阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病合并高脂血癥的臨床研究

摘要目的：觀察阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病合并高脂血癥的療效及對(duì)脂代謝、頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分的影響。方法：選取2022年3月—2023年3月102例冠心病合并高脂血癥病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，各34例。A組采用阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療；B組采用依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療；C組采用阿托伐他汀治療。比較3組病人脂代謝水平［非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）和載脂蛋白A1（ApoA1）］、脂質(zhì)沉積評(píng)估［肝臟內(nèi)脂肪率和皮下脂肪厚度］；采用克勞斯積分（Crouse）評(píng)估兩組病人頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分情況；觀察病人不良心血管事件發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，3組non-HDL-C、ApoB、肝臟內(nèi)脂肪率、皮下脂肪厚度、頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05）。A組治療后non-HDL-C、ApoB、肝臟內(nèi)脂肪、皮下脂肪厚度、頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分均低于B組、C組，B組治療后non-HDL-C、ApoB、肝臟內(nèi)脂肪率、皮下脂肪率、頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，3組ApoA1均較治療前明顯升高（P＜0.05），A組治療后ApoA1均高于B組、C組，B組治療后ApoA1高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組不良心血管事件發(fā)生情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病合并高脂血癥對(duì)脂代謝具有明顯改善作用，有助于減少脂質(zhì)沉積，消除頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

關(guān)鍵詞冠心病；高脂血癥；阿利西尤單抗；依折麥布；阿托伐他汀；脂代謝；Crouse評(píng)分

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.020

高脂血癥病人膽固醇和三酰甘油水平異常升高，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C），容易沉積在血管內(nèi)壁，形成脂質(zhì)斑塊［1］。斑塊內(nèi)的膽固醇和鈣鹽沉積逐漸增多，形成斑塊的核心，使血管壁不規(guī)則增厚，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［2］。隨著時(shí)間推移，動(dòng)脈壁僵硬度提升，尤其以冠狀動(dòng)脈與頸動(dòng)脈較為常見，冠狀動(dòng)脈病變后將導(dǎo)致心肌缺血，引起冠心病心絞痛發(fā)作，因此，調(diào)脂治療在冠心病合并高脂血癥病人中必不可少。既往調(diào)脂治療中，多依賴他汀類藥物，或配合抗凝、抗血小板藥物預(yù)防栓塞事件，雖然可在一定程度上緩解病情，但并未從根本上改善動(dòng)脈粥樣硬化程度，治療效果有限［3］。新型降脂藥物中，以阿利西尤單抗為代表的前蛋白轉(zhuǎn)化酶亞型9（PCSK9）抑制劑已成為現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)，阿利西尤單抗是一種抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）藥物，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病［4］；而依折麥布主要通過抑制外源性膽固醇的吸收發(fā)揮降低血脂的作用［5-6］。

本研究采用阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病合并高脂血癥，觀察其臨床療效及對(duì)病人脂代謝、頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2022年3月—2023年3月我院收治的102例冠心病合并高脂血癥病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，各34例。A組中，男19例，女15例；年齡45～75（59.13±1.21）歲；高脂血癥病程為2～15（8.23±1.11）年；冠心病病程為2～5（3.56±1.09）年；冠心病單支病變20例，雙支病變14例。B組中，男20例，女14例；年齡47～73（60.09±1.08）歲；高脂血癥病程為3～15（7.88±1.03）年；冠心病病程為2～6（4.01±1.03）年；冠心病單支病變21例，雙支病變13例。C組中，男18例，女16例；年齡42～72（59.67±1.23）歲；高脂血癥病程為2～16（8.03±1.15）年；冠心病病程為2～5年（3.88±0.78）年；冠心病單支病變23例，雙支病變11例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合冠心病合并高脂血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有完整心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查資料［7］；2）能夠配合隨訪和治療計(jì)劃者；3）所有病人均自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有其他關(guān)鍵器官系統(tǒng)疾病，如嚴(yán)重肝、腎功能不全、惡性腫瘤等；2）患有無法控制的嚴(yán)重心律失常或難以管理的心力衰竭；3）曾經(jīng)接受過心臟手術(shù)或介入治療者；4）近3個(gè)月內(nèi)接受其他臨床試驗(yàn)藥物或新型治療藥物者；5）孕婦或哺乳期婦女；6）具有對(duì)試驗(yàn)藥物或其成分已知過敏史的病人。

