血清白蛋白與球蛋白比值對發熱患兒川崎病發病風險的預測價值

【摘要】 目的 探討發熱患兒的血清白蛋白與球蛋白比值（A/G）對預測川崎病（KD）發病風險的價值。方法 采用單中心回顧性隊列設計，基于某三甲醫院大數據平臺，收集432例0～16歲發熱患兒的臨床與實驗室檢查數據，根據其血清A/G的四分位數及中位數將其分為4組，分析A/G與發熱患兒KD發病的相關性。結果 432例發熱患兒KD的總發病率為14.4%（62/432）。A/G與KD的發病呈負相關，每增加0.1的A/G，KD的發病風險降低18%（OR=0.82，95% CI 0.76～0.88， P lt; 0.001）。亞組分析顯示，不同年齡、性別及生化指標的患兒，A/G與KD發病之間的負相關趨勢均一致。結論 A/G可能是預測發熱患兒KD發病的有效生物學標志物。隨著A/G的上升，KD的發病風險逐漸降低。這一發現對KD的早期診斷和風險評估具有潛在的臨床應用價值。

【關鍵詞】 川崎病；白蛋白；球蛋白；發熱；兒童；白蛋白與球蛋白比值

Predictive value of albumin-globulin ratio for the risk of Kawasaki disease in febrile children

LI Haifeng1， ZHANG Pingping1， LI Yunyan1， CHEN Zhuanggui1， ZHONG Guifang2

（1.Department of Pediatrics， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China； 2.Department of Intensive Care Medicine， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China）

Corresponding author： ZHONG Guifang， E-mail： zhonggf3@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Objective To evaluate the predictive value for serum albumin-globulin ratio （A/G） for the risk of Kawasaki disease （KD） in febrile children. Methods In this single-center retrospective cohort study， the big-data platform of a certain third-tier A-level hospital was employed. Clinical and laboratory data of 432 febrile children aged 0-16 were collected. The children were divided into 4 groups based on the quartiles and median of their serum A/G ratios. The correlation between the A/G and the risk of KD was analyzed. Results The total incidence rate of KD in 432 children with fever was 14.4% （62/432）.A significant negative correlation was observed between the A/G and the risk of KD. For each increase of 0.1 in the A/G， the risk of KD was decreased by 18% （OR=0.82， 95% CI 0.76-0.88， P lt; 0.001）. Subgroup analysis showed a consistent negative correlation between the A/G and KD risk across different ages， genders， and biochemical markers. Conclusions A/G may be a useful biomarker for assessing the risk of KD in febrile children. As the A/G increases， the risk of KD is gradually decreased. This finding has potential clinical application value for early diagnosis and risk assessment of KD.

【Key words】 Kawasaki disease； Albumin； Globulin； Fever； Children； Albumin-globulin ratio（A/G）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種急性血管炎性疾病，常見于5歲以下兒童［1］，其臨床表現多樣，包括持續高熱、皮疹、淋巴結腫大等，嚴重時可引發冠狀動脈異常等心血管并發癥［2］。盡管KD的病死率較低［3-4］，但其可能導致的冠狀動脈異常等長期后遺癥已使其成為兒童后天性心臟病的主要病因之一［5-6］，因此，早期診斷KD對降低兒童后天性心臟病的發病率至關重要。然而截至目前，KD的診斷依舊依賴于一系列非特異性的臨床癥狀，絕大多數患兒早期癥狀不典型，KD的早期診斷相對滯后已是醫學界不爭的事實。

近年來，隨著生物學標志物在疾病診斷和預后評估中作用的凸顯，部分研究者開始關注血清白蛋白與球蛋白比值（A/G）在預測KD發病中的潛在價值［7-9］。血清A/G是常規生化檢查中的一項［10-11］，反映了機體的營養狀況和炎癥水平，被認為可能與KD患者的疾病嚴重程度和治療效果有關［12］。例如，某些研究顯示，較低的白蛋白水平可能與KD患兒發生冠狀動脈損傷有關［13-14］。然而，當前關于血清A/G在KD中作用的研究仍然有限，存在一定的爭議和不足之處：一方面，關于血清A/G與KD患者冠狀動脈損傷關系的機制尚未明確［15］；另一方面，不同研究中血清A/G的預測效能存在差異，多數研究的樣本量較小，年代久遠且研究對象以國外人群為主，結論未必完全符合我國現狀［16］。因此，在國內開展相關研究對于提高我國KD患兒的治療效果、降低心血管并發癥的發生風險具有重要的臨床意義。本研究基于上述原因展開，以期為臨床提供可參考的有效數據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性隊列研究，基于中山大學附屬第三醫院大數據平臺系統完成患兒臨床資料、實驗室檢查結果及出院診斷信息的采集，資料采集對象為2015年1月至2023年7月以“發熱查因”為主診斷被收入該院兒科的全部患兒。為確保納入患兒診斷的準確性，由2名高年資醫師再次回顧病歷，依據美國心臟協會提出的KD診斷標準再次確認研究對象的KD診斷［17］：①持續發熱至少5 d以上；②雙側非化膿性結膜充血；③出現口腔黏膜變化，包括紅唇、草莓舌、口腔黏膜充血；④出現多種形式的皮疹，位置不定；⑤急性期手掌和腳底紅腫，恢復期手足脫皮；⑥出現頸部淋巴結腫大，通常只有1個（直徑gt;1.5 cm）。本研究排除標準如下：①未完成臨床資料采集就出院或轉院者；②入院時年齡gt;16歲者；③患有除KD以外其他自身免疫性疾病者；④患有膿毒癥者；⑤患有白血病或其他惡性腫瘤者；⑥入院期間未完善白蛋白及球蛋白檢測者。本研究為回顧性研究，因此向中山大學附屬第三醫院醫學倫理委員會申請知情同意豁免，研究最終經審查通過（批件號： II2023-182-01）。根據入組患兒血清A/G的四分位數及中位數將其分為4組（一至四組）。

