深度學(xué)習(xí)在術(shù)前預(yù)測(cè)肝癌微血管侵犯的Meta分析

摘 要：目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)深度學(xué)習(xí)在術(shù)前預(yù)測(cè)肝癌微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI）的評(píng)估價(jià)值。方法：檢索中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于深度學(xué)習(xí)模型術(shù)前預(yù)測(cè)肝癌MVI的研究，檢索時(shí)間為2020年至今。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選評(píng)估、數(shù)據(jù)提取。使用Stata 16.0軟件完成Meta分析，并繪制森林圖和總受試者工作特征（summary receiver operating characteristic， SROC）曲線。采用亞組分析及Meta回歸的方法來尋找異質(zhì)性來源，繪制漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果：共納入8篇研究，其中包含899例患者。分析結(jié)果示，匯總敏感度、特異度、曲線下面積（area under the curve， AUC）、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，PLR）及陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）值分別為0.75（95% CI：0.69～0.81）、0.82（95% CI：0.79～0.85）、0.86（95% CI：0.83～0.89）、4.16（95% CI：3.47～4.98）和0.30（95% CI：0.24～0.38）。結(jié)論：深度學(xué)習(xí)模型在肝細(xì)胞癌MVI預(yù)測(cè)中具有良好的預(yù)測(cè)性能，但其可行性的驗(yàn)證及臨床應(yīng)用的推廣，需更多前瞻性研究及臨床實(shí)踐的支持與探索。

關(guān)鍵詞：深度學(xué)習(xí)；肝癌；微血管侵犯；Meta分析

中圖分類號(hào)：R735.7" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" 文章編號(hào)：1673-260X（2024）07-0033-06

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發(fā)性肝惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]。在亞太地區(qū)，尤其在中國(guó)，其發(fā)病率遠(yuǎn)超于世界平均水平[2]。手術(shù)是肝癌的主要根治性治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)仍是患者長(zhǎng)期生存的主要因素[3]。近年來，眾多研究明確表示，MVI是肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著影響了肝癌患者的治療效果和生存周期[4]。已有研究表明，對(duì)接受手術(shù)治療的MVI陽(yáng)性患者，術(shù)中寬切緣可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)及改善預(yù)后周期[5]，但MVI是通過術(shù)后組織標(biāo)本來檢測(cè)，具有滯后性，無法幫助醫(yī)師在術(shù)前做出更準(zhǔn)確的臨床決策[6]。術(shù)前活檢因其敏感度較差且操作過程中易引起轉(zhuǎn)移等原因，臨床應(yīng)用范圍較局限。因此，如何術(shù)前無創(chuàng)且有效的預(yù)測(cè)肝癌患者M(jìn)VI的實(shí)際情況是近幾年研究的熱點(diǎn)問題。隨著計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)的快速發(fā)展，有研究將基于深度學(xué)習(xí)這一計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域，精準(zhǔn)提取MVI的證據(jù)，并與臨床結(jié)果相結(jié)合，顯著提升準(zhǔn)確率和效率。然而，關(guān)于MVI術(shù)前評(píng)估的研究在診斷性能上仍表現(xiàn)現(xiàn)出一定的不一致性。這種不一致性可能源于多個(gè)方面，包括但不限于成像方式、影像維度及技術(shù)方法等原因[7]。因此，本研究基于Meta分析方法評(píng)估深度學(xué)習(xí)模型在HCC術(shù)前MVI預(yù)測(cè)中的效果，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、PubMed和Web of Science。檢索時(shí)間為2020年至今。使用主題詞及自由詞檢索，中文檢索式為“深度學(xué)習(xí)”O(jiān)R“卷積神經(jīng)”O(jiān)R“人工智能”AND“微血管侵犯”O(jiān)R“MVI”O(jiān)R“肝癌”O(jiān)R“HCC”，英文檢索式為“artificial intelligence”O(jiān)R“deep learning” OR“convolutional neural networks”O(jiān)R“CNN”O(jiān)R“AI”AND“microvascular invasion”O(jiān)R“MVI”O(jiān)R“hepatocellular carcinoma”O(jiān)R“HCC”。對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行標(biāo)題的篩選和摘要及全文的閱讀，盡可能納入滿足納排標(biāo)準(zhǔn)所有文獻(xiàn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為回顧性研究；②研究人群均為HCC患者，且均有術(shù)后病理報(bào)告是否存在MVI；③研究方法為深度學(xué)習(xí)；④術(shù)前均行影像學(xué)檢查（CT或MRI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象接受其他治療，如抗腫瘤化療、靶向免疫治療等；②不可獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③樣本量＜20例的研究；④發(fā)表重復(fù)文獻(xiàn)、會(huì)議論文、綜述論文、非中、英文論文等。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)估

