醫療衛生領域科技計劃項目（2022CZ010077）

①惠州市中心人民醫院肝病內科 廣東 惠州 516001

通信作者：嚴景全