貝伐珠單抗聯合化療在結直腸癌晚期患者中的應用效果及對免疫水平的影響

【摘要】 目的：分析貝伐珠單抗聯合化療在結直腸癌晚期患者中的應用效果及對免疫水平的影響。方法：回顧性分析2022年1月—2023年1月陽江市人民醫院腫瘤一科收治的60例結直腸癌晚期患者的臨床資料，按治療方案不同分為兩組，各30例。對照組采用奧沙利鉑聯合卡培他濱（Oxaliplatin combined with Capecitabine，XELOX）化療方案治療，觀察組在對照組基礎上聯合貝伐珠單抗治療。對比兩組臨床療效、腫瘤標志物、免疫指標、不良反應發生率。結果：觀察組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為60.00%，高于對照組的33.33%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+均高于治療前，但觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：與單純XELOX化療相比，XELOX化療聯合貝伐珠單抗治療能提高結直腸癌晚期患者的臨床有效率，能降低腫瘤標志物水平，改善患者T淋巴細胞免疫水平，且未增加不良反應發生率。

【關鍵詞】 貝伐珠單抗 XELOX化療 結直腸癌晚期 免疫水平 腫瘤標志物 不良反應

Application Effect of Bevacizumab Combined with Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer Patients and Its Impact on Immune Levels/XU Yunpeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -128

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on patients with advanced colorectal cancer and the impact on immune level. Method： The clinical data of 60 patients with advanced colorectal cancer admitted to the Oncology Ⅰ Department of Yangjiang People's Hospital from January 2022 to January 2023 were retrospectively analyzed， and they were divided into two groups according to different treatment plans， with 30 cases in each group. The control group was treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine （XELOX） chemotherapy regimen， and the observation group was treated with Bevacizumab based on the control group. The clinical efficacy， tumor markers， immune indexes and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Result： The objective response rate （ORR） of the observation group was 60.00%， which was higher than 33.33% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After intervention， carcinoembryonic antigen （CEA）， serum amyloid A （SAA） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） in two groups were lower than those before intervention， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were lower than those before intervention， and CD8+ was higher than that before intervention， but CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in observation group were higher than those in control group， and CD8+ was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with XELOX chemotherapy alone， XELOX chemotherapy combined with Bevacizumab can improve the clinical effective rate， reduce the level of tumor markers， improve the level of T lymphocyte immunity in patients with advanced colorectal cancer， and do not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Bevacizumab XELOX chemotherapy Advanced colorectal cancer Immune level Tumor markers Adverse reaction

First-author's address： Department of Oncology Ⅰ， Yangjiang People's Hospital， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.029

結直腸癌作為臨床發病率較高的消化道惡性腫瘤，好發于40～50歲人群中，多數患者早期臨床癥狀不典型，隨著病程延長可引起排便習慣改變，部分患者伴有腹瀉、局部腹痛及便血等，晚期病例將出現體重下降及貧血等，成為居民死亡的重要原因[1]。奧沙利鉑聯合卡培他濱（Oxaliplatin combined with Capecitabine，XELOX）化療方案是結直腸癌晚期患者常用的治療方法，能最大限度減少操作程序，快速殺死腫瘤細胞，可延長患者壽命[2]。同時，患者治療時保留了傳統的給藥方式，能提高患者治療耐受性。但是，該化療方案增用奧沙利鉑，導致不良反應發生率增加，影響患者治療耐受性[3]。Dijk等[4]研究證實，腫瘤靶向藥物的應用，有助于減少結直腸癌晚期患者不良反應、提高生活質量。晚期結直腸癌患者在化療基礎上，聯合靶向治療藥物有助于改善效果及生存期[5]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，能抑制血管內皮生長因子，拮抗血管內皮細胞的生理活性[6]。與其他一線化療藥物聯合使用，能改善血管通透性，增強腫瘤細胞對于藥物的敏感性，具有廣泛的臨床應用前景[7]?；诖?，本研究以結直腸癌晚期患者為對象，探討貝伐珠單抗聯合化療在結直腸癌晚期患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年1月—2023年1月陽江市人民醫院腫瘤一科收治的60例結直腸癌晚期患者的臨床資料。納入標準：（1）均為本院收治的結直腸癌晚期病例，具有完整的病理檢查結果[8]；（2）分化程度高，如高、中分化腺癌，未合并其他惡性腫瘤；（3）預計生存期>12個月，具有良好的依從性；（4）均無XELOX化療方案及貝伐珠單抗藥物禁忌證。排除標準：（1）嚴重肝腎功能異常、伴有自身免疫系統疾?。唬?）近期接受或同期接受放療、分子靶向等其他抗腫瘤藥物治療；（3）凝血功能異常、遠處轉移及伴有其他惡性腫瘤。按治療方案不同分為兩組，各30例。本研究經過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組治療過程中給予患者對癥支持治療，加強患者營養支持干預，常規抗感染、止吐及止痛干預。

對照組采用XELOX化療方案治療。餐后30 min內口服卡培他濱片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20133365，規格：0.5 g）

