維生素D與早期先兆流產孕婦免疫微環境的關系及對妊娠結局的預測價值

［摘 要］目的 探討維生素D（VD）與早期先兆流產（TA）孕婦免疫微環境的相關性及對妊娠結局的預測價值。方法 選擇2021年1月至2022年9月于在河北省廊坊市人民醫院治療的早期TA孕婦110例為研究對象，納入訓練集；按隨機數字表法，將其分為研究組（口服黃體酮+VD，55例）與對照組（口服黃體酮，55例），根據早期TA孕婦的妊娠情況，將其分為妊娠失敗組（38例）與繼續妊娠組（72例）。另選擇2020年1月至2021年1月在該院治療的早期TA孕婦36例納入驗證集。收集孕婦的臨床資料、免疫微環境及VD水平。采用Pearson進行相關性分析；采用多因素Logistic回歸分析影響妊娠失敗的危險因素，并構建列線圖預測模型進行評價；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估VD水平對妊娠結局的預測價值。結果 研究組孕婦的白細胞介素（IL）-4、IL-10、轉化生長因子β（TGF-β）及VD水平均明顯高于對照組（t值分別為2.186、6.809、2.648、5.780，P＜0.05），研究組孕婦的IL-17、IL-23及干擾素γ（IFN-γ）水平均明顯低于對照組（t值分別為3.521、3.777、4.330，P＜0.05）。相關性分析顯示，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關（r值分別為0.569、0.709、0.602，P＜0.05），與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負相關（r值分別為-0.537、-0.584、-0.634，P＜0.05）。妊娠失敗組孕婦流產次數≥2次、生殖道支/衣原體感染及黃體功能不全的比例，以及IL-17、IL-23和IFN-γ水平均明顯高于繼續妊娠組（χ2值分別為5.609、8.399、16.082，t值分別為4.668、4.793、3.919），而妊娠失敗組孕婦IL-4、IL-10、TGF-β及VD水平均明顯低于繼續妊娠組（t值分別為8.019、12.362、9.131、4.755），差異均有統計學意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，流產次數≥2次（OR=1.720，95%CI：1.488～2.376）、生殖道支/衣原體感染（OR=1.301，95%CI：1.164～1.597）、IL-17≥35pg/mL（OR=2.088，95%CI：1.649～2.577）及VD＜25ng/mL（OR=2.634，95%CI：1.548～3.870）均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨立危險因素（P＜0.05）。經ROC曲線分析顯示，VD水平預測孕婦妊娠失敗的曲線下面積（AUC）為0.815（95%CI：0.779～2.069），最佳截斷值為25ng/mL，靈敏度為96.04%，特異度為60.31%。預測妊娠失敗的列線圖模型的評估結果顯示，其具有較高的精準度，且有效性較好、安全可靠、實用性強。結論 VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關，與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負相關。流產≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨立危險因素。VD水平對孕婦妊娠失敗具有一定的預測價值。

［關鍵詞］維生素D；先兆流產；免疫微環境；妊娠結局

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.08.008

［中圖分類號］R173""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）08-0051-10

The relationship between vitamin D and immune microenvironment of pregnant women

with early threatened abortion and its predictive value for pregnancy outcome

YU Juanjuan1，YUAN Chunhong1，YU Yangyang2

（1.Department of Obstetrics，Langfang People’s Hospital，Hebei Langfang 065000，China;

