鐵死亡在阿霉素心肌病中的作用機制

【摘要】阿霉素是目前應用最廣泛的抗腫瘤藥，但其心臟毒性限制了臨床療效。阿霉素可引起心肌細胞損傷、心臟進行性擴大和不可逆的心肌損傷，最終導致擴張型心肌病及充血性心力衰竭，稱為阿霉素心肌病（DIC）。DIC的發病機制包括鈣處理異常、氧化應激、線粒體破壞、凋亡和自噬等。近期多項研究報道了一種新的調節性細胞死亡——鐵死亡參與其發病。現描述鐵死亡的主要機制，并總結鐵超載、PRMT4、Sirt1/Nrf2/Keap1通路、FUNDC2、METTL14介導的鐵死亡在DIC中的作用機制，旨在對DIC病理生理機制有進一步的認識，為DIC治療及預防提供新的潛在有效靶點。

【關鍵詞】鐵死亡；阿霉素心肌病；機制

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.005

Mechanisms of Ferroptosis in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy

SONG Zichong¹，WANG Jingyi²，ZHANG Lijun¹

（1.Department of Geriatrics，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，Hubei，China；2.Department of Neurology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，Hubei，China）【Abstract】Doxorubicin （DOX） is the most widely used antitumor drug，but its cardiotoxicity limits clinical efficacy.DOX can cause cardiomyocyte loss，progressive cardiac enlargement，and irreversible myocardial injury，ultimately leading to dilated cardiomyopathy and congestive heart failure，called DOX-induced cardiomyopathy （DIC）.Several recent studies have reported the involvement of a new type of regulated cell death，ferroptosis，in its pathogenesis.This review describes the major mechanisms of ferroptosis and summarize the mechanisms of iron overload，PRMT4，Sirt1/Nrf2/Keap1 pathway，FUNDC2，and METTL14 mediated ferroptosis in DIC，aiming to gain further insights into the pathophysiological mechanisms of DIC，and to provide a new and potentially effective target for DIC treatment and prevention.

【Keywords】Ferroptosis；Doxorubicin-induced cardiomyopathy；Mechanism

近年來，隨著分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑以及常規化療的發展，癌癥的藥物治療取得顯著進展，癌癥患者存活率顯著提高，但抗癌藥物治療所導致心血管疾病風險增加的問題受到越來越多關注。多柔比星又稱阿霉素（doxorubicin，DOX），是一種從鏈霉菌中提取的高效抗腫瘤蒽環類抗生素，廣泛應用于癌癥治療^［1］。然而，DOX的臨床應用在很大程度上受到其劑量依賴性心臟毒性的限制，表現為心肌細胞損傷、心臟進行性擴大和不可逆的心肌損傷，最終導致擴張型心肌病及充血性心力衰竭，稱為阿霉素心肌病（doxorubicin-induced cardiomyopathy，DIC）^［2］。DIC的發病機制復雜，包括鈣處理異常、氧化應激、線粒體破壞等^［3］。最近多項研究表明，鐵死亡在DIC中發揮重要作用。鐵死亡最早由Dixon等^［4］提出，被定義為鐵依賴性調節性細胞死亡，其特征是脂質活性氧（reactive oxygen species，ROS）積累和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的消耗。作為一種新發現的調節性細胞死亡，鐵死亡已被證明在腫瘤、神經系統疾病及心血管系統疾病中發揮重要作用。為進一步了解DIC發病機制，并為 DIC治療提供有效策略，現總結鐵死亡在DIC發病機制中的作用。

1 鐵死亡的主要機制

1.1 鐵代謝

鐵是所有生物必需的微量元素，體內鐵含量異常會導致多種疾病。機體每天需要通過食物補充1～2 mg鐵^［5］。體內鐵有兩種形式：三價鐵離子（Fe³⁺）和亞鐵離子（Fe²⁺）。當食物到達小腸近端，細胞色素b將Fe³⁺還原為Fe²⁺，經二價金屬離子轉運體1被腸上皮細胞吸收，隨后經鐵轉運蛋白輸出細胞。進入血液的Fe²⁺被銅藍蛋白氧化為Fe³⁺，與轉鐵蛋白（transferrin，TF）結合形成TF-Fe³⁺復合體，開始鐵循環^［6］。隨后，TF-Fe³⁺復合體與細胞膜表面的轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFRC）1結合，通過內吞作用進入細胞核內體。Fe³⁺被前列腺六跨膜上皮抗原3還原為Fe²⁺進入細胞質后，可被各種生物過程利用，也可保存在鐵蛋白中或形成細胞質不穩定鐵池，多余的鐵通過鐵轉運蛋白運輸到細胞外，繼續參與鐵循環^［6］。生理狀況下，鐵的體內平衡是通過復雜的級聯過程來維持。病理狀況下，鐵超載參與芬頓反應和哈勃-韋斯反應產生羥基自由基（·OH），促進細胞內ROS積累，誘發鐵死亡^［7］。此外，ROS的積累會導致氧化應激，產生大量超氧化物和過氧化物，引起鐵蛋白、鐵硫簇、血紅素等各種含鐵物質釋放Fe²⁺，加重鐵超載，加重氧化應激，形成惡性循環^［8］。