1 000 mg/m2，2次/d，療程開始后連續服藥14 d；另給予奧沙利鉑注射液（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20213312，規格：10 mL︰50 mg）130 mg/m2，混合500 mL濃度5%葡萄糖溶液靜脈滴注，在療程開始的第1天給藥；同時，在給予奧沙利鉑前后，給予注射用鹽酸托烷司瓊[生產廠家：哈爾濱三聯藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050971，規格：5 mg（按托烷司瓊計算）]防治化療引起的惡心嘔吐，每次取5 mg鹽酸托烷司瓊混合250 mL生理鹽水，靜脈滴注；21 d為1個療程，連續治療3個療程。

觀察組在對照組基礎上聯合貝伐珠單抗治療。在療程開始第1天加用貝伐珠單抗注射液（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190040，規格：100 mg︰4 mL）7.5 mg/kg，靜脈滴注；21 d為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：兩組治療3個療程后根據實體瘤療效評價標準（RECIST）從完全緩解（complete remission，CR，所有病灶消失）、部分緩解（partial response，PR，所有病灶直徑總和縮小≥30%）、穩定（stable disease，SD，縮小未達到PR或增加未達到PD）和進展（progressive disease，PD，所有病灶直徑總和增加≥20%或出現新病灶）進行評估，比較兩組客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）[9]；其中ORR=CR率+PR率，DCR=CR率+PR率+SD率。（2）腫瘤標志物：兩組治療前后采用電化學法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平[10]。（3）免疫水平：治療前后采用流式細胞儀測定兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平[11]。（4）不良反應：統計兩組乏力、脫發、肝功能受損、胃腸道反應及暈眩發生率。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

兩組DCR比較，差異無統計學意義（字2=3.750，P=0.053）；觀察組ORR為60.00%，高于對照組的33.33%，差異有統計學意義（字2=4.286，P=0.038）。見表2。

2.3 兩組腫瘤標志物比較

治療后，兩組腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CEA、SAA及CA19-9均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組免疫水平比較

治療前，兩組免疫指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+均高于治療前，但觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.300，P=0.584），見表5。

3 討論

結直腸癌發病初期癥狀不明顯，多數患者確診時已經是中晚期，成為居民死亡的重要原因[12]。XELOX化療方案主要由卡培他濱和奧沙利鉑組成，能獲得良好的近期療效，有助于延長Ⅳ期結直腸癌患者存活期，可抑制腫瘤的生長，降低患者死亡率[13]。卡培他濱作為常用的抗腫瘤藥物，在人體內可通過腫瘤組織中高濃度胸苷磷酸化酶轉化為5-氟尿嘧啶，抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成，發揮較強的抗腫瘤作用[14]；奧沙利鉑能殺死增生活躍的細胞，對于大腸癌、卵巢癌等實體瘤具有良好的效果[15]。XELOX化療能降低患者病死率，但是幾乎所有的患者均會發生免疫功能下降，影響其生存質量。陳華敏等[16]研究表明，XELOX化療期間會引起T淋巴細胞為主的細胞免疫功能降低，而細胞免疫與患者預后存在緊密的聯系，可能會限制化療劑量與療程，影響患者預后。本研究中，觀察組ORR為60.00%，高于對照組的33.33%；治療3個療程后觀察組CEA、SAA及CA19-9低于對照組，從該結果看出，貝伐珠單抗聯合化療能提高結直腸癌晚期患者有效率，有助于降低腫瘤標志物水平，利于患者恢復。分析原因：貝伐珠單抗作為常用的靶向治療藥物，能與血管內皮生長因子結合，抑制心血管的生成，切斷腫瘤的血氧供給，發揮抗腫瘤作用；藥物能促進腫瘤血管萎縮，血管結構恢復正常，降低腫瘤內壓，藥物更好地達到腫瘤內部，從而能降低腫瘤標志物水平[17]。

從上述分析結果看出，化療在結直腸癌晚期治療中發揮了重要的作用。但是，化療會對人體器官和系統造成損害，導致血液中白細胞數量減少，影響免疫球蛋白的數量[18]。結直腸癌晚期患者免疫功能相對較差，再加上化療具有較高的毒副作用，加劇對患者免疫功能的損害，降低了機體抵抗不良反應和腫瘤的能力。而食欲不振、胃脹及惡心等均為常見的胃腸道不良反應，Kurtz等[19]研究證實，貝伐珠單抗具有較高的安全性。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于對照組；CD8+低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），從該結果看出，貝伐珠單抗聯合化療能改善結直腸癌晚期患者免疫水平，且藥物治療安全性較高，能提高患者治療耐受性與依從性。分析原因：貝伐珠單抗的運用能延緩疾病的進展，能提升機體耐受性和免疫功能，增強臨床治療效果。同時，貝伐珠單抗的加入不會進一步加重對患者體液免疫造成的影響，能為患者后期的恢復奠定良好的基礎[20]。

綜上所述，與單純XELOX化療相比，XELOX化療聯合貝伐珠單抗治療能提高結直腸癌晚期患者臨床療效，能降低腫瘤標志物水平，改善患者T淋巴細胞免疫水平，且未增加不良反應發生率。

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（收稿日期：2024-06-05） （本文編輯：馬嬌）

①陽江市人民醫院腫瘤一科 廣東 陽江 529500

通信作者：許云朋