2.Xianghe County People’s Hospital，Hebei Langfang 065000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the correlation between vitamin D （VD） and the immune microenvironment of early threatened abortion （TA） in pregnant women，and to assess its predictive value on pregnancy outcomes. Methods A total of 110 early TA pregnant women treated at Langfang People’s Hospital，Hebei Province，from January 2021 to September 2022 were selected as the research subjects and included in the training set.They were divided into a study group （oral progesterone + VD，55 cases） and a control group （oral progesterone only，55 cases） using a random number table method.Based on the pregnancy outcome of early TA pregnant women，they were categorized into pregnancy failure group （38 cases） and continued pregnancy group （72 cases）.Additionally，36 early TA pregnant women treated at the same hospital from January 2020 to January 2021 were selected as the validation set.Clinical data，immune microenvironment，and VD levels of pregnant women were collected.Pearson correlation analysis was used to assess correlations.Multivariable logistic regression analysis was employed to identify the risk factors affecting pregnancy failure，and a nomogram prediction model was constructed for evaluation.Receiver operating characteristic （ROC） curves were used to evaluate the predictive value of VD levels on pregnancy outcomes. Results In the research group，levels of interleukin （IL）-4，IL-10，transforming growth factor β （TGF-β），and VD in pregnant women were significantly higher compared to the control group （t=2.186，6.809，2.648 and 5.780 respectively，P＜0.05）.Conversely，levels of IL-17，IL-23，and interferon γ （IFN-γ） were significantly lower in the research group compared to the control （t=3.521，3.777 and 4.330 respectively，P＜0.05）.Correlation analysis showed positive associations of VD with IL-4，IL-10，and TGF-β （r=0.569，0.709 and 0.602 respectively，P＜0.05），and negative associations with IL-17，IL-23，and IFN-γ （r=-0.537，-0.584 and -0.634 respectively，P＜0.05）.In the group of pregnant women with pregnancy failure，a history of ≥2 abortions，genital tract mycoplasma/chlamydia infection，and luteal insufficiency，as well as the levels of IL-17，IL-23，and IFN-γ，were significantly higher compared to the group with continuing pregnancies （χ2=5.609，8.399 and 16.082 respectively; t=4.668，4.793 and 3.919 respectively）.Conversely，in the pregnancy failure group，the levels of IL-4，IL-10，TGF-β，and VD were significantly lower compared to the continuing pregnancy group （t=8.019，12.362，9.131 and 4.755 respectively），with statistically significant differences （P＜0.05）.Multivariable logistic regression analysis showed that a history of ≥2 abortions （OR=1.720，95%CI：1.488-2.376），genital tract mycoplasma/chlamydia infection （OR=1.301，95%CI：1.164-1.597），IL-17 levels ≥35 pg/mL （OR=2.088，95%CI：1.649-2.577），and VD levels ＜25ng/mL （OR=2.634，95%CI：1.548-3.870） were independent risk factors for early pregnancy failure in women with TA （P＜0.05）.ROC curve analysis indicated that VD level predicting pregnancy failure had an area under the curve （AUC） of 0.815 （95%CI：0.779-2.069），with an optimal cutoff value of 25ng/mL，sensitivity of 96.04%，and specificity of 60.31%.The predictive model evaluation of pregnancy failure demonstrated high accuracy，effectiveness，safety，and practicality. Conclusion VD is positively correlated with IL-4，IL-10，and TGF-β，and negatively correlated with IL-17，IL-23，and IFN-γ.History of ≥2 abortions，genital tract mycoplasma/chlamydia infection，IL-17 levels ≥35pg/mL，and VD ＜25ng/mL are independent risk factors for early pregnancy failure in women with TA.VD levels have a certain predictive value for pregnancy failure.

［Key words］ vitamin D;threatened abortion;immune microenvironment;pregnancy outcomes

先兆流產（threatened abortion，TA）是指在妊娠28周前孕婦陰道少量出血并伴陣發性下腹痛或腰背痛的癥狀，但宮口未開且胎膜完好，沒有妊娠物排出，子宮大小與孕周相符［1-2］。早期TA則是指妊娠12周前出現的TA癥狀。早期TA是一種臨床常見的不良妊娠事件，在全部妊娠事件中占10%～15%［3］。大多數研究認為黃體功能、胚胎發育異常、母體內環境及抗磷脂抗體陽性等均是造成TA的因素［4-5］。若孕早期出現TA相應癥狀而未能及時進行治療，有20%～25%的患者最終進展為自然流產，其嚴重影響著孕婦的身心健康［6］。

妊娠期婦女是維生素D（vitamin D，VD）缺乏的高發人群。VD對免疫、血液及神經系統均有影響，VD水平過低可能導致機體免疫失衡［7］。若免疫平衡被打破，導致炎性反應狀態提前，引起TA發生。目前，國內外相關研究已經證實VD與多種自身免疫性疾病密切相關［8-9］，但尚缺乏其與TA孕婦免疫微環境的相關性報道。因此，本研究以早期TA的孕婦為研究對象，并給予VD輔助黃體酮進行治療，觀察妊娠結局，從而為早期TA孕婦獲得最佳治療方案提供依據，現將結果報道如下。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2021年1月至2022年9月在河北省廊坊市人民醫院就診并確診為早期TA孕婦110例為研究對象，將其納入訓練集；孕婦年齡為25～40歲，平均（29.89±6.73）歲；孕周為6～12周，平均（10.15±2.04）周；孕前體質量指數（body mass index，BMI）為22.50～23.80kg/m2，平均（23.37±6.28）kg/m2；孕次≥2次者54例（49.09%），流產次數≥2次者26例（23.64%），早產次數≥1次者7例（6.36%）。按隨機數字表法，將其分為研究組（55例）與對照組（55例）；根據早期TA孕婦的妊娠情況，將其分為妊娠失敗組（38例）與繼續妊娠組（72例）。

