庫尼斯綜合征的研究進展

【摘要】庫尼斯綜合征是一種超敏反應性疾病，其發生是由于對疾病、食物、藥物或環境因素的過敏反應，可伴有皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、喘息和血管性水腫；該疾病對冠狀動脈系統產生影響，導致急性冠脈綜合征的發生，常表現為胸痛、胸部不適、呼吸困難、心悸等癥狀。該病的治療面臨一定的挑戰，因為有關該疾病治療方案的可用數據非常有限。許多醫生對庫尼斯綜合征知之甚少，這也導致了對此疾病的認識和報告不足。臨床醫生需要對庫尼斯綜合征有所了解，以便能夠及時診斷和處理在臨床中遇到的庫尼斯綜合征患者。現通過對庫尼斯綜合征多方面總結，為臨床進一步了解庫尼斯綜合征提供指導。

【關鍵詞】庫尼斯綜合征；急性冠脈綜合征；過敏反應

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.010

Kounis Syndrome

HAN Dekuan¹，NIU Dongsheng²，ZHAO Hongliang²

（1.Changzhi Medical College，Changzhi 046000，Shanxi，China；2.The Affiliated Hospital of Changzhi Medical College，Emergency Department of Jincheng People’s Hospital，Jincheng 048000，Shanxi，China）【Abstract】Kounis syndrome is a type of hypersensitivity reaction disease that occurs due to allergic reactions to diseases，foods，drugs，or environmental factors.It is characterized by symptoms such as rash，urticaria，itching，nausea，vomiting，wheezing，and angioedema.This condition affects the coronary artery system，leading to the occurrence of acute coronary syndrome，which is commonly manifested as chest pain，chest discomfort，shortness of breath，and palpitations.The treatment of this disease faces certain challenges because there is very limited available data on treatment strategies for Kounis syndrome.Many doctors have little knowledge of Kounis syndrome，which also contributes to the lack of understanding and reporting of this disease.Therefore，it is important for clinical physicians to have an understanding of Kounis syndrome in order to promptly diagnose and manage patients with Kounis syndrome encountered in clinical practice.This article provides a comprehensive summary of Kounis syndrome，aiming to offer guidance for further clinical understanding of this condition.

【Keywords】Kounis syndrome；Acute coronary syndrome；Anaphylaxis

1 庫尼斯綜合征的概述

1991年，Kounis和Zavas首次報告急性心肌損傷作為過敏性心絞痛綜合征的一部分，這與肥大細胞（mast cell，MC）活化有關，涉及過敏和超敏反應^［1］。庫尼斯綜合征（Kounis syndrome，KS）是指當患者發生過敏反應時，心電圖出現ST段抬高或下降和T波倒轉、竇性心動過速或心動過緩、心臟傳導阻滯、心房顫動、心室顫動、心臟異位搏動、QRS時限和QT間期延長，并出現臨床上的心肌缺血或心肌梗死癥狀^［1-2］。Douedi等^［3］報告，在美國住院的過敏患者中，約1.1%發生KS相關的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）。KS的發生與MC介導的炎癥反應密切相關。在這一過程中，MC與巨噬細胞和T淋巴細胞之間相互作用，導致肥大細胞脫顆粒（mast cell degranulation，MCD）并釋放大量的炎癥介質和細胞因子^［4］。心血管系統是過敏反應的直接受害者，同時也是過敏反應發生發展的源頭。這是因為心臟既是全身性過敏反應化學介質的主要產生器官，同時也是化學介質的作用器官^［5］。ACS和KS在癥狀上存在重疊，包括胸悶、心肌缺血以及支氣管痙攣引起的不適感，因此高度懷疑和早期識別對于成功治療KS非常重要^［6］。在過敏反應期間，不同機制可能會導致ACS發生，進而產生4種不同的分類^［7］。

