適形調強放療同步靶向治療對鼻咽癌患者腫瘤標志物的影響研究

【摘要】 目的：探討適形調強放療同步靶向治療在鼻咽癌患者中的效果及對腫瘤標志物的影響。方法：選擇2020年3月—2023年3月陽江市人民醫院腫瘤一科收治的鼻咽癌患者60例為對象，以信封法分為兩組，各30例。對照組采用適形調強放療，觀察組在對照組基礎上聯合靶向治療。比較兩組客觀緩解率（ORR）、腫瘤標志物、血管內皮生長因子（VEGF）、血小板反應蛋白-1（TSP-1）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、白細胞介素-6（IL-6）、血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）水平及毒副反應發生率。結果：觀察組ORR為83.33%，高于對照組的50.00%，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后腫瘤標志物均降低，觀察組癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）及細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后生化指標均改善，觀察組VEGF、VEGFR-2、TGF-β1及IL-6均低于對照組，TSP-1高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：適形調強放療同步靶向治療用于鼻咽癌患者中，能提高ORR，降低腫瘤標志物、VEGF、TGF-β1、IL-6及VEGFR-2水平，不增加毒副反應發生率。

【關鍵詞】 適形調強放療 靶向治療 鼻咽癌 腫瘤標志物 客觀緩解率 毒副反應

Effect of Conformal Intensity Modulated Radiotherapy Synchronous Targeted Therapy on Tumor Markers in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma/WU Sheng， HUANG Dongheng， LIANG Wenhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-071

[Abstract] Objective： To investigate the effect of conformal intensity modulated radiotherapy synchronous targeted therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma and its influence on tumor markers. Method： A total of 60 patients with nasopharyngeal carcinoma admitted to Department of Oncology Ⅰ， People's Hospital of Yangjiang from March 2020 to March 2023 were selected as subjects and divided into two groups by envelope method， with 30 cases in each group. The control group received conformal intensity modulated radiotherapy， and the observation group was combined with targeted therapy on the basis of the control group. Objective response rate （ORR）， the levels of tumor markers， vascular endothelial growth factor （VEGF）， thrombospondin-1 （TSP-1）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， interleukin-6 （IL-6）， vascular endothelial growth factor receptor-2 （VEGFR-2） and incidence of toxic side effects were compared between the two groups. Result： The ORR of observation group was 83.33%， which was higher than 50.00% of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The tumor markers were decreased in both groups after intervention， and the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA） and cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1 （Cyfra21-1） in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The biochemical indexes of both groups were improved after intervention， the levels of VEGF， VEGFR-2， TGF-β1 and IL-6 in observation group were lower than those in control group， and TSP-1 was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Conformal intensity modulated radiotherapy synchronous targeted therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma can improve ORR， reduce the levels of tumor markers， VEGF， TGF-β1， IL-6 and VEGFR-2， without increasing the incidence of toxic side effects.

[Key words] Conformal intensity modulated radiotherapy Targeted therapy Nasopharyngeal carcinoma Tumor markers Objective response rate Toxic side effects

First-author's address： Department of Oncology Ⅰ， People's Hospital of Yangjiang， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.016

鼻咽癌是一種發病于鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，病灶部位主要集中于鼻咽頂壁與側壁（尤其是咽隱窩）[1]。目前，臨床上對于鼻咽癌的發病機制尚未明確，普遍認為與感染、環境和遺傳因素有關，患者長期不健康生活方式也會增加鼻咽癌發生率[2]。早期鼻咽癌患者多不會出現典型癥狀，隨著病程延長可引起耳鳴、涕中帶血及復視等，甚至出現頸部腫塊及顱內神經麻痹等，增加臨床診療難度[3]。適形調強放療廣泛用于鼻咽癌患者中，能實現靶區與正常組織劑量的精準化，且患者對放療的敏感性較高，多數患者能從中獲益[4-5]。尼妥珠單抗作為臨床常用的靶向治療藥物，能特異性封閉表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體，通過增強腫瘤細胞對放療的敏感性，從而鞏固放療效果[6-7]。但是，上述兩種治療方法對鼻咽癌患者腫瘤標志物的影響研究較少。本研究主要探討適形調強放療同步靶向治療在鼻咽癌患者中的治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年3月—2023年3月陽江市人民醫院腫瘤一科收治的鼻咽癌患者60例為對象。納入標準：（1）診斷為鼻咽癌[8]，有完整的病理結果；（2）臨床分期為Ⅰ～Ⅳ期，患者意識和思維清晰；（3）無適形調強放療及靶向治療禁忌證。排除標準：（1）凝血功能障礙、合并其他惡性腫瘤、自身免疫系統疾病；（2）嚴重肝腎功能障礙、妊娠期或哺乳期；（3）預計生存期<3個月或處于昏迷狀態。用信封法將患者分為兩組，各30例。本研究得到本院醫學倫理委員會批準，患者簽署同意書。

