北京城北地區0～14歲兒童維生素K營養狀況的觀察研究

［摘 要］目的 觀察北京城北地區0～14歲兒童維生素K營養狀況，為兒童的合理補充維生素K提供理論依據。方法 選取2020年11月至2023年3月在北京積水潭醫院兒童保健和生長發育門診就診的北京城北地區（昌平區、海淀北部地區）兒童274例，采用高效液相色譜串聯質譜法（HPLC-MS/MS）測定維生素K1、維生素K2（MK-4、MK-7）水平；采用超聲骨密度儀測定骨密度；按照納入兒童的不同性別、年齡、季節、身高、體重、體質量指數（BMI）等臨床資料，比較分析維生素K水平。結果 在274例兒童中，0～14歲兒童維生素K1中位水平為0.39（0.25，0.72）ng/mL，維生素K1缺乏率較低，占2.2%（6/274）。維生素MK-4中位水平為0.06（0.05，0.09）ng/mL，維生素MK-4缺乏率占81.4%（223/274）；維生素MK-7中位水平為0.55（0.42，0.74）ng/mL，未檢測到MK-7缺乏者，維生素K2缺乏主要以MK-4缺乏為主。不同年齡段兒童血清維生素MK-4缺乏率、血清維生素MK-4水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同季節的兒童血清維生素K1水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；夏季的血清維生素MK-4、MK-7水平均最高［0.07（0.05，0.09）ng/mL、0.76（0.55，1.07）ng/mL］，冬季均最低［0.05（0.05，0.06）ng/mL、0.50（0.40，0.67）ng/mL］，不同季節的兒童血清維生素MK-4、MK-7水平比較差異均有統計學意義（H值分別為11.538、24.424，P＜0.05）。體重＞P10與體重≤P10的兒童血清維生素K1、MK-7水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；體重＞P10的兒童血清維生素MK-4水平［0.06（0.06，0.09）ng/mL］高于體重≤P10者［0.05（0.05，0.07）ng/mL］，經比較差異有統計學意義（Z=-3.026，P＜0.05）。不同BMI的兒童血清維生素MK-7水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；不同BMI的兒童血清維生素K1、MK-4水平比較差異均有統計學意義（H值分別為6.627、9.582，P＜0.05）。在不同性別、年齡、身高、骨密度因素中，兒童血清維生素K1、MK-4、MK-7水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 在北京城北地區0～14歲兒童中，維生素K2缺乏率較高，以MK-4缺乏為主，維生素K2水平有季節性差異，肥胖兒童維生素K水平低于正常兒童。

［關鍵詞］維生素K1；維生素K2；肥胖；兒童

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.08.007

［中圖分類號］R179""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）08-0044-07

An observational study on the nutritional status of vitamin K

in children aged 0-14 years in the northern of Beijing

BU Xiangfang，HE Yang，CHENG Fenfen，WAN Naijun

（Department of Pediatrics Internal Medicine，Beijing Jishuitan Hospital affiliated