由兩名研究者分別獨(dú)立完成文章的篩選及數(shù)據(jù)的提取，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，評(píng)估文獻(xiàn)使用QUADAS-2量表，對(duì)所納入文獻(xiàn)從病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況四個(gè)角度進(jìn)行評(píng)估，若出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí)由第三名研究者裁定。使用Excel軟件統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)內(nèi)容為①文獻(xiàn)特征：第一作者、發(fā)表年限、國(guó)家；②研究對(duì)象特征：樣本量、MVI陰性數(shù)量、MVI陽(yáng)性數(shù)量；③影像特征：成像方式、維度、是否結(jié)合臨床指標(biāo)、是否混合CT和MRI建模；④數(shù)據(jù)特征：敏感度、特異度、真陽(yáng)性（true positive， TP）、假陽(yáng)性（1 positive， FP）、假陰性（1 negative， FN）和真陰性（true negative， TN）的數(shù)量。若一篇文獻(xiàn)以多種角度建模，收集各角度效果最佳的模型數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用stata16.0軟件，分析TP、FP、FN、和TN，將敏感度、特異度、PLR、NLR、診斷比值比（diagnostic odds ratio， DOR）以及AUC進(jìn)行合并。為評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)I2值≤50%時(shí)，表明不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1）；若相反，則采取亞組分析及Meta回歸方法判斷異質(zhì)性來源。亞組分析類別包括成像方式、維度、是否結(jié)合臨床指標(biāo)和是否混合建模。使用漏斗圖來分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及基本特征數(shù)據(jù)

由于深度學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛交叉應(yīng)用尚處于起步階段，2020年之前關(guān)于研究主題的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量相對(duì)有限。因此，本研究聚焦于近五年內(nèi)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索289篇文獻(xiàn)，通過篩選最終納入8篇文獻(xiàn)，共899例患者。部分研究從多個(gè)角度建模，其中按成像方式有6個(gè)基于CT圖像所建立的模型，10個(gè)基于MRI圖像所建立的模型，2個(gè)混合CT和MRI圖像所建立的模型；按模型維度有15個(gè)2D模型，3個(gè)3D模型；有6個(gè)影像結(jié)合臨床指標(biāo)建立的模型。篩選流程見圖1，QUADAS-2量表見表1，文獻(xiàn)基本特征數(shù)據(jù)見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

本研究匯總各模型靈敏度、特異度、AUC、PLR、NLR（圖2、3、4），結(jié)果分別為0.75（95% CI：0.69～0.81）、0.82（95% CI：0.79～0.85）、0.86（95% CI：0.83～0.89）、4.16（95% CI：3.47～4.98）和0.30（95% CI：0.24～0.38）。當(dāng)驗(yàn)前概率設(shè)為0.3時(shí)，PLR等于4，陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的驗(yàn)后概率增加到約64%。這表示在考慮到PLR后，一個(gè)原本有30%可能性為MVI陽(yáng)性的患者，經(jīng)過陽(yáng)性檢測(cè)后，其MVI陽(yáng)性的概率上升到了約64%。NLR等于0.3，陰性檢測(cè)結(jié)果的驗(yàn)后概率降低到約11%。這表示在考慮到NLR后，一個(gè)原本有30%可能性為MVI陽(yáng)性的患者，經(jīng)過陰性檢測(cè)后，其MVI陽(yáng)性的概率下降到了約15.52%。上述結(jié)果均證明模型具有較高的診斷價(jià)值。