1.2 方法

兩組均常規給予營養支持干預，加強患者藥物不良反應監測，強化患者對癥支持干預。

對照組：采用適形調強放療。治療前完善影像學檢查，確定病灶部位及大小，制訂詳細的治療方法。協助患者保持仰臥位姿勢，固定頭頸部，借助XIO5.0系統（購置于CMS公司）對患者進行治療。將治療前獲得的CT圖像傳輸到XIO5.0系統中，完成腫瘤體積與頸部淋巴結的勾畫，鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）70.06 Gy、頸部淋巴結大體腫瘤體積（GTVnd）70.06 Gy，病灶部位每次輻射劑量2～2.3 Gy，分割次數為33次，每周5次，連續完成33次治療。根據放射治療協作組（RTOG）0615和RTOG 0225要求評估危及器官限制劑量和計劃。

觀察組：聯合靶向治療。尼妥珠單抗注射液[生產廠家：百泰生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字S20080001，規格：50 mg/瓶（10 mL）]100～400 mg混合250 mL氯化鈉注射液（生產廠家：福建南少林藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20033393，規格：500 mL︰4.5 g），放療前1周開始每周滴注1次，每次滴注時間≥1 h，連續治療6～8周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）客觀緩解率（ORR）。兩組治療后1個月參考實體瘤臨床療效評價標準，從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD）評估治療效果。ORR=（CR+PR）例數/總例數×100%[9]。（2）腫瘤標志物。兩組治療前及治療后采用化學發光儀（型號：CobasE601，購置于羅氏診斷產品上海有限公司）檢測癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）及細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平。（3）生化指標。兩組治療前及治療后采用酶聯免疫吸附試驗檢測血管內皮生長因子（VEGF）、血小板反應蛋白-1（TSP-1）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、白細胞介素-6（IL-6）、血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）水平。（4）毒副反應。統計兩組惡心嘔吐、口腔黏膜炎、皮疹、白細胞降低及脫發發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件處理。計數資料采用率（%）表示，行字2檢驗；計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組性別、年齡、體重指數、腫瘤分期的基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組ORR比較

觀察組ORR為83.33%，高于對照組的50.0%，差異有統計學意義（字2=7.500，P=0.006），見表2。

2.3 兩組腫瘤標志物水平比較

兩組治療前腫瘤標志物（CEA、SCCA、Cyfra21-1）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后腫瘤標志物水平均降低，觀察組腫瘤標志物水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生化指標水平比較

兩組治療前生化指標（VEGF、VEGFR-2、TGF-β1、IL-6）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后生化指標均改善，觀察組VEGF、VEGFR-2、TGF-β1及IL-6均低于對照組，TSP-1高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組毒副反應比較

兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.067，P=0.795），見表5。

3 討論

鼻咽癌作為臨床發病率較高的惡性腫瘤，具有惡性程度高、轉移性及侵襲性強等特點，其發病與環境、遺傳及飲食等因素有關[10-11]。鼻咽癌手術治療難度較大，患者多以放療或聯合靶向治療為主[12]。

本研究中，觀察組ORR為83.33%，高于對照組的50.00%，差異有統計學意義（P<0.05），從該結果看出，適形調強放療同步靶向治療能提高鼻咽癌患者ORR，利于患者恢復。分析原因：適形調強放療作為鼻咽癌患者常用的治療方法，能降低腮腺損傷，亦減輕對腦與脊髓的損傷；同時，其能提高腫瘤的局部劑量，更好地保護周圍正常組織，多數患者能從中獲益[13-14]。靶向治療是指運用靶向藥物實現惡性腫瘤的治療，通過多種機制選擇性殺傷腫瘤細胞，減少對正常細胞的傷害，具有療效好、副作用少等優點[15]。尼妥珠單抗注射液作為鼻咽癌患者使用較多的靶向治療藥物，其作用靶點為EGFR，能通過競爭性的結合EGFR，阻斷下游信號通路，抑制癌細胞的增殖，誘導腫瘤細胞分化，加快癌細胞凋亡[16]。本研究中，兩組治療后生化指標均改善，觀察組VEGF、VEGFR-2、TGF-β1及IL-6均低于對照組，TSP-1高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組毒副反應比較，差異無統計學意義（P>0.05），從以上結果可以看出，適形調強放療同步靶向治療能改善鼻咽癌患者生化指標水平，且兩種方法聯合使用的安全性較高。

CEA是從結直腸癌組織中發現的分子量約180 KDa的糖蛋白，作為非器官特異性腫瘤相關抗原，其是診斷腫瘤較為重要的廣譜標志物[17]。Congedo等[18]研究表明，CEA水平與腫瘤的病理分型有關，且在多種實體瘤中呈高表達（腺癌表達最高，其次為小細胞癌）。SCCA是絲氨酸蛋白家族的一員，在不同器官惡性病變的上皮細胞中廣泛存在，能誘導T淋巴細胞活性，激發機體免疫應答，其表達水平與腫瘤的分期及預后有關[19]。Cyfra21-1是一種常用于檢測肺癌的新型腫瘤標志物，亦可輔助用于鼻咽癌診斷，其表達水平與腫瘤臨床分期有關，可評估患者疾病進展與預后[20]。本研究中，兩組治療后腫瘤標志物均降低，觀察組CEA、SCCA及Cyfra21-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），從該結果看出，適形調強放療同步靶向治療能降低鼻咽癌患者腫瘤標志物水平。分析原因：適形調強放療同步靶向治療能發揮兩種不同干預方法的優勢，可有效殺死腫瘤細胞，降低腫瘤標志物水平。

綜上所述，適形調強放療同步靶向治療用于鼻咽癌患者中，能提高ORR，降低腫瘤標志物、VEGF、TGF-β1、IL-6及VEGFR-2水平，且不會增加毒副反應發生率。

參考文獻

[1]藍清華，曾慶芳，詹濤，等.抗PD-1免疫治療聯合放療在鼻咽癌患者中的應用效果及對腫瘤標志物的影響[J].中國醫學創新，2022，19（27）：1-5.