to Capital Medical University，Beijing 100035，China）

［Abstract］ Objective To observe the vitamin K nutritional status of children aged 0-14 years in the northern urban area of Beijing，providing a theoretical basis for the rational supplementation of vitamin K in children. Methods From November 2020 to March 2023，274 children from the northern urban area of Beijing （Changping District and northern Haidian District） who visited the children’s health and growth development clinics at Beijing Jishuitan Hospital were selected.The levels of vitamin K1 and vitamin K2 （MK-4，MK-7） were measured by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry （LC-MS/MS）;Bone density was measured using an ultrasonic bone densitometer;Vitamin K levels were analyzed and compared based on clinical data such as gender，age，season，height，weight，and body mass index （BMI）. Results Among the 274 children，the median level of vitamin K1 was 0.39 （0.25，0.72） ng/mL，with a low deficiency rate of 2.2% （6/274）;The median level of vitamin MK-4 was 0.06 （0.05，0.09） ng/mL，with a deficiency rate of 81.4% （223/274）;The median level of MK-7 was 0.55 （0.42，0.74） ng/mL，with no detected MK-7 deficiency.Vitamin K2 deficiency was mainly due to MK-4 deficiency.There was no statistically significant difference in serum vitamin MK-4 deficiency rate and serum MK-4 levels among different age groups （P＞0.05）.There was no statistically significant difference in serum vitamin K1 levels among children in different seasons （P＞0.05）;In summer，the average levels of serum vitamin MK-4 and MK-7 in children were the highest ［0.07 （0.05，0.09） ng/mL，0.76 （0.55，1.07） ng/mL］，while in winter they were the lowest ［0.05 （0.05，0.06） ng/mL，0.50 （0.40，0.67） ng/mL］.There was a statistically significant difference in serum vitamin MK-4 and MK-7 levels between different seasons （H=11.538 and 24.424，P＜0.05）.There were no statistically significant difference in serum vitamin K1 and MK-7 levels between children with weight ＞P10 and those with weight ≤P10 （P＞0.05）;The serum vitamin MK-4 levels in children with a weight ＞P10 ［0.06 （0.06，0.09） ng/mL］ were higher than those with a weight ≤P10［0.05 （0.05，0.07）ng/mL］，with a statistically significant difference （Z=-3.026，P＜0.05）.No statistically significant differences were found in serum vitamin MK-7 levels among children with different BMIs （P＞0.05）;There were statistically significant differences in serum vitamin K1 and MK-4 levels among children with different BMI （H=6.627 and 9.582，P＜0.05）.There were no statistically significant difference in serum vitamin K1，MK-4，and MK-7 levels among children of different genders，ages，heights，and bone densities （P＞0.05）. Conclusion In children aged 0-14 years in the northern urban area of Beijing，the deficiency rate of vitamin K2 is high，mainly due to MK-4 deficiency.Vitamin K2 levels show seasonal variation，and obese children have lower vitamin K levels than normal-weight children.

［Key words］ vitamin K1;vitamin K2;obesity;children

維生素K是人體重要的脂溶性維生素，除了凝血功能，其在骨代謝中也發揮著重要作用［1］。天然存在的維生素K有兩種，維生素K1（葉綠醌）和維生素K2（甲萘醌）［2］。維生素K1主要存在于綠葉蔬菜和一些植物油中，維生素K2主要存在于肉、魚、蛋、奶及奶制品、肝臟、牛油和發酵食物中［3］。維生素K2由一組異戊二烯分子構成，其側鏈是由4～13個重復的類異戊二烯單元組成的聚合物，用MK-4～MK-13表示，研究最多的是MK-4和MK-7［1］。目前，對成人維生素K2水平的研究較多，但對兒童維生素K2水平的報道卻較少。本研究觀察了北京城北地區（昌平區、海淀北部地區）0～14歲兒童的維生素K營養狀況，為兒童合理補充維生素K提供指導和建議。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2020年11月至2023年3月在北京積水潭醫院兒童保健和生長發育門診就診的北京城北地區（昌平區、海淀北部地區）的0～14歲兒童共432例，剔除數據不完整病例后，納入274例進行研究。將兒童按照年齡分為：0～＜3歲幼兒48例、3～＜6歲學齡前兒童96例、6～14歲學齡期和青春期兒童130例。

本研究已通過北京積水潭醫院醫學倫理委員會批準（積倫科審字第201910-02號）；且研究對象及其監護人完全知情同意。

1.2納入與排除標準

納入標準：①臨床資料完整；②兒童家長了解本次調查內容并自愿參加研究；③0～14歲健康兒童。排除標準：①遺傳代謝性疾病、先天性疾病及內分泌異常者；②長期使用激素、免疫抑制劑或注射生長激素治療者；③患有慢性疾病如慢性腎臟疾病者；④臨床資料不完善或家長拒絕檢查者。

1.3方法

1.3.1血清維生素K的檢測及判定

在空腹12h后，采集研究對象靜脈血5mL，采用高效液相色譜串聯質譜法（HPLC-MS/MS）定量測定血清維生素K水平。主要儀器為島津LC-30ADCL高效液相色譜儀、島津8050C串聯四極桿質譜儀（日本島津公司）。每批次檢測樣本至少雙質控。

采用德國柏林醫學診斷檢驗中心（MDI）實驗室提供的參考標準判定維生素K的范圍［4］，其中，維生素K1：0.10～2.20ng/mL、維生素MK-4：0.10～0.86ng/mL、維生素MK-7：0.10～0.82ng/mL為正常值范圍。維生素K1＜0.10ng/mL為缺乏；維生素MK-4＜0.10ng/mL或者MK-7＜0.10ng/mL為維生素K2缺乏。