2 KS的分型

KS在正常冠狀動脈中發生的冠狀動脈痙攣被定義為Ⅰ型，動脈粥樣硬化斑塊破裂或伴有動脈粥樣硬化性疾病的冠狀動脈痙攣被定義為Ⅱ型，支架血栓形成被定義為Ⅲ型，涉及冠狀動脈旁路移植物的血栓形成被定義為Ⅳ型^［8］。

3 KS的病理生理機制

對于KS的病理生理機制，目前仍未完全明確。主要的病理生理機制被認為與過敏反應中炎癥介質的快速釋放相關，這可能導致了血管痙攣、斑塊破裂和血栓形成。MCD導致炎癥介質如組胺、白三烯和前列腺素釋放，引發冠狀血管收縮^［9］。MC作為過敏反應中關鍵的細胞類型，主要分布于皮膚和黏膜表面，使其與抗原最早接觸^［10］。MCD是過敏的標志，通過抗原特異性，免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）與高親和力IgE受體結合來活化MC^［11］。MC激活后會產生多種反應，其中包括釋放血管活性介質、酶和細胞因子等物質，導致支氣管收縮和血管通透性增加，這些反應可以引起蕁麻疹、血管性水腫和低血壓等^［12］。組織蛋白酶可使血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，引發冠狀血管直接收縮。組胺可誘導血小板活化，產生血栓^［13］。在不穩定型心絞痛急性發作期間，白三烯分泌增加，類胰蛋白酶參與凝血級聯反應，亦可誘導原有動脈粥樣硬化斑塊的糜爛或破裂^［14］。組胺H1受體在冠狀動脈中具有雙向作用，對于正常冠狀動脈具有血管擴張的效應，而在內皮受損的患者中可能會引發過度血管收縮^［15-18］。低劑量組胺刺激H1受體可引起血管舒張，而高劑量組胺刺激則會導致血管收縮，提示冠狀動脈受損和過敏反應會導致高水平的組胺釋放，增加患者發生KS的風險^［19］。

4 KS的臨床表現

KS患者的主要臨床表現為全身性過敏反應同時伴有心臟癥狀，不同的分型有以下區別。

Ⅰ型：年輕患者多見，既往無冠狀動脈性疾病證據，最常見的機制為冠狀血管痙攣，心電圖可表現為缺血性改變，心肌酶可正常。Deng等^［20］曾報告1例43歲女性在接種第三劑新型冠狀病毒疫苗后出現全身瘙癢、呼吸困難、陣發性心前區擠壓痛和呼吸困難。心電圖顯示竇性心律、ST段抬高，血清肌鈣蛋白升高，超聲心動圖顯示室壁運動異常，選擇性冠狀動脈造影顯示冠狀動脈正常。對患者予以抗過敏、抗休克和急性心肌缺血的治療，包括甲潑尼龍、阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、低分子肝素鈣皮下注射液、泮托拉唑、硝酸甘油、維持水電解質酸堿平衡等，患者病情明顯改善，患者臨床表現與Ⅰ型KS的診斷一致。

Ⅱ型：多見于既往有冠狀動脈粥樣硬化性疾病患者，其機制可能為炎癥介質釋放導致冠狀動脈粥樣斑塊破裂，引發急性心肌梗死。

Ⅲ型：多見于既往有冠狀動脈支架植入者，其機制可能為過敏反應導致炎癥介質觸發血小板活化、聚集導致的血栓形成。Tsuruta等^［21］曾報告1例高血壓老年男性患者在第一次蜂蜇傷后出現面頸部腫脹、冠狀動脈造影顯示右冠狀動脈近端閉塞和左前降支近端中度狹窄，診斷為非ST段抬高型心肌梗死，予以右冠狀動脈植入藥物洗脫支架1枚，出院每日口服100 mg阿司匹林、3.75 mg普拉格雷、10 mg瑞舒伐他汀、5 mg依那普利和2.5 mg富馬酸比索洛爾。4周后因動脈血流儲備值低，在左前降支近端部署藥物洗脫支架。左前降支術后2周患者再次蜂蜇傷后出現過敏性休克，心電圖顯示前導聯ST段抬高，緊急冠狀動脈造影顯示左前降支新植入支架血栓閉塞，通過球囊擴張改善左前降支血流，術后予以主動脈球囊反搏，血流穩定后移除，予以肝素、組胺受體拮抗劑，術后第13天患者冠狀動脈造影顯示兩支架通暢，此患者第1次為Ⅱ型KS，第2次為Ⅲ型KS。

