Fontan循環的新時代

【摘要】全腔靜脈-肺動脈連接術（Fontan姑息手術）挽救了大量單心室結構患兒的生命。然而，術后遠期淋巴系統并發癥嚴重影響著患者的預后。現回顧既往相關文獻，總結Fontan術后患者淋巴系統并發癥的自然病程、病理生理、臨床表現、診斷和治療管理。

【關鍵詞】Fontan循環；淋巴系統并發癥；塑型性支氣管炎；蛋白丟失性腸病；淋巴管介入治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.003

New Era of Fontan Circulation—Research Progress in

Long-Term Lymphatic System Complications

DU Chuhao，DONG Jie，DONG Shuo，LIU Shun，XU Haitao，SUN Yangxue，LI Shoujun，YANG Keming，YAN Jun

（Department of Pediatric Cardiac Surgery，Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China）【Abstract】Total cavopulmonary connection （Fontan procedure） has saved the lives of a large number of children with single ventricle，in which a biventricular repair is not possible.However，postoperative long-term lymphatic system complications seriously affect the prognosis of patients.This article reviews the previous literature and summarizes the natural history，pathophysiology，clinical manifestations，diagnosis，and management of lymphatic system complications in patients with Fontan circulation.

【Keywords】Fontan circulation；Lymphatic system complications；Plastic bronchitis；Protein-losing enteropathy；Lymphatic interventional therapy

1968年被Francis Fontan首次介紹的Fontan手術已經歷了近55年的發展，挽救了大量單心室結構患兒的生命。起初它被應用于三尖瓣閉鎖，到現在，已被廣泛用于所有類型單心室結構患兒的治療，包括左或右心室的發育不良或缺失。經過手術技術、患者選擇和圍手術期管理的改善，Fontan患者的生存率已顯著提高，1990年Fontan術后10年生存率為79%，而在2015年，此數據已達到95%～98%^［1］。目前，全球Fontan患者人數約為70 000例，并且在下一個十年，此數據可能會翻倍。到2025年，預估Fontan患者的平均年齡為23歲^［2-3］。

隨著越來越多的Fontan患者進入成年階段，關注點逐漸從提高手術存活率到改善Fontan患者遠期生活質量。與此同時，嚴重影響患者生活的遠期并發癥開始成為Fontan患者管理的重點內容，包括Fontan循環衰竭、心室功能障礙、房室瓣反流和心律失常等心臟相關并發癥，以及心外并發癥。其中塑型性支氣管炎（plastic bronchitis，PB）和蛋白丟失性腸病（protein-losing enteropathy，PLE）是極具毀滅性和挑戰性的淋巴系統并發癥，死亡率高，41%的Fontan患者行心臟移植手術是由于PB或PLE^［4］，其對Fontan患者遠期結局的影響被低估，該并發癥急需得到更多重視。現綜述PB和PLE的自然病程、病理生理、臨床表現、診斷和治療管理。

1 概述

1.1 PB

PB被定義為一種肺淋巴疾病，其特征是蛋白性物質滲漏到氣道，導致發作性咳痰或支氣管鏡下可見支氣管管型，與呼吸窘迫、氣喘或嚴重的氣道阻塞有關^［5］。PB在Fontan循環患者中的發生率為8%～14%^［6-7］。盡管有PB在Fontan術后早期發生的案例，但中位發病時間為術后2～3年^［8］，很少在成人時期發病^［6］。與更高的PB發生率相關的因素有術后乳糜胸、既往上腔靜脈-肺動脈吻合術或Fontan術后胸腔管引流時間較長、術后腹水病史^［9］。

1.2 PLE

PLE是一種腸道蛋白丟失的疾病，可導致低白蛋白血癥、淋巴細胞減少、低丙種球蛋白血癥和凝血因子的喪失。據報道^［10-12］，Fontan術后的PLE發生率為3%～13%。據ANZFR研究^［11］報道，Fontan術后發生PLE的中位時間為5年，大多數病例出現在Fontan術后的10年內。ANZFR研究中，發展為PB或PLE的危險因素有膈神經麻痹、心律失常、Fontan通路狹窄、無開窗^［13］、主心室為右心室伴左心發育不全綜合征、Fontan手術年齡較大和術后胸腔積液時間延長^［11］。有研究^［11］報道，PLE診斷后5年的生存率為50%。來自梅奧診所更新的數據顯示，PLE診斷后5年和10年的生存率分別為88%和72%^［14］。較低的生存率與以下因素有關：較高的Fontan肺動脈壓力［平均超過15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）］、較高的肺血管阻力、心室功能降低（射血分數＜55%）、較低的心臟指數、較低的混合靜脈血氧飽和度和診斷時紐約心功能分級＞Ⅱ級^[14]。膿毒癥是該報道的系列病例中最常見的死亡原因，反映了與PLE相關的免疫缺陷。此外，心室形態與生存率無關^［14］。

