Exendin-4及內源性GLP-1對大鼠蒼白球神經元自發放電活動的調控

［摘要］目的探究胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑Exendin-4及內源性GLP-1對大鼠蒼白球神經元自發放電活動的調控。方法利用在體細胞外電生理記錄法，在分別微壓力注射濃度均為10 μmol/L的Exendin-4和GLP-1受體阻斷劑Exendin-9-39后，觀察二者對正常大鼠蒼白球神經元自發放電活動的影響。結果在記錄到的16個正常大鼠蒼白球神經元中，微壓力注射Exendin-4可以顯著增加其中11個神經元的自發放電頻率（t=-4.729，P=0.001），與生理鹽水對照組相比差異有顯著性（Z=2.776，Plt;0.01），且可以顯著改變其放電模式（t=-3.136，Plt;0.05），放電規律性降低。在記錄到的9個正常大鼠蒼白球神經元中，微壓力注射Exendin-9-39可顯著降低其中6個神經元的自發放電頻率（t=6.374，P=0.001），與生理鹽水對照組相比差異有顯著性（Z=-2.739，Plt;0.01），但不改變其放電模式。結論Exendin-4可增加蒼白球神經元自發放電頻率并改變其放電模式，內源性GLP-1參與了蒼白球神經元自發放電活動的調節。

［關鍵詞］蒼白球；胰高血糖素樣肽-1受體；艾塞那肽；微電極；電生理學；大鼠，Wistar

［中圖分類號］R322.81;R977.15［文獻標志碼］A［文章編號］2096-5532（2024）03-0327-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.081［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20240625.1103.004;2024-06-2614：15：27

Role of Exendin-4 and endogenous glucagon-like peptide-1 in regulating the spontaneous discharge activity of globus pallidus neurons in rats LI Xiaoxue， SHEN Fangshuai， CHEN Xinyi， XUE Yan， CHEN Lei （Department of Physiology and Pathophysiology， School of Basic Medicine， Qingdao University Medical College， Qingdao 266071， China）

［Abstract］ObjectiveTo investigate the role of Exendin-4， a glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor agonist， and endo-genous GLP-1 in regulating the spontaneous discharge activity of globus pallidus neurons inrats. MethodsIn vivo extracellular electrophysiological recordings were performed to observe the effect of micro-pressure injection of 10 μmol/L Exendin-4 or 10 μmol/L Exendin-9-39， a GLP-1 receptor antagonist， on the spontaneous discharge activity of globus pallidus neurons in normal rats. ResultsAs for the 16 globus pallidusneurons of normal rats recorded， micro-pressure injection of Exendin-4 significantly increased the spontaneous discharge frequency of 11 neurons （t=-4.729，P=0.001）， showing a significant difference compared with the normal saline control group （Z=2.776，Plt;0.01）， and it significantly changed the discharge pattern（t=-3.136，Plt;0.05）， with a reduction in the regularity of discharge. As for the 9 globus pallidusneurons of normal rats recorded， micro-pressure injection of Exendin-9-39 significantly reduced the spontaneous discharge frequency of 6 neurons （t=6.374，P=0.001）， showing a significant difference compared with the normal saline control group （Z=-2.739，Plt;0.01）， but it didnot change the discharge pattern.ConclusionExendin-4 increases the spontaneous discharge frequency of globus pallidus neurons and changes their discharge pattern， and endogenous GLP-1 is involved in the modulation of the spontaneous discharge activity of globus pallidus neurons.

［Key words］ globus pallidu; glucagon-like peptide-1 receptor; exenatide; microelectrodes; electrophysiology; rats， Wistar