2.3 亞組分析及發(fā)表偏倚分析

匯總森林圖示各研究之間存在明顯異質(zhì)性，包括靈敏度（I2=71.65%，Plt;0.01）和特異度（I2=52.18%，P=0.01）。為明確異質(zhì)性來源，我們使用亞組分析和Meta回歸方法，評(píng)估成像方式、維度、是否結(jié)合臨床指標(biāo)、是否混合建模四個(gè)角度對(duì)匯總結(jié)果的影響。結(jié)果顯示（圖5）：成像方式和是否結(jié)合臨床指標(biāo)是匯總靈敏度異質(zhì)性的來源（Plt;0.05），而四個(gè)角度均對(duì)匯總特異度產(chǎn)生影響，其中成像方式、維度、是否結(jié)合臨床指標(biāo)影響較明顯（Plt;0.001），是否混合建模影響相對(duì)明顯（Plt;0.01）。因此，四個(gè)角度均是匯總結(jié)果異質(zhì)性來源。使用Deek’s漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚（圖6），結(jié)果示P=0.09，各研究不存在顯著的發(fā)表偏倚。

3 討論

MVI是影響肝癌患者術(shù)后生存率的主要因素之一。大多數(shù)患者在接受手術(shù)治療后5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)，因此預(yù)防，早期診斷和精確治療對(duì)于限制術(shù)后復(fù)發(fā)和提高患者的生存率至關(guān)重要[16]。鑒于病理學(xué)檢查在患者術(shù)前評(píng)估中的局限性，影像學(xué)檢測(cè)在HCC的準(zhǔn)確診斷中展現(xiàn)出潛在價(jià)值。特別是在預(yù)測(cè)患者的MVI方面，影像學(xué)方法可能發(fā)揮至關(guān)重要的作用。因此，利用影像學(xué)手段探索術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測(cè)HCC中MVI存在的證據(jù)，對(duì)于提升臨床決策的科學(xué)性和精準(zhǔn)性具有深遠(yuǎn)意義[17]。在深度學(xué)習(xí)的輔助下，可以實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)影像圖像數(shù)據(jù)的深度挖掘，為術(shù)前評(píng)估MVI提供更準(zhǔn)確的證據(jù)。目前可查閱研究基于深度學(xué)習(xí)建立術(shù)前預(yù)測(cè)肝癌MVI模型的相關(guān)研究結(jié)果存在一定差異。因此，我們對(duì)這類研究進(jìn)行了Meta分析，旨在更全面的評(píng)估深度學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)效果。