1.3.2骨密度的檢測及判定

使用康宇超聲波骨密度分析儀HL-3302C測定兒童骨密度。測量部位為左側脛骨中段。依據以色列sunlight公司提供的超聲骨密度標準，以兒童超聲速率的Ｚ值評分為判定指標，參照有關文獻［5］進行結果判斷：Z≥-1為骨密度正常，-2≤Z＜-1為骨密度輕度減低，-3≤Z＜-2為骨密度中度減低，-4≤Z＜-3為骨密度重度減低。

1.3.3體重及身高的分類

根據體重高于同年齡、同性別及同種族兒童平均體重第10百分位為體重＞P10，低于第10百分位為體重≤P10［6］。

根據身高高于同年齡、同性別及同種族兒童平均身高第10百分位為身高＞P10，低于第10百分位為身高≤P10［6］。

1.3.4肥胖的定義

參考中國0～18歲兒童、青少年體質量指數（body mass index，BMI）的生長曲線［7］分類，以同年齡、同性別及同種族兒童BMI第95百分位及以上［BMI≥P95（或+2SD）］定義為肥胖，以同年齡、同性別及同種族兒童BMI第85百分位及以上［BMI≥P85（或+SD）］定義為超重，以同年齡、同性別及同種族兒童BMI第85百分位以下［BMI＜P85］定義為正常。BMI＝體重（kg）/［身高（m）］2。

1.3.5季節的定義

以3月至5月為春季、6月至8月為夏季、9月至11月為秋季、12月至次年2月為冬季。

1.4統計學方法

應用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］描述，兩組間比較采用兩獨立樣本非參數檢驗（Mann-whitney U Test），多組間比較采用非參數檢驗（Kruskal-Wallis Test）；計數資料以例數（百分率）［n（%）］描述，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05提示差異有統計學意義。

2結果

2.1研究對象的一般情況

本研究收集有完整臨床資料的0～14歲兒童274例，其中男童135例（49.3%），女童139例（50.7%）；年齡為5.7（3.7，9.3）歲、體重為20.00（14.50，36.23）kg、身高為112.75（99.00，140.53）cm。

2.2 0～14歲兒童維生素K的營養狀況

在274例0～14歲兒童中，維生素K1中位水平為0.39（0.25，0.72）ng/mL，維生素K1缺乏率較低，占2.2%（6/274）。維生素MK-4中位水平為0.06（0.05，0.09）ng/mL，維生素MK-4缺乏率占81.4%（223/274）；維生素MK-7中位水平為0.55（0.42，0.74）ng/mL，維生素MK-7缺乏率為0。本次對維生素K2檢測中未發現MK-7缺乏者，維生素K2缺乏主要以MK-4缺乏為主。0～14歲兒童維生素K營養狀況的分布見表1。

由于本研究未檢測到維生素MK-7缺乏者，同時維生素K1缺乏的樣本量較少，所以未分析兩者與年齡的關系。不同年齡段兒童血清維生素MK-4缺乏率、血清維生素MK-4水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3不同因素0～14歲兒童維生素K水平的對比

2.3.1季節因素

不同季節兒童血清維生素K1水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；不同季節兒童血清維生素MK-4、MK-7水平比較差異均有統計學意義（P＜0.05），夏季的血清維生素MK-4、MK-7水平均最高［0.07（0.05，0.09）ng/mL、0.76（0.55，1.07）ng/mL］，冬季均最低［0.05（0.05，0.06）ng/mL、0.50（0.40，0.67）ng/mL］；冬季的血清維生素MK-4水平分別與夏季比較差異有統計學意義（H=10.358，P＜0.05），秋季和冬季的血清維生素MK-7水平分別與夏季比較差異均有統計學意義（H值分別為22.767、23.842，P＜0.05），見表3。

2.3.2體重因素

體重＞P10與體重≤P10的兒童血清維生素K1、MK-7水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；體重＞P10的兒童血清維生素MK-4水平［0.06（0.06，0.09）ng/mL］明顯高于體重≤P10者［0.05（0.05，0.07）ng/mL］，經比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3.3 BMI因素

不同BMI的兒童血清維生素MK-7水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；不同BMI的兒童血清維生素K1、MK-4水平比較差異均有統計學意義（P＜0.05），肥胖兒童血清維生K1、MK-4水平［0.37（0.28，0.53）ng/mL、0.06（0.05，0.09）ng/mL］均明顯低于正常者［0.67（0.25，1.24）ng/mL、0.08（0.06，0.11）ng/mL］，肥胖與正常兒童血清維生素K1、MK-4水平比較差異均有統計學意義（H值分別為8.274、11.231，P＜0.05），見表3。