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種主要由腸道L細胞合成并分泌的內源性肽[1]。腦源性GLP-1主要由孤束核前胰高血糖素原PPG神經元合成，其纖維廣泛投射到多個表達GLP-1受體的腦區并與之結合發揮作用[2-3]。GLP-1受體在人的大腦中分布廣泛，特別是在蒼白球等腦區中密度較高[4]。蒼白球是基底神經節間接通路的重要核團，與運動調節密切相關，并參與帕金森病（PD）發病機制。值得注意的是，GLP-1具有許多生理功能，GLP-1及其受體激動劑可以調節一些腦區神經元的自發放電活動[5-7]，如Exendin-4可以增加下丘腦促性腺激素釋放激素神經元的放電頻率。GLP-1也與PD密切相關，可緩解PD病人運動功能障礙[8]。然而，GLP-1對蒼白球神經元的電生理效應尚不清楚。因此，本研究旨在通過玻璃微電極分別微壓力注射GLP-1受體激動劑Exendin-4和受體阻斷劑Exendin-9-39，探究GLP-1對正常大鼠蒼白球神經元自發放電活動的影響。

1材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1實驗動物SPF級雄性Wistar大鼠購自濟南朋悅實驗動物繁育有限公司，體質量為220～250 g，實驗動物許可證號：SCXK（魯）20190003。大鼠分籠飼養于室溫（23±1）℃、相對濕度（55±5）%、晝夜（12 h-12 h）交替光照的環境中，飼養期間可自由飲水進食。實驗前將大鼠移至實驗室適應1周，并嚴格按照實驗動物福利倫理要求進行操作。

1.1.2主要實驗試劑及其配制Exendin-4購于英國Tocris公司（貨號：1933），Exendin-9-39購于中國Med Chem Express公司（貨號：HY-P0264），使用去離子水溶解，無菌生理鹽水稀釋至10 μmol/L。氨基甲酸乙酯（又名烏拉坦）購于上海麥克林生化科技有限公司，用無菌生理鹽水配制為200 g/L的溶液。滂胺天藍和乙酸鈉溶液購于美國Sigma公司，用雙蒸水配制成含20 g/L滂胺天藍和0.5 mol/L乙酸鈉的混合溶液。

1.2實驗方法

1.2.1動物麻醉及分組使用200 g/L的烏拉坦（1 g/kg體質量）腹腔注射麻醉健康大鼠，為維持大鼠的穩定麻醉狀態，實驗過程中可酌情補充烏拉坦（每次不超過0.2 mL）。實驗過程中使用恒溫加熱板維持大鼠體溫穩定在36～38 ℃。將40只正常健康大鼠隨機分為2組進行在體細胞外電生理記錄實驗。在記錄到蒼白球神經元穩定放電后，一組分別微壓力注射生理鹽水和Exendin-4；另一組分別微壓力注射生理鹽水和Exendin-9-39。

1.2.2玻璃微電極的制備首先將3根外徑為1.7 mm、長度為100.0 mm的玻璃微管兩端用銅絲固定在一起，置于垂直微電極拉制儀上，調節合適的溫度（90 ℃）和拉力（92 N）等拉制參數，拉制出尖端直徑為3～10 μm、阻抗為10～20 MΩ的三管玻璃微電極。向其中一個玻璃微管注入含20 g/L 滂胺天藍的0.5 mol/L乙酸鈉溶液作為記錄電極，另外兩管分別注入生理鹽水和10 μmol/L的Exendin-4（10 μL）以及生理鹽水和10 μmol/L的Exendin-9-39（10 μL）。

1.2.3在體細胞外電生理記錄剃除大鼠頭部毛發，通過耳桿將大鼠呈俯臥位固定于腦立體定位儀上。去除兩耳到后眼角連線之間皮膚以暴露顱骨，根據大鼠腦圖譜確定蒼白球的相對位置（前囟后0.8～1.2 mm，旁開2.5～3.5 mm）[9]。使用牙科鉆去除相應位置顱骨，暴露腦組織并滴加生理鹽水保持濕潤。

將三管玻璃微電極于大鼠蒼白球上方位置固定到腦立體定位儀垂直操作臂上，并將電極下降至尖端接觸腦組織表面后，使用液壓推進器將電極尖端下移至蒼白球區域（顱骨表面下5.0～7.0 mm），記錄到的生物電信號經放大器和數模轉化器轉為數字信號，傳輸至計算機Spike2 10.08軟件（Cambridge Electronic Design Limited）。待記錄到的神經元至少穩定放電300 s后，通過微壓力注射給藥系統分別將玻璃微管中藥物以68.95～103.42 kPa的壓力注射至神經元表面，觀察藥物對該神經元自發放電活動的影響。