2 病理生理

PB和PLE確切的病理生理機制尚不清楚，目前廣泛認可的機制是慢性靜脈壓升高相關的淋巴功能不全。淋巴管系統作為一個單向的運輸系統，收集全身淋巴液。淋巴管的收縮促進淋巴液向前流動，同時腔內瓣膜防止反流，最終于胸部和頸部匯入體循環。然而，Fontan循環患者的中心靜脈壓持續升高，淋巴循環后負荷增加，淋巴管壓力升高，收縮能力減低，瓣膜功能不全。淋巴管異常側支形成，促進高壓淋巴液引流入低壓腔——氣道和腸道。

富含蛋白質的淋巴液進入氣道，并發于呼吸道感染或繼發于個體炎癥反應異常的氣道內炎癥反應，導致纖維蛋白在淋巴內交聯，使氣道內形成堅固的橡膠樣管型，引起PB^［15］。當富含蛋白質的淋巴液溢出到低壓腸道，引起腸道蛋白丟失，導致PLE的發生。

幾個因素會加劇氣道和腸道淋巴液的溢出。（1）淋巴系統解剖結構的多樣性：部分患者存在更多的靠近腸道或氣道的淋巴通道和減壓通路，當出現靜脈壓升高或淋巴充血時，淋巴液向低壓通道溢出，這可能解釋了為什么具有相同程度靜脈壓升高的患者中，只有部分患者發展為PB或PLE^［14］。（2）解剖梗阻或心功能障礙：導致靜脈壓進一步升高^［16］。（3）腸黏膜灌注改變：與慢性心力衰竭相同，Fontan患者的慢性心輸出量的減低可導致全身血管阻力持續升高，血流再分配。這將導致腸黏膜血液灌注的減低，改變腸細胞膜通透性^［17］。（4）慢性心輸出量減低引起的促炎狀態：可能改變腸細胞膜通透性，易導致PLE^［18］。（5）腸道上皮細胞的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPG）減少：HSPG為一種存在于腸上皮細胞膜中的蛋白質，通常有助于腸內蛋白質運輸，其缺失不但可直接導致蛋白質泄漏，還可使腸道更易受促炎細胞因子和靜脈壓升高的影響^［19］。

3 臨床表現

3.1 PB

PB最初癥狀隱匿，主要表現為咳嗽、咳痰，隨后可伴呼吸困難、體溫升高、低氧血癥伴血氧飽和度降低，逐漸出現氣道阻塞，最終導致急性呼吸衰竭。痰液濃稠，且其中有支氣管鑄型的形成^［20］。支氣管鑄型均有炎性細胞成分，大部分含有纖維蛋白，約一半患者細菌學檢查陽性^［20］。部分患者可出現免疫紊亂，如CD4/CD8 T淋巴細胞計數減少和IgG1缺乏^［20］。

3.2 PLE

PLE的主要臨床表現為液體過載和低血清白蛋白，常伴隨顯著的病毒性感染，腹瀉為其常見表現。液體過載常導致腹水和周圍性水腫，累及面部和手足。低下的免疫功能使患者易于發生細菌或病毒感染。隨著腸道蛋白質丟失的不斷進展，患者出現營養缺陷。由于易于脫水和電解質耗竭，急性細菌性感染可能致命。

4 診斷

PB的診斷往往依賴于痰液或支氣管鏡檢查發現支氣管鑄型，此外CT和磁共振成像的淋巴管造影也對診斷有所幫助^［20］。淋巴結內動態對比磁共振淋巴管造影（intralymph node-dynamic contrast magnetic resonance lymphangiography，IN-DCMRL）已經成為中央淋巴系統成像的標準方法。此方法不但操作相對簡便，還有很好的時間和空間分辨率^［8］。

PLE的診斷應考慮以下幾點。（1）低白蛋白血癥：血白蛋白＜3.5 g/dL，總蛋白＜6 g/dL；（2）以下任何臨床癥狀：水腫、腹脹或不適、腹瀉或積液（腹水、胸腔或心包積液）^［5］。此外，結合淋巴系統影像學輔助檢查也十分重要，對于部分PLE患者，特別是胸導管閉塞患者，IN-DCMRL可顯示肝臟和十二指腸壁之間的淋巴管連接，并有淋巴液滲漏到十二指腸腔內^［21］。

5 治療管理

5.1 PB

PB的治療分為以下幾個部分：（1）針對Fontan循環的治療；（2）呼吸道管理；（3）降低中心靜脈壓的藥物治療；（4）抗炎藥治療；（5）淋巴管介入治療（選擇性封堵或減壓）。

5.1.1 針對Fontan循環的治療

識別并治療Fontan循環解剖異常是首要問題，可通過外科手術或心導管介入進行矯治，如外科Fontan手術退回或心導管介入進行開窗以及解除可能存在的肺動脈狹窄或上腔靜脈狹窄。治療收縮功能不全的藥物應用于Fontan循環。醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑^［22］。