2.3.4其它因素

在不同性別、年齡、身高、骨密度因素中，兒童血清維生素K1、MK-4、MK-7水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3討論

維生素K是含2-甲基-1，4-萘醌基團的一組脂溶性化合物，其同源物包括維生素K1和維生素K2。維生素K2作為骨細胞轉錄的調節因子，一方面通過激活類固醇和人類固醇異生物受體，促進成骨細胞的生成，提高成骨細胞的活化；另一方面能抑制破骨細胞活性并誘導破骨細胞凋亡［8］。因此，維生素K2具有增強骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，從而起到提高骨密度、增加骨強度、促進骨礦化、維持骨健康的作用［8-9］。

3.1維生素K缺乏狀況的分析

本研究采用HPLC-MS/MS方法對0～14歲兒童分別檢測了維生素K1、MK-4、MK-7水平，該方法準確率高，是檢測各種維生素K的首選方法［10］。本研究顯示，維生素K1缺乏率較低，占2.2%；維生素MK-4缺乏率高達81.4%；維生素K2缺乏以MK-4為主，未檢測到MK-7缺乏者，這與國內研究［4，11］基本一致。有研究顯示，維生素K2水平缺乏率占74%［4］。楊婷婷等［11］研究顯示，維生素K2的缺乏率為70.3%。杜長秀等［12］研究顯示，在1 732例兒童中，維生素K2缺乏率為52.31%。目前，血清維生素MK-4水平較低的原因可能與以下情況有關：①飲食攝入的維生素K主要是維生素K1［13］。一項荷蘭的食物頻率問卷調查顯示：在維生素K的總攝入量中，維生素K1提供了約90%，MK-5～MK-9提供了約7.5%，MK-4提供了約2.5%［14］。每日維生素K1攝入量多，而維生素MK-4攝入量少且生物利用率低，可能易導致維生素MK-4缺乏。②維生素MK-4具有明顯的組織分布特點，其主要分布在肝臟、大腦、腎臟、胰腺、唾液腺等組織中，相比于維生素K1，肝臟、大腦、腎臟等組織對維生素MK-4的吸收速度更快，從而使得血液循環中MK-4水平較低［13］。③國外一項研究顯示，健康志愿者服用維生素K1、MK-4和MK-9的混合物，并測量每種維生素的血清和脂蛋白譜長達48小時，結果顯示，大部分維生素K1在8小時內從血液中清除，而維生素MK-4在4小時后血液中檢測率極低［15］。國外另一項研究中比較了維生素K1與MK-7的血清濃度-時間譜，健康志愿者攝入了這兩種維生素的混合物，結果顯示，同一劑量的維生素MK-7在血液循環中持續了長達96小時［16］。維生素MK-4在組織中吸收快、在血清中清除快，而維生素MK-7在血清中半衰期長，這可能導致血清中維生素MK-4缺乏率較高，而維生素MK-7缺乏者較少。