1.2治療方法

C組病人給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片20 mg，批號(hào)：FF8677），每次20 mg，每日1次，并在住院期間和出院后每天進(jìn)行有氧訓(xùn)練30 min，配合使用抗血栓、抗心絞痛和降壓藥物。A組在C組基礎(chǔ)上加用阿利西尤單抗注射液（賽諾菲公司生產(chǎn)，規(guī)格：75 mg/mL，批號(hào)：BW4463）皮下注射，每次75 mg，2周皮下注射1次。B組在C組基礎(chǔ)上加用依折麥布片（默沙東公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片10 mg，批號(hào)：U032586），每次10 mg，每日1次。3組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1脂代謝水平

空腹?fàn)顟B(tài)下，采集病人的靜脈血液樣本，離心機(jī)中進(jìn)行離心，將血液分離成血漿。通過生化分析儀檢測血漿non-HDL-C、載脂蛋白B（ApoB）和載脂蛋白A1（ApoA1）水平。采用比色法測定總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），計(jì)算non-HDL-C ＝TC－HDL-C［8］，采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定ApoB和ApoA1，以上試劑盒均購自羅氏診斷公司。

1.3.2脂質(zhì)沉積評(píng)估

肝臟內(nèi)脂肪率采用飛利浦EPIQ 7C 日立Arietta 850超聲彈性成像（CAP），掃描整個(gè)器官區(qū)域的信號(hào)強(qiáng)度，分別于肝臟右葉肋下斜切位、右葉肋間切位、左葉劍突下縱切位3個(gè)切面上進(jìn)行掃描，選擇橫斷面（軸位）或矢狀面（冠狀位），分析肝臟組織的回波強(qiáng)度。CAP＝10×log（I/I0），其中I是肝組織的回波強(qiáng)度，I0是參考組織（水）的回波強(qiáng)度。皮下脂肪厚度采用脂肪皮褶厚度測量儀，測量特定部位（上臂、腹部和大腿）的皮下脂肪厚度［9］。

1.3.3頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分

采用Crouse積分評(píng)估，頸動(dòng)脈超聲檢查：應(yīng)用美國GE VOLUSION 730彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率為10.0 MHz）在兩側(cè)頸總動(dòng)脈外側(cè)壁，距頸動(dòng)脈竇1 cm處同時(shí)測量兩側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。統(tǒng)計(jì)各個(gè)斑塊的最大厚度值之和，將同側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)各個(gè)單獨(dú)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的最大厚度分別相加。得到該側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊積分，雙側(cè)求和為其斑塊總積分。動(dòng)脈粥樣斑塊診斷及評(píng)分以局部向管腔突出動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜的IMT＞1.2 mm為標(biāo)準(zhǔn)：IMT＜1.2 mm為0分；IMT在1.2～2.0 mm為1分；IMT在2.1～4.0 mm為2分，IMT＞4.0 mm為3分。若有多個(gè)斑塊計(jì)分相加得到平均值［10］。

1.3.4不良心血管事件發(fā)生情況

記錄在治療期間3組病人不良心血管事件的發(fā)生情況。

1.3.5不良反應(yīng)發(fā)生情況

記錄在治療期間3組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.13組治療前后脂代謝水平比較

治療后，3組non-HDL-C和ApoB均較治療前明顯降低（P＜0.05），ApoA1均較治療前明顯升高（P＜0.05），A組治療后non-HDL-C和ApoB低于B組、C組，B組治療后non-HDL-C和ApoB低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組治療后ApoA1均高于B組、C組，B組治療后ApoA1高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.23組治療前后脂質(zhì)沉積情況比較

治療后，3組肝臟內(nèi)脂肪率和皮下脂肪厚度均較治療前明顯降低（P＜0.05）；A組治療后肝臟內(nèi)脂肪率和皮下脂肪厚度均低于B組、C組，B組治療后肝臟內(nèi)脂肪率和皮下脂肪厚度低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.33組治療前后頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分比較

治療后，3組頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05）；A組治療后頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分均低于B組、C組，B組治療后頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.43組不良心血管事件發(fā)生情況比較

治療期間，3組不良心血管事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.53組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，3組肌肉痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5。

3討論

他汀類藥物主要通過降低LDL-C來減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，但其不能完全逆轉(zhuǎn)已形成的斑塊，對(duì)HDL-C水平的調(diào)節(jié)效果有限。而高水平的HDL-C被認(rèn)為對(duì)心血管健康有益［11］。因此，聯(lián)合用藥采取多重途徑干預(yù)，可以綜合改善病人脂代謝狀態(tài)。鑒于病理機(jī)制，有效的治療需要同時(shí)調(diào)整多種脂代謝指標(biāo)，以及減少動(dòng)脈斑塊的形成。