實驗結束后，使用Spike2軟件選擇信噪比大于3∶1的電信號數據進行統計分析，輸出平均放電頻率和放電模式。神經元的基礎放電頻率和藥物反應頻率分別為加藥前穩定放電120 s和加藥后反應高峰50 s的平均放電頻率。如果給藥后神經元放電頻率的變化超過基礎放電頻率均數±2個標準差，則認為該神經元對該藥物有反應，否則認為該神經元為無反應神經元[10-12]。加藥前后神經元自發放電間隔（ISI）的變異系數（CV）反映神經元放電規律性，若加藥前后CV值發生顯著變化（Plt;0.05），則認為該藥物改變神經元放電模式。

1.3統計學處理

采用SPSS軟件對數據進行統計學分析。計量資料數據以±s形式表示。同一個神經元加藥前后平均放電頻率和CV值差異的比較采用配對t檢驗；加藥組和生理鹽水對照組神經元放電頻率平均反應百分數差異的比較采用曼-惠特尼秩和檢驗；藥物誘導神經元產生的不同反應與不同放電模式的相關性比較采用Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1大鼠蒼白球神經元自發放電活動觀察

在體細胞外電生理記錄實驗總共記錄到37個大鼠蒼白球神經元，根據其原始放電活動圖、放電間隔直方圖和自相關圖可以分為3種放電模式，其中25個神經元為規則放電（67.57%），1個為不規則放電（2.70%），11個為簇狀放電（29.73%）。見圖1。

2.2Exendin-4對大鼠蒼白球神經元自發放電活動影響

蒼白球微壓力注射生理鹽水后使所記錄到的6個神經元的放電頻率由（13.71±5.15）Hz變化為（14.53±6.07）Hz，加藥前后放電頻率比較差異無顯著性（t=-1.137，Pgt;0.05）；平均反應百分數為（5.75±9.04）%。而蒼白球神經元表面微壓力注射10 μmol/L的Exendin-4（48.47～1 795.20 nL），使所記錄到16個蒼白球神經元中的11個放電頻率由（10.46±6.93）Hz顯著增加為（18.17±9.19）Hz，差異有統計學意義（t=-4.729，P=0.001）；平均反應百分數為（107.57±98.03）%，與生理鹽水組相比差異有統計學意義（Z=3.015，P=0.001）。Exendin-4注射后沒有顯著改變另外5個蒼白球神經元的放電頻率，由（10.12±6.36）Hz變化至（10.10±5.96）Hz，平均反應百分數為（2.00±6.53）%。見圖2。另外，Exendin-4誘導的11個蒼白球神經元放電頻率增加的百分數與基礎放電頻率之間沒有相關性（r=-0.5586，Pgt;0.05）。

Exendin-4對蒼白球神經元放電模式影響的結果顯示，微壓力注射Exendin-4記錄到的16個蒼白球神經元可分為規則放電和簇狀放電兩種放電模式，其中產生興奮效應的11個蒼白球神經元中，有3個表現為規則放電（27.3%），另有8個為簇狀放電（72.7%）；在另外對Exendin-4無反應的5個神經元中，有3個為規則放電（60.0%），有2個為簇狀放電（40.0%）。經Fisher精確檢驗，Exendin-4誘導蒼白球神經元產生的不同反應與兩種放電模式之間無明顯相關性（Pgt;0.05）。另外，Exendin-4使產生興奮效應的11個蒼白球神經元的CV值由1.33±1.14增加至1.64±1.26，差異具有顯著意義（t=-3.136，Plt;0.05），提示改變了神經元放電模式，表現為放電規律性減低。

2.3內源性GLP-1對大鼠蒼白球神經元自發放電活動影響

微壓力注射生理鹽水記錄到6個神經元的放電頻率由（21.93±7.43）Hz變化為（21.92±7.52）Hz，加藥前后的放電頻率相比較差異無統計學意義（t=-0.019，Pgt;0.05）；平均反應百分數為（-0.23±4.99）%。而微壓力注射10 μmol/L的Exendin-9-39（48.47～1 795.20 nL），使所記錄到的9個蒼白球神經元中有6個的放電頻率由（24.80±10.05）Hz