按照相同標準，另選2020年1月至2021年1月在本院治療的早期TA孕婦36例納入驗證集，以驗證預測模型的有效性；孕婦年齡為24～39歲，平均（28.88±6.34）歲；孕周為6～12周，平均（10.10±2.13）周；孕前BMI為22.80～23.90kg/m2，平均（23.45±6.71）kg/m2；孕次≥2次者19例（52.78%），流產次數≥2次者7例（19.44%），早產次數≥1次者2例（5.56%）。訓練集與驗證集孕婦的年齡（t=0.793，P=0.429）、孕周（t=0.126，P=0.900）、孕前BMI（t=0.065，P=0.948），以及孕次≥2次（χ2=0.147，P=0.701）、流產次數≥2次（χ2=0.272，P=0.602）和早產次數≥1次（χ2=0.031，P=0.861）的比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入與排除標準

納入標準：①年齡＞18歲；②既往無不良妊娠史、無多囊卵巢綜合征等內分泌疾病；③2周內未服用過葉酸以外的其他藥物；④超聲見宮內孕囊，有胚芽及心管搏動；⑤符合《婦產科學》［10］中早期TA的診斷標準；⑥孕婦及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①受到外力撞擊導致流產；②既往存在免疫功能障礙；③有全身性疾病，如高血壓、心血管疾病、肝腎疾病等；④有精神疾病；⑤有遺傳性疾病家族史；⑥治療依從性差；⑦臨床資料不全；⑧有重大不良反應，難以繼續參與研究。

本研究經廊坊市人民醫院醫學倫理委員會審批通過（編號：20211016）。

1.3研究方法

1.3.1收集一般資料

通過查閱醫院電子病歷系統及病案室信息收集資料，包括孕婦的年齡、初潮年齡、月經量（一次月經的總失血量，正常：20～60mL，多：＞80mL，少：＜20mL；按照相同規格衛生巾浸透80%的吸血量為10mL計算，出血浸透面積＜80%則按照實際面積比例換算［11］）、月經周期（正常：周期為21～35天；先期：連續3個周期提前7天以上；后期：連續3個周期延后7天以上；先后不定期：連續3個周期以上提前或延遲，無固定規律）、孕次、流產次數、早產次數、孕周、吸煙、飲酒、陰道出血量，以及有無陰道炎、是否生殖道支/衣原體感染、有無子宮畸形、有無子宮肌瘤、是否黃體功能不全、有無宮內大血腫、是否甲狀腺功能減退、免疫微環境指標［包括轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、IL-17、IL-23、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）］。

1.3.2治療方法

所有患者均遵醫囑，嚴禁性生活，臥床休息，保障營養攝入。給予對照組黃體酮膠囊治療（H20041902，規格：50mg），每次100mg，每日2次，口服；在此基礎上，給予研究組加用VD治療（H35021450，規格：400IU），每次400IU，每日1次，口服。研究組和對照組均治療2周。

1.3.3診斷標準

參考《婦產科學》［10］中早期TA的診斷標準：①停經12周以內，陰道少量出血，伴陣發性下腹痛或腰背痛，未排出妊娠物；②實驗室檢查示人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）水平提升或尿妊娠試驗結果呈陽性；③宮口未開，胎膜完好，子宮大小與停經時長相符；④B超顯示宮內妊娠，子宮大小正常；⑤持續高溫（＞38.5℃），維持黃體水平。滿足上述所有診斷標準才可確診。

安胎成功標準：①陰道出血、下腹或腰背痛癥狀消失；②hCG水平正常增長，孕酮（progesterone，P）及雌二醇（estradial，E2）水平正常；③B超顯示胎心搏動正常；④隨訪結果顯示正常妊娠≥12周。上述標準均滿足判斷為妊娠成功。安胎失敗標準：①陰道出血、下腹或腰背痛癥狀未見好轉或加重；②發展為難免流產、不全流產或完全流產；③B超顯示胚胎發育不良；④hCG水平下降或長時間未見升高。上述標準中滿足任一項即可判斷為妊娠失敗。