1.2 觀察指標

收集患兒住院期間的臨床資料，包括年齡、性別、入院時實驗室檢查結果（C-反應蛋白、白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉移酶、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白 A、載脂蛋白B、白蛋白、球蛋白、鈉離子、氯離子、鉀離子等）以及出院診斷。

1.3 統計學處理

采用Python 3.9和R 4.3.0進行統計分析。符合正態分布的連續型變量用表示，組間均數比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的連續性變量用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。分類變量以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。對于數據中協變量的缺失，基于機器學習庫進行迭代插補，在應用隨機森林（Random Forest）迭代插補的算法后有效地補全了數據集中的全部缺失信息。采用單因素Logistic回歸（最大似然估計法）和多因素分析各變量對KD的影響；采用多因素Logistic回歸模型（包含不同協變量）計算A/G與KD發病率之間的OR和

95% CI，將模型中每個A/G四分位數的中位數作為連續變量進行線性回歸趨勢檢驗。

使用限制性立方樣條模型構建發病率（OR）曲線，并通過多模型調整探索A/G與KD之間的關系形式。為了平衡曲線的平滑度并防止過度擬合采用了文獻［18］的建議，在第5、35、65和95百分位數處選擇4個節點。使用三次樣條對非線性進行檢驗：通過似然比檢驗，將僅使用線性樣條的模型與同時使用線性樣條和三次樣條的模型進行比較。此外，根據年齡、性別、高密度脂蛋白、總膽固醇采用分層Logistic回歸進行亞組分析，并利用似然比檢驗來檢驗亞組之間的交互效應。

以雙側P lt; 0.05為差異具有統計學意義。本研究的設計和分析參考了加強流行病學中觀察性研究報告（Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology，STROBE）聲明。

2 結 果

2.1 4組發熱患兒基線資料比較

本研究納入432例發熱患兒，KD的總發病率為14.4%。根據A/G將其分為4組：一組

（A/G≤1.23）、二組（A/G 1.24～1.51）、三組（A/G 1.52～1.79）、四組（A/G≥1.80）。在年齡分布中，一組患兒的中位年齡最大，二、三組次之，四組最小，4組間比較差異有統計學意義（P lt; 0.05）。在性別分布中，四組女性患兒比例最少，但4組間比較差異無統計學意義（P gt; 0.05）。在實驗室檢查結果方面，除活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、谷草轉氨酶、總膽固醇、鈉離子、鉀離子之外，其余指標4組間比較差異均具有統計學意義（P均lt; 0.05）。

2.2 單因素Logistic回歸分析結果

年齡、C-反應蛋白、白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、γ-谷氨酰轉肽酶、高密度脂蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B、白蛋白、球蛋白、A/G、氯離子、鈉離子與KD的發病具有相關性（P均lt;0.05）。

2.3 多因素Logistic回歸分析結果

為避免效應值過大，將A/G縮小至原來的1/10，在未調整任何協變量的模型I中，每增加0.1個單位的A/G，KD的發病風險降低18%（OR=0.82，95%CI 0.76～0.88，P lt; 0.001）。隨著A/G的增大，KD的發病風險呈下降趨勢（P lt; 0.001），并且這一保護性趨勢在其余模型中均穩定。為進一步驗證A/G與KD發病之間的關系，以一組為參照，將二至四組分別與其比較，結果顯示，隨著A/G的增大，KD的發病風險呈下降趨勢，例如在調整的模型Ⅳ中，相比一組，二組（OR=0.65，95% CI 0.27～1.60，P = 0.351）、三組（OR=0.28，95% CI 0.1～0.83，P = 0.022）和四組（OR=0.09，95% CI 0.02～0.04，P = 0.03）。此外，趨勢性檢驗顯示，隨