本研究結(jié)果顯示，合并后靈敏度0.75（95% CI：0.69～0.81）、特異度0.82（95% CI：0.79～0.85）、AUC 0.86（95% CI：0.83～0.89），證明基于深度學(xué)習(xí)建立的預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)能力。但由于各研究的研究設(shè)計(jì)不同，導(dǎo)致結(jié)果具有一定差異性。亞組分析和Meta回歸結(jié)果示成像方式、維度、是否結(jié)合臨床指標(biāo)、是否混合建模均是異質(zhì)性來源，因此我們對(duì)此進(jìn)行了分析討論。查閱既往研究，有學(xué)者認(rèn)為，2D的方法在處理醫(yī)學(xué)圖像時(shí)有局限性，特別是在處理如腫瘤這樣的三維結(jié)構(gòu)時(shí)。由于2D主要基于單個(gè)切片進(jìn)行分析，它無法充分利用第三維（即深度或厚度）的空間信息。這可能導(dǎo)致在分析腫瘤等三維結(jié)構(gòu)時(shí)丟失重要信息[18]，從而造成2D模型與3D模型在預(yù)測(cè)效果上的差異。既往的研究已經(jīng)證實(shí)了MRI在MVI診斷中的優(yōu)勢(shì)，與CT相比，不僅展現(xiàn)出更高的敏感性和總體準(zhǔn)確性，特別是在檢測(cè)小病灶方面表現(xiàn)尤為突出，而且其特異性并未出現(xiàn)明顯損失[19，20]。也有學(xué)者證實(shí)多模態(tài)的混合建立模型較單一模型具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。此外，基于深度學(xué)習(xí)所建立的模型，因其研究過程中卷積核的大小、步長(zhǎng)、填充、輸入通道數(shù)和輸出通道數(shù)等存在差異，導(dǎo)致模型訓(xùn)練時(shí)間、計(jì)算量大小及準(zhǔn)確率等同樣存在差異。因此，無法絕對(duì)規(guī)范納入研究的模型架構(gòu)。最后，各研究機(jī)構(gòu)影像設(shè)備的不同也會(huì)對(duì)模型的結(jié)果造成影響。

本研究存在一定的局限性。首先本研究只納入8篇文獻(xiàn)，且均為英文文獻(xiàn)。因目前深度學(xué)習(xí)在肝癌中應(yīng)用的相關(guān)研究較少，缺少更多高質(zhì)量文獻(xiàn)印證本研究結(jié)果。有待未來納入更多文獻(xiàn)證明深度學(xué)習(xí)模型在肝癌MVI方面的預(yù)測(cè)價(jià)值。其次，本研究納入文獻(xiàn)大多數(shù)為回顧性研究，只有一篇為多中心前瞻性研究，不可避免地存在患者選擇性偏倚和信息偏倚，單中心研究結(jié)果在臨床實(shí)踐中較多中心研究效果不佳。最后，目前深度學(xué)習(xí)技術(shù)仍在快速發(fā)展，模型架構(gòu)不斷更新，以及計(jì)算機(jī)算力的不斷提高，當(dāng)前并沒有一種“金標(biāo)準(zhǔn)”應(yīng)用到醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域。因此，目前只能做到評(píng)估研究方法，無法評(píng)估具體模型效果。

4 結(jié)論

綜上所述，經(jīng)過系統(tǒng)的Meta分析，本研究證實(shí)深度學(xué)習(xí)模型在術(shù)前肝癌微血管侵犯預(yù)測(cè)中展現(xiàn)出較高的診斷準(zhǔn)確性，為醫(yī)師在制定臨床決策時(shí)提供了有力的參考依據(jù)。然而，為了更全面、深入地驗(yàn)證深度學(xué)習(xí)在術(shù)前MVI診斷中的實(shí)際臨床價(jià)值，仍需要開展更多前瞻性、多中心、高質(zhì)量的研究，從而進(jìn)一步推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。

——————————

參考文獻(xiàn)：

〔1〕于琬晴，張豐收，強(qiáng)軍，等.影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌輔助診斷中的研究進(jìn)展[J].分子影像學(xué)雜志，2024， 47（01）：93-100.

〔2〕陳敏山 中 A.中國(guó)腫瘤整合診治指南-肝癌（2022精簡(jiǎn)版）[J].中國(guó)腫瘤臨床，2022，49（17）：25-28.

〔3〕TABRIZIAN P， JIBARA G， SHRAGER B， et al. Recurrence of hepatocellular cancer after resection： patterns， treatments， and prognosis [J]. Ann Surg， 2015， 261（05）： 947-55.

〔4〕史佳麗，徐媛，郭鈺，等.肝細(xì)胞癌微血管侵犯的影像學(xué)研究進(jìn)展[J].磁共振成像，2024，15（02）：213-221.