Ⅳ型：臨床表現與Ⅲ型相似，冠狀動脈造影顯示冠狀動脈旁路移植物的血栓形成，未查閱到此型病例報告。

5 KS的常見因素

5.1 疾病因素

KS是一種多因素影響的疾病，危險因素包括過敏史、高血壓、吸煙、糖尿病和高脂血癥等。已知的研究顯示，25%的KS患者有過敏史。此外，該疾病可以發生在不同年齡段，但最常見于40～70歲的患者^［22］。Farook等^［23］曾報告1例54歲女性，既往有高血壓、穩定型心絞痛、支氣管哮喘及多種藥物過敏史，在接種新型冠狀病毒疫苗后出現全身性過敏反應包括全身性蕁麻疹、呼吸困難、休克。心電圖顯示竇性心律，導聯Ⅰ、Ⅱ和aVL ST段抬高，血清心肌肌鈣蛋白I升高，超聲心動圖顯示室壁運動異常，結合患者臨床表現及相關檢查診斷KS。

5.2 藥物因素

KS最常見的誘因為藥物^［24］。藥物導致患者發生KS的病例近年來常有報告，包括萬古霉素、頭孢曲松、利多卡因、布洛芬、英夫利昔單抗、疫苗、對比劑等^［25-32］。最常涉及的藥物是非甾體抗炎藥和抗生素^［33-35］。KS患者最常見的心臟癥狀是胸痛和低血壓^［34］。在臨床上，初次使用某些藥物的患者難以預測地出現各種不適，因臨床上對KS的認識不夠充足，往往會疏漏對這些疾病的診斷。只要患者在使用某種藥品后出現心電圖、影像學、實驗室檢驗異常且伴有嚴重過敏反應，都應該警惕KS的發生。

5.3 環境因素

Li等^［36］曾報告1例蜂蜇傷所致KS的病例，患者被蜂蜇傷3 h后出現暈厥、惡心入院，患者既往高血壓病史且對某些昆蟲過敏，完善心電圖顯示竇性心動過緩和急性下壁心肌梗死，口服阿司匹林、替格瑞洛和瑞舒伐他汀。冠狀動脈造影顯示“右冠狀動脈近中段彌漫性病變，70%狹窄”，診斷為冠狀動脈粥樣硬化。冠狀動脈注射硝酸甘油200 μg后痙攣緩解，癥狀改善。Lin等^［37］、Selcuk等^［38］、Pirasath等^［1］、Gupta等^［39］先后報告了蜂蜇傷致KS的案例，這些患者多為對昆蟲有過敏史或者有多次蜂蜇傷病史。因此在臨床上對于有昆蟲過敏史或者多次蜂蜇傷病史患者伴有胸部不適癥狀者，應提高警惕，考慮是否患有KS。膜翅目昆蟲蜇傷后，可通過不同的致病機制導致ACS，包括毒液成分對冠狀動脈內皮的直接作用以及作用于冠狀動脈的介質產生的過敏反應^［13］。黃蜂的毒液成分多含有組胺、2-羥色胺、血栓素、前列腺素和血管擴張劑等物質^［40］。蜂類通過毒刺將毒液注入人體，常引起局部反應、嚴重的全身過敏反應以及多器官功能障礙，甚至誘發KS^［41］。