著A/G的增大，KD的發病呈負趨勢，各模型的P趨勢檢驗均lt; 0.05，見表3。圖1A～D分別對模型Ⅰ～Ⅳ的協變量進行了調整，P非線性均gt; 0.05，表明沒有足夠證據拒絕線性關系。這表明，在所有模型中，隨著A/G的上升，患KD的風險逐漸降低，而且這種關系是線性的，各模型的結果一致。

2.4 亞組分析結果

在年齡亞組分析時，以一組為參照，二至四組患兒的KD的發病風險均隨年齡增長而下降，且3歲以下與3歲以上患兒的表現一致。在性別亞組分析時，無論男性患兒還是女性患兒，四組的KD發病風險均最低，高密度脂蛋白亞組與總膽固醇亞組分析也顯示四組的KD發病風險均最低。A/G與KD發病風險之間的關聯可能受年齡、性別、高密度脂蛋白和總膽固醇水平的影響，這種關聯的趨勢在不同的亞組中一致。值得注意的是，亞組間的交互作用檢驗均未達到統計學意義，提示亞組因素可能不會明顯影響A/G與KD發病風險之間的關聯。見表4。

3 討 論

本研究顯示了A/G與KD的發病風險呈負相關。這一結果表明A/G上升可能與KD發病風險的降低有關。在未經調整的模型中，每增加0.1的

A/G比值，KD的發病風險降低18%，這一關系在多變量調整模型中仍保持穩定。在亞組分析中，A/G與KD發病風險之間的關聯在不同年齡、性別、高密度脂蛋白和總膽固醇亞組中的趨勢是一致的，并且沒有發現哪一因素可改變A/G與KD兩者之間的關系，即A/G與KD的關系穩定，提示A/G在KD的早期診斷中可能具有重要的預測價值，可作為重要的生物學標志物，為KD的早期診斷和風險評估提供了新視角。

近年來，越來越多的研究者將目光鎖定在白蛋白或球蛋白等指標與KD及KD相關并發癥關系等領域［19-22］。Xia等［13］發現白蛋白水平與KD患者冠狀動脈病變進展之間存在關聯，低白蛋白水平可明顯增加該病患者冠狀動脈病變進展的風險。該研究結果與本研究存在相似之處，不同之處在于本研究重點關注KD本身，而該研究的側重點為KD的相關并發癥。Tsai等［14］回顧性收集了410例KD患兒的臨床資料，根據是否發生冠狀動脈病變將其分為有冠狀動脈病變組（143例）和無冠狀動脈病變組（267例），發現有冠狀動脈病變組的患兒的C-反應蛋白與白蛋白比值高于無冠狀動脈病變組患兒（3.14±3.17 vs. 2.12±2.04，P lt; 0.001）。該研究的觀點與本研究也存在諸多相似之處，但本研究探討的A/G主要反映體內炎癥狀態與蛋白質代謝的平衡［23］，研究關注點的是KD的發病風險，而Tsai等［14］的研究C-反應蛋白與白蛋白比值是炎癥和營養狀態的綜合指標，研究關注點在于KD的嚴重并發癥。當然，也有其他相關研究顯示不同結果，例如，Niu等［24］觀察了免疫球蛋白變化與KD患者冠狀動脈病變發生的關系，但發現兩者之間并不存在直接關聯。

A/G較大可能反映了較低的體內炎癥狀態或較好的營養狀況［25-26］，這可能有助于降低KD的發病風險。白蛋白具有保持血管壁穩定和防止血管炎癥的作用［13， 27］，而較低的球蛋白水平可能會減少免疫復合物的形成［28-29］，這些復合物在KD發病的病理生理機制中扮演了關鍵角色。因此，A/G的增大可能是機體抗炎反應的綜合表現。

本研究存在以下不足之處，首先，確診為KD的患兒的樣本量不大，統計學功效較低。其次，作為一項觀察性研究，無法確定A/G與 KD 之間的因果關系［30］，只能確定兩者之間存在關聯。此外，本研究缺乏長期隨訪數據，未能對A/G長期變化與KD發病風險關系的深入分析。未來本課題組將進一步加大樣本量并開展多中心的研究，以提高研究的統計學效能及結論的普適性，也可以通過前瞻性的研究設計來進一步確定A/G與KD 發病風險的因果關系。此外，如條件允許也可對KD患兒進行長期隨訪，了解A/G與KD患兒預后之間的關系。

綜上所述，A/G與KD的發病風險呈負相關，KD的發病風險隨A/G的上升逐漸降低的關系在未調整模型、多變量調整模型及各亞組分析中均保持穩定。A/G的測定具有操作簡便和成本低廉的優勢，其在KD風險篩查和早期診斷中具有潛在價值。

參 考 文 獻

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（責任編輯：洪悅民）