〔5〕CHEN Z H， ZHANG X P， FENG J K， et al. Actual long-term survival in hepatocellular carcinoma patients with microvascular invasion： a multicenter study from China [J]. Hepatol Int， 2021， 15（03）： 642-50.

〔6〕ERSTAD D J， TANABE K K. Prognostic and Therapeutic Implications of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma [J]. Ann Surg Oncol， 2019， 26（05）： 1474-93.

〔7〕張瞳，吳慧，胡鶴，等.基于影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌術(shù)前微血管侵犯評(píng)估的Meta分析[J].磁共振成像，2023，14（01）：82-90.

〔8〕ZHANG Y， LV X， QIU J， et al. Deep Learning With 3D Convolutional Neural Network for Noninvasive Prediction of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma [J]. J Magn Reson Imaging， 2021， 54（01）： 134-43.

〔9〕WANG T， LI Z， YU H， et al. Prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma based on preoperative Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI： Comparison of predictive performance among 2D， 2D-expansion and 3D deep learning models [J]. Front Oncol， 2023， 13： 987781.

〔10〕WANG F， CHEN Q， CHEN Y， et al. A novel multimodal deep learning model for preoperative prediction of microvascular invasion and outcome in hepatocellular carcinoma [J]. Eur J Surg Oncol， 2023， 49（01）： 156-64.

〔11〕WEI J， JIANG H， ZENG M， et al. Prediction of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma via Deep Learning： A Multi-Center and Prospective Validation Study [J]. Cancers （Basel）， 2021， 13（10）.

〔12〕SONG D， WANG Y， WANG W， et al. Using deep learning to predict microvascular invasion in hepatocellular carcinoma based on dynamic contrast-enhanced MRI combined with clinical parameters [J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2021， 147（12）： 3757-67.

〔13〕YAN M， ZHANG X， ZHANG B， et al. Deep learning nomogram based on Gd-EOB-DTPA MRI for predicting early recurrence in hepatocellular carcinoma after hepatectomy [J]. Eur Radiol， 2023， 33（07）：4949-61.

〔14〕LI X， QI Z， DU H， et al. Deep convolutional neural network for preoperative prediction of microvascular invasion and clinical outcomes in patients with HCCs [J]. Eur Radiol， 2022， 32（02）： 771-82.

〔15〕JIANG Y Q， CAO S E， CAO S， et al. Preoperative identification of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma by XGBoost and deep learning [J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2021， 147（03）： 821-33.

〔16〕ZHANG Y B， YANG G， BU Y， et al. Development of a machine learning-based model for predicting risk of early postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol， 2023， 29（43）：5804-17.

〔17〕劉陽(yáng)，姜艷麗，樊鳳仙，等.基于人工智能的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)在原發(fā)性肝細(xì)胞癌微血管侵犯中的研究進(jìn)展[J].磁共振成像，2023，14（09）：159-164.

〔18〕WANG Q， SHEN F， SHEN L， et al. Lung Nodule Detection in CT Images Using a Raw Patch-Based Convolutional Neural Network [J]. J Digit Imaging， 2019，32（06）：971-9.

〔19〕KIM D H， CHOI S H， KIM S Y， et al. Gadoxetic Acid–enhanced MRI of Hepatocellular Carcinoma： Value of Washout in Transitional and Hepatobiliary Phases [J]. Radiology， 2019， 291（03）： 651-7.

〔20〕ONISHI H， KIM T， IMAI Y， et al. Hypervascular hepatocellular carcinomas： detection with gadoxetate disodium-enhanced MR imaging and multiphasic multidetector CT [J]. European Radiology， 2012， 22（04）： 845-54.

收稿日期：2024-03-20

通信作者：李樂，博士研究生，赤峰市醫(yī)院副主任醫(yī)師，研究方向：肝膽外科疾病的診治。