阿利西尤單抗介入膽固醇代謝，降低膽固醇合成，依折麥布則抑制膽固醇吸收［12］。已有研究表明，阿托伐他汀片聯(lián)合依折麥布治療冠心病合并高脂血癥可改善血脂，降低非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，提高療效［13］。還有研究顯示，在病人已接受他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，增加阿利西尤單抗可以進(jìn)一步降低低密度脂蛋白、TC和脂蛋白水平，改善接受急性心肌梗死PCI術(shù)后病人的遠(yuǎn)期預(yù)后，且該治療方案具有較高的安全性［14］。

治療冠心病合并高脂血癥的關(guān)鍵在于降低non-HDL-C、ApoB水平，同時(shí)提高ApoA1水平，以減緩動(dòng)脈粥樣斑塊的形成［15］。高膽固醇的攝入和合成增加，加上膽固醇代謝異常，尤其是LDL-C和極低密度脂蛋白（VLDL）升高，使得non-HDL-C和ApoB水平升高。上述情況在冠心病合并高脂血癥病人中更加明顯。non-HDL-C主要由VLDL、HDL-C和LDL-C組成，而ApoB則是LDL-C和VLDL的載體蛋白［16］。其降低代表膽固醇在體內(nèi)的運(yùn)輸和合成得到有效控制，減緩斑塊的形成。冠心病合并高脂血癥病人常常伴隨肝臟內(nèi)脂肪的異常堆積和過多的皮下脂肪［17］。本研究結(jié)果顯示，3組治療后non-HDL-C、ApoB水平及肝臟內(nèi)脂肪率、皮下脂肪厚度均較治療前明顯降低，A組治療后non-HDL-C和ApoB水平及肝臟內(nèi)脂肪率、皮下脂肪厚度低于B組、C組，B組治療后non-HDL-C和ApoB水平低于C組。3組治療后ApoA1均較治療前明顯升高，A組治療后ApoA1水平高于B組、C組，B組治療后ApoA1水平高于C組。表明阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療在改善冠心病合并高脂血癥病人的脂代謝水平方面具有更明顯的效果，膽固醇和脂蛋白水平得到有效控制。可能原因：阿利西尤單抗作為單克隆抗體藥物，具有明顯的抗炎作用，可能有助于減輕血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而有利于脂代謝的正常調(diào)節(jié)［18］；而依折麥布通過抑制小腸膽固醇吸收蛋白（NPC1L1）的活性而抑制小腸吸收膽固醇，促進(jìn)肝臟低密度脂蛋白受體合成，加速低密度脂蛋白的代謝而降低LDL-C水平；同時(shí)，阿托伐他汀作為一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑，可以有效降低膽固醇合成，減少膽固醇在體內(nèi)的積累，藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能通過多個(gè)途徑協(xié)同作用，達(dá)到綜合治療的效果［19］，雖作用機(jī)制不同，但阿利西尤與依折麥布相比調(diào)節(jié)脂代謝、降脂效果更佳。

動(dòng)脈粥樣斑塊形成主要源于動(dòng)脈內(nèi)層損傷，使膽固醇和脂質(zhì)在內(nèi)膜內(nèi)沉積，形成斑塊，隨著斑塊逐漸增大，引發(fā)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和狹窄，引發(fā)心血管事件［20］。炎癥和機(jī)械壓力可能使斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成，加劇血管阻塞。本研究結(jié)果顯示，3組治療后頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分均較治療前明顯降低，A組治療后頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分低于B組、C組，B組治療后頸動(dòng)脈粥樣斑塊最大厚度和Crouse評(píng)分低于C組。表明阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病合并高脂血癥可減緩斑塊的形成和動(dòng)脈硬化的效果更佳。原因是頸動(dòng)脈斑塊主要成分為氧化低密度脂蛋白聚集形成的脂質(zhì)核心。阿利西尤單抗通過抑制PCSK9，增加低密度脂蛋白受體表達(dá)，從而加速肝細(xì)胞吸收和降解循環(huán)血液中的低密度脂蛋白。這可以有效降低血液低密度脂蛋白水平，減少低密度脂蛋白氧化的可能，從而減緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積和斑塊形成的進(jìn)程［21］。依折麥布是通過抑制尼曼-匹克C1型類似蛋白1受體的內(nèi)吞作用來降低膽固醇的攝取，進(jìn)而降低膽固醇水平，但與阿利西尤單抗相比，依折麥布降脂效果略差。本研究發(fā)現(xiàn)，治療期間3組不良心血管事件發(fā)生情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。原因可能觀察時(shí)間較短，且納入研究的樣本量較小，還需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證。

綜上所述，采用阿利西尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀的治療方案能夠明顯改善冠心病合并高脂血癥病人的脂代謝水平，降低斑塊形成和動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2023-11-26）

（本文編輯郭懷印）