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降低至（20.19±9.12）Hz，二者比較差異有顯著意義（t=6.374，P=0.001）；平均反應百分數為（19.40±6.83）%，與生理鹽水組相比較差異有統計學意義（Z=-2.882，Plt;0.01）。Exendin-9-39沒有顯著改變另外3個蒼白球神經元的放電頻率，由（9.95±7.11）Hz變化為（9.09±7.46）Hz，平均反應百分數為（14.41±13.18）%。見圖3。Exendin-9-39誘導的6個蒼白球神經元放電頻率降低百分數同樣與基礎放電頻率沒有相關性（r=0.355，Pgt;0.05）。

Exendin-9-39對蒼白球神經元放電模式影響的結果顯示，微壓力注射Exendin-9-39記錄到的9個蒼白球神經元可分為規則放電和不規則放電兩種放電模式，其中產生抑制效應的6個蒼白球神經元全部為規則放電；在另外對Exendin-9-39無反應的3個蒼白球神經元中，有2個為規則放電（66.7%），有1個為不規則放電（33.3%）。Exendin-9-39誘導蒼白球神經元產生的不同反應與以上兩種放電模式之間亦無明顯相關性（Pgt;0.05）。另外，Exendin-9-39也沒有顯著改變神經元的放電模式（t=0.809，Pgt;0.05），其產生抑制效應的6個蒼白球神經元的CV值由0.26±0.12變化為0.25±0.08。

3討論

基底神經節是位于大腦皮質下一群核團的總稱，有重要的運動調節功能，其輸出結構和輸入結構之間構成了經典運動通路，其中直接通路是指紋狀體直接向蒼白球內側部（GPi）投射的路徑，可提高皮質的興奮性，從而易化運動；間接通路是指紋狀體先后經過蒼白球外側部（GPe）和丘腦底核兩次中繼后到達GPi的多突觸路徑，可抑制皮質的興奮性，最終抑制運動[13]。

蒼白球是基底神經節的重要組成部分，由GPe和GPi兩部分構成，嚙齒動物的蒼白球相當于靈長類動物的GPe[14]。GPe由于其廣泛投射到所有基底神經節核團，在運動信息加工方面處于獨特而強大的地位[15]。研究發現，蒼白球神經元的自發放電頻率范圍很大（1～70 Hz）[16]，主要由約95%的γ-氨基丁酸（GABA）能神經元和約5%膽堿能神經元組成[17]。GABA能神經元又可以分為prototypic神經元和arkypallidal神經元。prototypic神經元表現為快速且規則的放電模式；arkypallidal神經元表現為較慢、較不規則或簇狀的放電模式[11，15]。研究表明，GPe與PD運動癥狀密切相關[18-19]。在慢性6-羥基多巴胺PD模型中，蒼白球至紋狀體的輸入增強，使用化學遺傳技術激活Npas1+GPe神經元可以抑制運動[18]。PD狀態下，GPe神經元的放電頻率降低，且簇狀放電的比例增加。這些變化與PD表現出的肌僵直、運動減少、肢體震顫等運動障礙相關[19]。