1.2 脂質過氧化

無限制的脂質過氧化是鐵死亡的標志。PUFA含有特定碳原子，其附著的氫原子易被過氧基取代而過氧化^［9］。脂質過氧化可通過酶促或非酶促反應實現。在酶依賴性脂質過氧化反應中，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4可酰化PUFA生成PUFA-CoA，其與溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3催化的膜磷脂結合生成含PUFA的膜磷脂，最終在脂氧合酶參與下被氧化為有毒的磷脂過氧化產物^［8，10］。在非酶依賴性脂質過氧化反應中，磷脂的多不飽和脂肪酰基上的兩個碳-碳雙鍵之間的雙烯丙基氫原子可被去除，形成碳中心磷脂自由基，其與氧分子反應生成磷脂過氧基，并與從多不飽和脂肪酸酰基中去除的氫原子結合生成磷脂氫過氧化物（phospholipid hydroperoxide，PLOOH）。隨著PLOOH的積累，PLOOH和脂質自由基繼續與磷脂的多不飽和脂肪酰基發生反應，重復脫氫和氧化過程，加劇PLOOH生成^［11］。雖然酶促和非酶促反應的機制復雜且研究較少，但可以肯定的是，脂質過氧化的積累可生成高細胞毒性產物，如4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）和丙二醛（malondialdehyde，MDA），引起細胞膜、蛋白質和DNA破壞^［12］。

1.3 GPX4/GSH/System Xc^-通路

谷胱甘肽過氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在鐵死亡中有重要的調節作用。GPX4是一種磷脂氫過氧化物酶，可催化脂質過氧化產物生成相應的無毒脂質醇，降低細胞對鐵死亡的敏感性^［13］。GPX4亦可減少ROS產生，保護細胞免受脂質氫過氧化物損害^［14］。GPX4對脂質氫過氧化物的還原需要谷胱甘肽（glutathione，GSH）或某些硫醇提供電子。GSH是一種關鍵的抗氧化劑，由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸組成，直接影響GPX4的活性^［15］。細胞內半胱氨酸的生成是GSH生物合成的必要條件，這需要胱氨酸-谷氨酸反向轉運體（cystine-glutamate antiporter，System Xc^-）參與。System Xc^-是磷脂雙分子層中鈉依賴性胱氨酸/谷氨酸反轉運蛋白，細胞可通過該轉運蛋白吸收胞外胱氨酸并輸出谷氨酸^［16］。胱氨酸進入細胞后被還原為半胱氨酸，在GSH合成酶和谷氨酸-半胱氨酸連接酶的催化下，與谷氨酸、甘氨酸合成GSH。最后，GPX4將還原型GSH氧化為氧化型GSH，并將細胞毒性脂質氫過氧化物還原為相應的脂質醇^［17］。調節GPX4/GSH/System Xc^-通路可有效調控鐵死亡。RSL3、ML162、ML210、DPI7、DPI10、FIN56和FINO2等分子可直接或間接抑制GPX4活性，促進鐵死亡^［18-20］。

2 鐵死亡在DIC中的作用機制

2.1 鐵代謝異常介導的鐵死亡

DOX可直接導致非血紅素鐵在DIC心肌細胞線粒體中積聚^［21］。DOX本身是Fe³⁺的螯合劑，可直接從鐵蛋白中提取Fe³⁺，形成DOX-Fe³⁺絡合物^［22］。DOX-Fe³⁺絡合物以氧濃度依賴的方式被還原為DOX-Fe²⁺絡合物，通過參與芬頓反應產生·OH，促進ROS積累，導致脂質過氧化，引發鐵死亡，最終導致DIC^［21］（圖1）。向紅菲咯啉可與Fe²⁺螯合抑制DOX-Fe²⁺，有效阻止DOX誘導的脂質過氧化物的產生。