1.3.4檢測的指標

抽取孕婦空腹外周靜脈血5mL，離心處理20min，轉速為3 500r/min，取上清液-80℃保存待檢。采用全自動生化分析儀和ELISA試劑盒檢測上清液TGF-β、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23、IFN-γ及血清VD水平。

1.4統計學方法

應用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行分析，正態分布的計量資料用均數±標準差（x-±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析影響妊娠失敗的危險因素。依據各危險因素的

β值進行賦分，構建列線圖預測模型。采用R 3.5.3軟件包和rms程序包計算一致性指數（C-index），并繪制校正曲線和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估模型的預測效能。采用臨床決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA）評估模型的精準度。采用Pearson進行相關性分析。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究組與對照組孕婦一般資料的對比

研究組與對照組孕婦年齡、初潮年齡、月經量、月經周期、孕次、流產次數及早產次數的比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2研究組與對照組孕婦免疫微環境及VD水平的對比

研究組孕婦的IL-4、IL-10、TGF-β及VD水平均明顯高于對照組，而研究組孕婦的IL-17、IL-23及IFN-γ水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3免疫微環境各指標與VD的相關性分析

經Pearson相關性分析顯示，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關（P＜0.05），與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負相關（P＜0.05），見表3、圖1。

2.4妊娠失敗組與繼續妊娠組孕婦臨床資料的對比

研究組與對照組早期TA孕婦中共有妊娠失敗者38例（34.55%）。

妊娠失敗組孕婦流產次數≥2次、生殖道支/衣原體感染及黃體功能不全的比例，以及IL-17、IL-23和IFN-γ水平均明顯高于繼續妊娠組，而妊娠失敗組孕婦IL-4、IL-10、TGF-β及VD水平均明顯低于繼續妊娠組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；妊娠失敗組與繼續妊娠組孕婦的年齡、初潮年齡、月經量、月經周期、孕次、早產次數、吸煙、飲酒、陰道出血量、陰道炎、子宮畸形、子宮肌瘤、宮內大血腫、甲狀腺功能減退的比例及孕周比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.5影響妊娠失敗的多因素Logistic回歸分析

以表4中妊娠失敗組與繼續妊娠組比較差異有統計學意義（P＜0.05）的指標為自變量，以孕婦是否妊娠失敗為因變量，納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，流產次數≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨立危險因素（P＜0.05），見表5、表6。

2.6 VD水平對妊娠結局的預測價值

經ROC曲線分析，結果顯示，VD水平預測孕婦妊娠失敗的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.815（95%CI：0.779～2.069），最佳截斷值為25ng/mL，靈敏度為96.04%，特異度為60.31%，約登指數為0.564，見圖2。

2.7建立列線圖預測模型

依據各危險因素的β值進行賦分，構建預測妊娠失敗發生概率的列線圖模型，流產次數≥2次賦予54分、生殖道支/衣原體感染賦予30分、IL-17≥35pg/mL賦予70分、VD＜25ng/mL賦予80分，總分為234分，見圖3。

2.8列線圖預測模型的評估

采用Bootstrap法（原始數據重復抽樣1 000次后）對預測妊娠失敗發生概率的列線圖模型進行內部驗證，通過驗證集進行外部驗證，結果顯示，訓練集與驗證集的C-index分別為0.791（95%CI：0.727～0.855）和0.779（95%CI：0.685～0.873）；訓練集與驗證集的校正曲線均與理想曲線擬合良好，見圖4。訓練集與驗證集ROC的AUC分別為0.807（95%CI：0.742～0.872）、0.797（95%CI：0.725～0.869），見圖5。列線圖預測模型的DCA曲線顯示閾值概率在1%～91%時，凈獲益率＞0，見圖6。以上結果均顯示該列線圖預測模型具有較高的精準度，且有效性較好，安全可靠，實用性強。

3討論

引發早期TA的因素較多，除遺傳、環境、內分泌等，還與機體免疫功能有關。孕期前12周是胚胎發育的重要時期，心臟和各器官開始形成和分化，同時絨毛、蛻膜發育成胎盤，繼而發揮運轉營養物、代謝物的作用；另外，該階段也是母體適應妊娠狀態的主要時期［12］。妊娠早期蛻膜化的子宮內膜和發育中的滋養細胞層有大量免疫細胞聚集，以調控母胎耐受，從而使母體不排斥植入的胚胎［13］。因此，對于母體而言，妊娠過程是一次特殊的免疫挑戰，若免疫過程中任一環節出現失衡均會影響妊娠結局。