GLP-1在中樞神經系統中主要由孤束核PPG神經元合成，再廣泛投射到各個表達GLP-1受體的腦區發揮作用。GLP-1具有許多生理學功能，GLP-1及其受體激動劑可調節多個腦區神經元的自發放電活動。THIEBAUD等[7]研究結果顯示，GLP-1和Exendin-4可以增加嗅球僧帽細胞神經元放電頻率。還有研究報道，利用松散膜片鉗技術記錄到Exendin-4可通過激活GLP-1受體增加雄性小鼠下丘腦促性腺激素釋放激素神經元的放電頻率[5]。Exendin-4也使臂旁核神經元的自發放電頻率顯著增加[20-21]。此外，對GLP-1受體激動劑治療PD潛在臨床應用的研究表明，依據其在PD動物模型中的應用情況，特別是1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）小鼠等模型，側腦室給予Exendin-4可以激活GLP-1受體，對小鼠模型中MPTP誘導的多巴胺能神經元損失發揮保護作用，從而使注射Exendin-4的MPTP小鼠在運動功能方面與對照組沒有顯著差異[22]。在大鼠基底神經節蒼白球中檢測到中等密度的GLP-1受體免疫陽性反應[23]，而Exendin-4對蒼白球神經元的電生理效應尚不清楚。利用在體細胞外電生理記錄技術，本研究觀察到于正常大鼠蒼白球表面微量注射Exendin-4可以增加其自發放電頻率，這為Exendin-4通過調控蒼白球神經元自發放電活動參與PD運動行為的調節提供了潛在可能性。

目前為止，還沒有研究明確表明蒼白球中有GLP-1免疫陽性反應或來自于孤束核的GLP-1投射纖維[24]，但本研究通過微壓力注射GLP-1受體阻斷劑Exendin-9-39，觀察到蒼白球神經元自發放電頻率顯著降低，提示內源性GLP-1可能以非突觸性化學傳遞的方式參與蒼白球神經元自發放電活動的調節。大量研究表明，內源性GLP-1與攝食行為、癲癇發作等密切相關[25-26]。WANG等[25]研究發現，于中腦腹側被蓋區內給予Exendin-4可以抑制高脂肪食物的攝入，這與化學激活中腦腹側被蓋區釋放內源性GLP-1的神經末梢的結果一致。另外，GLP-1受體阻斷劑Exendin-9-39可以通過增加TRPV1通道活性，降低放電頻率，增加簇狀放電，從而增加大鼠高溫誘導的癲癇發作嚴重程度[26]。總之，SOARES等[19]研究發現的PD狀態下GPe神經元的放電頻率降低、簇狀放電的比例增加，與ZHANG等[26]報道的給予Exendin-9-39后癲癇發作的電生理變化一致，且TRPV1通道也在蒼白球中有表達[27]。這為探究GLP-1對蒼白球神經元電生理效應的離子通道機制，以及改善PD運動障礙提供了理論依據。

由于蒼白球神經元本身具有自發放電頻率范圍大的特性，而且在體細胞外電生理記錄實驗有隨機性，因此本實驗中所記錄到的不同實驗組神經元的平均基礎放電頻率有所差異。而目前已有的實驗結果顯示，Exendin-4可以增加較低頻蒼白球神經元（＜10 Hz）的放電頻率；Exendin-9-39可以降低較高頻蒼白球神經元（10～20 Hz）的放電頻率，而對較低頻神經元無顯著影響[5-7]。這可能與蒼白球神經元GLP-1受體表達量和飽和程度有關，當內源性GLP-1大量與其受體結合時，其自發放電頻率較高，GLP-1受體阻斷劑Exendin-9-39可以發揮更大作用；當內源性GLP-1與其受體結合較少時，其自發放電頻率較低，Exendin-4可與空缺GLP-1受體結合而增加放電頻率。同時，由于蒼白球GABA能神經元可以分為中高頻prototypic神經元和低頻arkypallidal神經元，上述差異或許亦與兩種神經元GLP-1受體表達差異有關，這兩種神經元接受興奮性和抑制性輸入后，會以不同的多相模式對刺激作出反應[28]。此外，在運動過程中prototypic神經元的放電活動減少，而arkypallidal神經元的放電活動增加[29-30]，且蒼白球神經元過度興奮及其對靶點的過度抑制是早期亨廷頓病病理生理學的關鍵特征[31]，這使研究蒼白球神經元與運動調控之間的關系更具復雜性。

綜上所述，本研究結果顯示，GLP-1受體激動劑Exendin-4可以增加蒼白球神經元自發放電頻率并改變其放電模式，內源性GLP-1亦參與了蒼白球神經元自發放電活動的調節。本實驗結果為進一步探究GLP-1及其受體系統可能作為治療PD運動障礙的潛在靶點，提供了一定的理論和實驗依據。

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（本文編輯于國藝）