線粒體鐵異常積聚也與血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，Hmox1）相關。DOX增加核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的核轉位，Nrf2與包括Hmox1在內的幾個抗氧化基因上游啟動子區域的抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）結合，啟動Hmox1轉錄，促進其表達上調。Hmox1在心肌細胞中降解血紅素并釋放游離鐵，后者積聚在線粒體中，導致線粒體膜脂質過氧化，引起鐵死亡和DIC^［23］（圖1）。值得注意的是，小鼠低鐵飲食可減少DOX誘導的心臟毒性并增加生存率^［23］，這提示靶向心臟鐵代謝途徑可能具有臨床治療意義。

2.2 蛋白質精氨酸甲基轉移酶4介導的鐵死亡

蛋白質精氨酸甲基轉移酶4（protein arginine methyltransferase 4，PRMT4）是一種與細胞分化、代謝、細胞凋亡和氧化應激相關的多功能轉錄輔因子，參與氧化應激和自噬的調節^［24］。近期研究^［25］發現PRMT4促進DOX介導的心肌細胞損傷，加重DIC進展，而其基因敲除或抑制其表達可緩解DIC的進展。此外，Wang等^［25］通過體內外實驗發現：PRMT4的過表達可加劇DOX誘導的鐵死亡，而PRMT4的減少則抑制了心肌細胞鐵死亡，且在DOX存在的情況下，PRMT4的過表達與較高的ROS水平和較低的心肌細胞存活率相關。Nrf2是一種關鍵的抗氧化成分，可促進GPX4的轉錄以抑制鐵死亡^［26］。進一步實驗明確了PRMT4可與Nrf2相互作用，催化Nrf2甲基化，限制Nrf2核轉位，從而抑制GPX4的表達，促進心肌細胞鐵死亡，加劇DIC的進展^［25］（圖1）。PRMT4所致的DIC心肌損傷可被鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1拮抗。PRMT4/Nrf2/GPX4軸在DIC中的作用可為DIC臨床預防及治療提供新的潛在靶點。

2.3 Sirt1/Nrf2/Keap1通路介導的鐵死亡

去乙酰化酶1（sirtuin 1，Sirt1）是一種高度保守的氧化型輔酶Ⅰ依賴的蛋白質脫乙酰酶，在代謝過程和應激反應中起關鍵的調節作用^［27］。Sirt1是哺乳動物中研究最多的脫乙酰酶，對心血管功能可產生有益影響^［28］。Sirt1是小檗堿^［29］和紫檀芪^［30］減輕DOX引起的心臟毒性的潛在分子靶點。近期Wang等^［31］的研究為Sirt1與DIC之間的關系提供了直接的證據。DOX刺激心臟特異性Sirt1基因敲除的小鼠可導致其心功能降低、心肌纖維化以及線粒體結構異常，而Sirt1的激活可明顯減輕DOX引起的心臟損傷，這表明Sirt1在DIC中具有保護作用^［31］。此外，在DOX處理的小鼠和H9c2細胞中表現出鐵死亡相關蛋白的變化，如GSH和GPX4下調，MDA和4-HNE上調，而特異性敲除Sirt1基因或抑制Sirt1顯著加劇了這些變化，并伴隨ROS水平明顯上調^［31］。這表明Sirt1通過調節鐵死亡影響DOX的心臟毒性。值得注意的是，Sirt1在DOX誘導的小鼠心臟組織和H9c2細胞中表達顯著降低^［31］。Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin associated protein 1，Keap1）是Nrf2的下游基因^［32］，Sirt1/Nrf2/Keap1通路與氧化應激和脂質過氧化相關^［33］。通過siRNA轉染降低H9c2細胞Sirt1水平，并用DOX刺激H9c2細胞，發現Sir1的減少增加Nrf2在細胞質中積聚，Keap1在細胞質中的表達趨勢與Nrf2相似。進一步下調細胞質中Nrf2表達水平則逆轉DOX誘導的H9c2細胞中MDA和4-HNE的水平^［31］。這表明Sirt1缺乏可增加Nrf2在細胞質中積聚，影響其下游分子Keap1，促進ROS生成以及脂質過氧化，導致心肌細胞鐵死亡（圖1）。