[2]楊娜，孫毅，張建慶.容積旋轉調強放療與靜態調強適形放療在鼻咽癌患者中的應用及對甲狀腺功能的影響[J].中國醫藥導報，2022，19（34）：134-139.

[3] LI H，LI L，HUANG X，et al.Radiotherapy-induced dysphagia and its impact on quality of life in patients with nasopharyngeal carcinoma.[J].Strahlenther Onkol，2019，195（6）：457-467.

[4]呂蕓，施曉，孫運明，等.益氣解毒方對宮頸癌同步放化療脾虛型患者治療效果及對腫瘤標志物的影響[J].中華中醫藥學刊，2023，41（9）：254-258.

[5]方圓，孟瑋，劉蘭，等.白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類化療方案及調強放療對進展期食管癌患者免疫功能和血清腫瘤標志物的影響[J].中國醫藥，2023，18（12）：1826-1830.

[6] FONG R， RUMBACH AF，WARD E C. Prevalence and associated impacts of cervical esophageal clearance issues post chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma （NPC）[J].Dysphagia，2020，35（1）：99-109.

[7]王婭欣，宋銳，李志路.全程超分割調強放療同步化療和尼妥珠單抗治療中晚期鼻咽癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2022，29（7）：794-797.

[8]周素珠，陳璐，湯亞莉，等.全程超分割調強放療同步化療和尼妥珠單抗治療中晚期鼻咽癌的臨床研究[J].腫瘤研究與臨床，2021，33（4）：287-291.

[9]陳細妹，范育英，張俊娥.毒性反應及負性情緒對鼻咽癌患者調強放療后睡眠質量的影響[J].解放軍護理雜志，2022，39（5）：39-42.

[10] YOU R，LIU Y P，XIE Y L，et al.Hyperfractionation compared with standard fractionation in intensity-modulated radiotherapy for patients with locally advanced recurrent nasopharyngeal carcinoma： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial[J].The Lancet，2023，401（10380）：917-927.

[11]江健韻，翟瑞萍，應紅梅.身體劑量參數對局部晚期鼻咽癌患者免疫細胞減少的影響分析：一項回顧性隊列研究[J].中國癌癥雜志，2023，33（10）：898-907.

[12]張全彬，彭瑩瑩，余輝，等.基于Auto-planning技術的早期鼻咽癌容積旋轉調強放射治療計劃評估[J].中國醫學物理學雜志，2020，37（4）：426-430.

[13]蘇旭軍，葉建明，錢洪，等.適形調強放療聯合順鉑為基礎的化療對≥5 cm非小細胞肺癌患者生存質量和血清腫瘤標志物的影響[J].現代生物醫學進展，2022，22（5）：914-918.

[14] BRAND?O M，DURIEUX V，AUPRIH M，et al.Systemic treatment and radiotherapy for patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） and HIV infection-a systematic review[J].Lung Cancer，2023，178：75-86.

[15]彭振宇，雷小林，楊蕾，等.自擬解毒利咽湯聯合調強適形放射治療晚期鼻咽癌的效果及對血清CEA、SCCA的影響[J].疑難病雜志，2022，21（9）：944-948.

[16]張發恩.調強放療聯合卡培他濱治療對晚期鼻咽癌患者外周血CD4+/CD8+的影響[J].中國醫學物理學雜志，2022，39（8）：946-949.

[17]姚紅軍，胡靜，袁燦亮.鼻咽癌適形調強放療后頭頸淋巴水腫的危險因素研究[J].貴州醫藥，2022，46（12）：1922-1923.

[18] CONGEDO M T，NACHIRA D，BERTOLACCINI L，et al.

Multimodal therapy for synchronous bone oligometastatic NSCLC： the role of surgery[J].Journal of Surgical Oncology，2022，125（4）：782-789.

[19]郭巧寧，王虹伊，姜鵬，等.鼻咽癌IMRT后發生頭頸淋巴水腫的臨床特征及危險因素分析[J].海南醫學，2022，33（24）：3191-3195.

[20]鐘慶初，林楚燕，黃穎萍，等.鼻咽癌調強放射治療的兩種不同體表標記方式對患者頸椎擺位誤差和危及器官劑量影響的三維分析[J].醫學臨床研究，2022，39（12）：1823-1826.

（收稿日期：2024-06-05） （本文編輯：陳韻）

①陽江市人民醫院腫瘤一科 廣東 陽江 529500

通信作者：吳盛