3.1免疫微環境各指標與VD的相關性分析

本研究顯示，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關，與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負相關。輔助性T細胞（helper T cell，Th）的Th1和Th2型細胞主要在機體免疫平衡中起作用，IFN-γ主要由Th1型細胞分泌，以介導細胞免疫反應；IL-4和IL-10主要由Th2型細胞分泌，以介導體液免疫反應。相關研究表明，與正常孕婦相比，流產孕婦的IFN-γ水平更高，IL-4和IL-10水平均更低［14］。Th17是一種新發現的Th型細胞，其能夠分泌IL-17，在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要作用。調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）以主動調節的方式發揮免疫抑制和免疫穩態方面的特性，在自身免疫性疾病中發揮著重要作用。Treg/Th17失衡與多種免疫相關疾病的發展有關，這種平衡失調會導致自身免疫性疾病［15］。IL-23由活化的樹突及巨噬細胞分泌，其能促進Th細胞分泌IL-17，促進炎性反應。大量研究表明，IL-23/IL-17炎癥軸在多種慢性炎性疾病、自身免疫性疾病中具有重要作用［16-17］。TGF-β對于干細胞分化及T細胞調節和分化具有十分重要的作用，可有效維持機體免疫穩態。有研究顯示，與正常孕婦相比，流產孕婦血清中TGF-β水平更低［18］。Shen等［19］的研究顯示，VD對于機體內T淋巴細胞和B淋巴細胞及單核/巨噬細胞等具有調節作用，在免疫微環境中發揮著重要作用，與本研究結果一致。

3.2早期TA孕婦妊娠失敗的獨立危險因素分析

周滸等［20］的研究表明，缺乏VD會導致不良妊娠結局和妊娠合并癥風險增加，影響胎兒正常生長發育，因此有效預防孕婦VD缺乏非常重要。本研究顯示，流產次數≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨立危險因素。目前，臨床上認為多次發生自然流產主要是由于胚胎染色體異常、免疫功能及內分泌失調所致［21］。因此，該類女性再次妊娠前應接受相關檢查，明確原因，及時治療，確保正常妊娠。而多次人工流產患者妊娠失敗的原因可能是由于臨床上常用的方式為鉗刮流產術，多次對宮腔鉗刮會損害子宮內膜微循環，破壞內膜容受性，降低其容納、承受胚胎的能力，進而影響受精卵著床，導致早期胚胎發育異常［22］。另外，多次進行宮腔操作可能會引發宮腔感染及宮頸、宮腔粘連，損害其內部環境；衣原體感染可致蛻膜絨毛膜炎，阻礙孕卵著床和早期胚胎發育；機體感染后可引起超敏反應，產生大量炎性因子，觸發巨噬細胞炎癥遞質釋放，從而增強免疫反應，危及胚胎發育；支原體產生的磷脂酶A、C可使細胞中游離的花生四烯酸釋放，引起宮縮而致流產。VD對妊娠有多個方面的影響，相關研究顯示，妊娠期婦女VD缺乏可造成免疫力低下，引起細菌性陰道炎等并發癥，從而影響機體糖和鈣離子代謝，誘發妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病等，影響胎兒發育，增加妊娠失敗風險［23］。還有研究顯示，VD水平越高，Th1/Th2細胞向Th1偏移，Treg/Th17比例升高，IL-17水平下降［24］。本研究中經ROC曲線評估結果顯示，VD水平預測孕婦妊娠失敗的AUC為0.815，最佳截斷值為25ng/mL，靈敏度為96.04%，特異度為60.31%。這提示VD可作為臨床預測TA孕婦妊娠結局的有效指標，孕期應盡早補充VD，以預防TA的發生及維持妊娠。本研究基于流產次數≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL危險因素構建了預測妊娠失敗發生概率的列線圖模型，評估結果顯示，其區分度良好、準確度較高、有效性較好。

綜上所述，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關，與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負相關；流產次數≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨立危險因素。孕前及妊娠早期均應定期檢測VD水平，對VD缺乏者應積極給予指導，合理補充VD，以降低孕期不良妊娠結局的發生率。VD水平對孕婦妊娠失敗具有一定的預測價值。

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［專業責任編輯：李 力］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：牛 惠］

［收稿日期］2023-04-21

［基金項目］廊坊市科技支撐計劃項目（2022013036）

［作者簡介］于娟娟（1981—），女，副主任醫師，主要從事產科及產科合并癥并發癥的診療工作。