2.4 線粒體外膜蛋白FUN14結構域蛋白2介導的鐵死亡

FUN14結構域蛋白2（FUN14 domain containing 2，FUNDC2）是一種線粒體外膜蛋白，具有兩個跨膜區，在脊椎動物中高度保守并高表達于心臟組織^［34］。Ta等^［35］首次發現FUNDC2在DIC中的作用。該團隊通過向野生型和FUNDC2基因敲除（FUNDC2-KO）小鼠注射DOX發現FUNDC2-KO可改善DIC心功能異常，且DOX誘導的野生型小鼠心臟鐵死亡標志物Ptgs2 mRNA顯著上調近三倍，而在FUNDC2-KO小鼠中并未觀察到Ptgs2 mRNA的變化，4-HNE和MDA也表現出類似變化，表明FUNDC2-KO改善DOX誘導的鐵死亡來改善心功能。此外，野生型小鼠心臟以及線粒體GSH水平經DOX處理后降低50%左右，但在FUNDC2-KO小鼠心臟中未發現降低。進一步實驗發現FUNDC2可與線粒體內膜GSH轉運體SLC25A11特異性相互作用，而這種相互作用可被鐵死亡誘導劑erastin增強。值得注意的是，使用shRNA方法敲除野生型和FUNDC2-KO小鼠胚胎成纖維細胞（mouse embryo fibroblast，MEF）中的SLC25A11，發現SLC25A11缺乏降低了野生型和FUNDC2-KO MEF中線粒體的GSH水平，SLC25A11過表達則增加了野生型和FUNDC2-KO MEF的線粒體GSH水平。體內外實驗還發現FUNDC2-KO可提高SLC25A11的水平^［35］。因此最終得出結論：FUNDC2 通過抑制SLC25A11降低線粒體GSH水平，促進線粒體ROS產生，介導心肌細胞鐵死亡和心肌細胞損傷，最終導致DIC（圖1）。

2.5 甲基轉移酶樣14介導的鐵死亡

轉錄和表觀遺傳因子的協同激活可導致基因表達異常，如組蛋白、DNA和非編碼RNA的化學修飾可能會導致心肌病和心臟損傷^［36］。RNA修飾介導的基因表達調控正受到越來越多的關注。在100多種不同的化學修飾中，N⁶-甲基腺嘌呤（N⁶-methyladenosine，m⁶A）是mRNA和非編碼RNA中最常見的化學修飾，具有調節炎癥、細胞增殖、遷移、凋亡、自噬和鐵死亡等功能^［37］。甲基轉移酶樣14（methyltransferase like 14，METTL14）是一種重要的m⁶A甲基化酶，是m⁶A修飾的主要“編寫者”^［38］。最近Zhuang等^［39］的研究證實了其介導的m⁶A修飾在DIC心肌細胞鐵死亡中發揮重要作用。KCNQ1OT1是一種長非編碼RNA，是METTL14的底物，DOX可誘導心肌細胞高表達METTL14，介導KCNQ1OT1在細胞核中進行高水平m⁶A修飾，修飾后的KCNQ1OT1進入細胞質與microRNA-7-5P（miR-7-5p）相互作用抑制miR-7-5p活性^［39-40］。miR-7-5p的抑制可刺激TFRC表達上調，TFRC活性增加有助于細胞外鐵進入細胞質，提高細胞內游離鐵水平、ROS產生、脂質過氧化，最終引起心肌細胞鐵死亡，加重心肌纖維化及心肌重構^［39］。此外，miR-7-5p也可靶向METTL14，miR-7-5p活性降低會進一步促進KCNQ1OT1的m⁶A修飾，從而建立一種參與心肌細胞鐵死亡發作的正反饋機制^［39］（圖1）。總之，Zhuang等^［39］的研究證實了METTL14/KCNQ1OT1/miR-7-5p/TFRC信號通路在DIC心肌細胞鐵死亡中起著關鍵作用，但具體潛在機制仍需進一步研究。

3 結論和展望

DIC發病機制復雜，已知有鈣處理異常、氧化應激、線粒體破壞等，最終導致細胞死亡，如細胞凋亡、壞死和自噬。本文總結了鐵超載、PRMT4、Sirt1/Nrf2/Keap1通路、FUNDC2、METTL14介導的鐵死亡在DIC中的作用機制，鐵死亡的特征是ROS積累、脂質過氧化和過度的氧化應激，線粒體是DIC鐵死亡的主要場所，線粒體膜脂質過氧化的同時伴隨著線粒體破壞（圖2）。

在各項機制中均發現針對相應靶點所帶來的DIC鐵死亡抑制效應，這為DIC治療提供了新的潛在的靶點，為減輕DOX心臟毒性的同時保持DOX高效的抗腫瘤效果提供了可能。然而，關于DIC機制知之甚少，仍需更多的基礎及臨床研究探索具體信號通路及新的細胞死亡方式（如銅死亡）。

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收稿日期：2023-09-27