5.1.2 呼吸道管理

呼吸物理治療是該治療的一個組成部分。黏液溶解性藥物（N-乙酰半胱氨酸、安溴索和高滲鹽水）、皮質類固醇、輔助支氣管擴張劑和抗生素用于促進支氣管鑄型破壞和疏散^［20］。Heath等^［23］的研究顯示，相比于無菌磷酸鹽水治療，吸入組織型纖溶酶原激活物能夠顯著降低支氣管管型的重量，并增加纖維蛋白降解產物纖維蛋白D-二聚體的形成。吸入肝素治療雖然沒有纖溶作用，但其顯示出抗凝特性，防止纖維素鑄型的形成。因此，該療法適用于伴有纖維性支氣管鑄型的患者^［24-26］。支氣管鏡可以同時進行診斷和治療，慢性藥物治療后，仍有部分或完全的氣道阻塞導致呼吸困難時，需要進行支氣管鏡清除氣道管型^［27］。

5.1.3 降低中心靜脈壓的藥物治療

利尿劑和降低肺動脈壓的藥物均有利于中心靜脈壓的降低。應用利尿劑的同時加用蛋白可加強利尿效果^［28］。此外大劑量螺內酯不光有利尿作用，還有抗炎效果。降肺動脈壓的藥物可用波生坦和西地那非等^［29］。Goldberg等^［30］報道了在400例患有Fontan循環的青少年中使用長效磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑烏地那非的經驗。值得祝賀的是，作者完成了一項期待已久的大型、前瞻性、多中心、安慰劑對照試驗，但該試驗顯示峰值耗氧量（主要目標）僅有微小、不顯著的改善，通氣無氧閾值（次要目標）有多個顯著但有限的改善。

5.1.4 抗炎藥治療

炎癥反應被認為與異常淋巴管增生和氣管管型的形成有關，吸入糖皮質激素可減輕炎癥反應^{［15，31］}。有研究^［31-32］報道，免疫抑制劑西羅莫司成功用于乳糜胸的治療和肺功能的穩定。異常mTOR信號通路的激活會引起細胞生長和淋巴管生成的失調，后者可造成阻塞性乳糜性積液和呼吸衰竭^［31-32］。而西羅莫司為mTOR通路抑制劑，在多種藥物難治的頑固性PB的治療中也有成功的報道^［31-32］。

5.1.5 淋巴管介入治療

選擇性異常淋巴管和介入淋巴管減壓封堵是近年新興的有效治療方法。前者通過選擇性淋巴管封堵來減少淋巴液的滲出；后者通過解除淋巴管梗阻，促進淋巴回流，減少淋巴液的滲出。據報道^［33］，經皮經腹導管肺淋巴管栓塞是一種安全和有效的治療PB急性表現的方法。當難以定位細小淋巴管或封堵失敗時，完全封堵胸導管也是一種選擇^{［31，34］}。費城兒童醫院的Dori等^［8］發表在Circulation上的最大病例數報道中，18例PB患者，17例進行了淋巴介入，其中包括選擇性肺淋巴管栓塞、完全胸導管栓塞和介入支架排除逆行肺淋巴液回流，大部分患者效果良好，最常見的并發癥為短暫腹痛和短暫低血壓。中位隨訪時間為315 d（45～770 d），88%（15/17）的患者有顯著的癥狀改善。然而，其中1例全腔術后患者在癥狀改善后，由于支氣管鑄型的復發，于栓塞術后5個月再次行肺淋巴管栓塞術，并最終由于嚴重的心室功能不全，接受了心臟移植。

5.2 PLE

由于PLE與PB的發病機制類似，治療方法大致相同，解決Fontan解剖引起的血流動力學異常、淋巴管減壓和異常淋巴管選擇性封堵、降低肺阻力和減輕炎癥反應仍是治療的主要思路。兩種疾病不同之處在于PB為淋巴液滲出至呼吸道，而PLE為淋巴液滲出至腸道。因此前者治療需加入呼吸道祛痰體療，而后者治療的特異性在于消化系統的管理。有研究^［13］顯示，布地奈德和肺血管擴張劑聯合應用可以改善PLE患者的生存率。

營養支持是PLE治療的重要方面。為減少腸道淋巴液的生成，同時糾正腸道蛋白質丟失引起的營養不良，患者應高蛋白低脂，結合中鏈甘油三酯飲食，后者可直接入血，不增加淋巴液的生成。由于PLE患者腸道上皮細胞的HSPG減少，導致蛋白質滲漏增加。皮下注射肝素有助于維持基膜完整性，盡管一些研究證明了其應用的益處^［35］，也有研究否認其有效性^［13］。此外，肝素也可影響骨骼發育。

Cedars等^［36］已嘗試左心機械輔助來幫助循環衰竭的Fontan患者延續生命或橋接到心臟移植，90.2%的患者在安裝左心輔助裝置1年后死亡或行心臟移植。右心機械輔助治療目前尚不成熟，并未在臨床中應用，但作為一種潛在的治療方法，未來可能深刻改變Fontan單心室患者的自然病程。

6 總結

本綜述回顧了罕見但嚴重影響Fontan患者遠期生活質量的術后淋巴系統并發癥：PB和PLE，其發生機制與慢性靜脈壓升高和全身炎癥反應有關，診斷后預后差。當前多種治療方法具有新進展，但由于藥物治療效果的局限性和新興介入淋巴系統封堵未知的遠期結果，內科治療尚無法代替心臟移植。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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收稿日期：2023-05-14