3.2維生素K水平的影響因素分析

本研究顯示，血清維生素MK-4、MK-7中位水平有季節差異，夏季較冬季高。這可能與以下因素有關：①維生素K屬于脂溶性維生素，維生素K缺乏與維生素D缺乏往往同時存在［17］，夏季較冬季日照時間長，人體內維生素D合成在夏季充足，推測可能血清維生素K2亦在夏季較高。②在冬春季，兒童呼吸道感染的發病率較高，長期使用抗生素可導致腸道菌群失調，抑制腸道菌群，使得維生素K2合成減少。本研究顯示，肥胖兒童維生素K1、MK-4中位水平均低于正常兒童，且差異均有統計學意義。Ravera等［18］研究中對387例透析患者以BMI分組測定骨代謝標志物，包括維生素K、維生素D、骨γ-羧基谷氨酸蛋白（bone gla protein，BGP）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、鈣（Ca）、磷（P）及常規生化監測，結果顯示，超重、肥胖組的維生素MK-7水平均低于正常組，維生素MK-7和BGP與BMI均呈負相關。Ewang-Emukowhate等［19］研究表明，維生素K水平與年齡有關，與BMI、糖尿病均呈反比，維生素K在肥胖患者中的缺乏率占40%。杜長秀等［12］研究表明，超重、肥胖兒童血清維生素K2缺乏率高于體重正常兒童。目前，肥胖兒童血清維生素K水平低于正常兒童的相關機制報道較少，可能與以下因素有關：①維生素K作為脂溶性維生素，從生理角度考慮其應在脂肪組織中含量較多。一項國外研究顯示，皮下和脂肪組織中含有高水平的維生素K，在老年人中，肥胖的增加與維生素K水平的降低有關［20］。②肥胖兒童脂質代謝紊亂，與正常兒童相比，其低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）均明顯升高，而高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）明顯降低［21］。維生素K2的運輸蛋白主要是LDL，維生素K和TG的水解產物在膽汁鹽乳化下形成混合膠束，經過腸道上皮吸收并加工后生成新乳糜微粒，經LDL途徑維生素K2可被轉運至肝臟組織、肝外組織及成骨細胞中［13］。肥胖患兒LDL較高，使得組織中維生素K2吸收較快，從而導致組織中維生素K2含量高，而血液循環中維生素K2含量較少。③肥胖癥兒童通常膳食攝入不平衡，高熱量食物攝入較多，而蔬菜和水果的攝入量相對較少，從而可能存在維生素K攝入不足。有研究顯示，用維生素K1、MK-4對雌性大鼠進行為期3個月的喂養，與對照組相比，發現加用維生素MK-4顯著降低了總脂肪的積累，且血清TG降低了29%［22］。這提示維生素K2具有降脂作用。因此在肥胖兒童中可適當補充維生素K改善脂肪代謝，預防遠期代謝綜合征。

金軼［23］通過測定BGP未羧化率來評價不同年齡組小兒成骨細胞維生素K2水平，發現隨著年齡增長，BGP未羧化率下降，提示不同年齡段小兒成骨細胞維生素K2水平不同。杜長秀等［12］研究提示，不同年齡段間血清維生素K2水平有差異，＞6～14歲組血清維生素K2缺乏率高于1～3歲組，而血清維生素K2中位水平低于1～3歲組。本研究顯示，血清維生素MK-4中位水平在不同年齡段間比較，差異無統計學意義，可能與本研究中維生素MK-4在各年齡段均缺乏、且數據量較少有關。

3.3維生素K2的補充情況

鑒于維生素K2水平普遍較低，缺乏率較高［4，11-12］，因此要重視維生素K2的日常監測與補充。一項針對絕經后婦女的臨床試驗發現，補充維生素MK-7可改善下胸部椎骨骨強度，并降低錐體高度的丟失［24］。Ozdemir等［25］進行了一項關于維生素MK-7不良反應的臨床試驗研究，對20例3～18歲地中海貧血的骨病患兒進行為期1年的含有維生素MK-7和骨化三醇膳食補充，均未觀察到不良反應，且依從性良好。周建烈等［26］對《美國藥典委員會對MK-7（維生素K）安全性評價》解讀中顯示，維生素MK-7作為食品添加劑，兒童攝入量可高達1.5μg·kg-1·d-1，對凝血功能無不良影響；在允許攝入量120μg/d內，服用維生素MK-7膳食補充劑不會對個人或公共健康產生嚴重影響。目前中國營養學會已經初步制定了不同人群、不同年齡段膳食中維生素K的適宜攝入量［27］。未來還需大樣本前瞻性研究進一步探索，獲取兒童的維生素K2適宜攝入量。

綜上所述，在北京城北地區0～14歲兒童中，維生素K2缺乏率較高。因此在臨床中，對兒童除補充鈣劑、維生素D，還應適當補充維生素K2［18］。本研究樣本量較少，今后仍需較大樣本量進行前瞻性、多中心臨床研究來獲取兒童維生素K2營養水平，以及制定我國兒童維生素K2正常值參考范圍，同時分別進行維生素MK-4、MK-7的檢測，以了解兒童維生素K2缺乏的種類及適宜推薦補充劑量。

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［專業責任編輯：史曉薇］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：牛 惠］

［收稿日期］2023-09-13

［基金項目］北京市醫院管理中心兒科學科協同發展中心專項經費資助（XTZD20180401）

［作者簡介］卜祥芳（1984—），女，主治醫師，碩士，主要從事兒童保健的研究。

［通訊作者］萬乃君，主任醫師。