6 KS的診斷

在臨床實踐中，如果患者出現過敏反應性表現且伴有心臟損傷癥狀、輔助檢查異常，應考慮診斷KS，主要有以下幾點。（1）過敏性表現。患者出現蕁麻疹、皮疹、黏膜受累、面部或舌頭水腫、喘息、血壓降低以及休克等全身過敏性反應最常見^［9］。實驗室檢查可表現為嗜酸性粒細胞計數、組胺及血清IgE水平升高^［22］。（2）ACS表現。胸痛是最常見的癥狀，可向頸部、下頜或手臂放射。部分患者伴有出汗、面色蒼白、惡心、嘔吐、心悸和呼吸急促等癥狀。可以出現心電圖各種改變及演變，可伴有QT間期延長及心律失常；超聲心動圖可顯示心肌節段性運動異常^［9］。（3）冠狀動脈造影。可顯示冠狀動脈痙攣或者血管狹窄，是區分Ⅰ型與其他KS患者的重要檢查^［22］。

7 KS的治療

7.1 停止可疑藥物使用

目前對于KS的治療，文獻都強調立即停用可能引起病情的藥物，以減少心臟進一步損傷的風險^{［13，25，42］}。及時停用致病藥物是減少進一步心臟損傷的首要任務^［43］。

7.2 全身抗過敏治療

早期識別及治療是全身性過敏治療的關鍵^［44］。全身性過敏反應的首選治療藥物是腎上腺素，其次是二代抗組胺藥。若患者服用β受體阻滯劑，會產生腎上腺素的耐藥性，可加用胰高血糖素，逆轉全身性過敏反應的氣管痙攣和低血壓，但需注意惡心、嘔吐等不良反應^{［14，45-46］}。在ACS時，腎上腺素可誘發心律失常和血管痙攣，甚至引發心肌梗死^［47-48］。急性心肌梗死患者應避免使用嗎啡，其會增加組胺的釋放^［49］。

7.3 改善冠狀動脈循環

Ⅰ型KS患者發病機制為血管痙攣，首選鈣通道阻滯劑等擴血管藥物，而Ⅱ、Ⅲ型需要治療破裂的斑塊及血栓，需要經皮冠狀動脈介入治療^{［48，50］}。支架植入后過敏的患者，需脫敏治療。若脫敏無效，可能需要移除支架^{［13，51］}。對于接受經皮冠狀動脈介入治療的患者需要雙重抗血小板治療及肝素抗凝聯合口服P₂Y₁₂抑制劑^［14］。

Cesarz等^［52］近期在KS治療中指出應避免使用嗎啡治療心絞痛，其會加重MCD，引發血管痙攣。芬太尼是控制疼痛的更好選擇。腎上腺素是治療過敏性休克的基石，在KS情況下，會加重血管痙攣，甚至誘發心律失常而產生負面影響，醫生應選擇不含亞硫酸鹽的腎上腺素。盡管阿司匹林對過敏反應途徑的影響未知，但鑒于其在治療ACS方面的明顯益處，應將其用于疑似KS的患者。

8 結論與展望

KS很少在臨床上被診斷，這與臨床醫生對該病認識不夠充分有關。針對同時出現過敏和心臟癥狀的患者，應該警惕可能發生KS，并及早進行診斷和治療，以改善患者的預后。對于表現為全身過敏性疾病伴ACS的患者，實施心電監護、心臟彩超、肌鈣蛋白檢測和冠狀動脈造影等檢查對該病的診斷具有幫助。于急診科醫生而言，蜂蜇傷和藥物過敏癥狀相當常見，因此需要加強對KS相關知識的學習，以便能夠做出準確的診斷。及時尋求心內科等相關科室的協助，可以改善KS患者的預后，提高其生存率和生活質量。目前，在國內對于KS的報告例數相對較少。而在國外，雖然有一些相關報告存在，但多數都是單個病例報告。為了幫助更多的臨床醫師掌握KS的相關診斷和治療方法，需要更多的臨床病例總結來指導實際的治療工作。因此，本文的目的是吸引更多的醫生關注，并促進臨床醫師對KS的研究和認識。

本文通過更多病例的整理和總結，進一步完善對該疾病的診斷和治療策略，從而改善患者的治療效果和預后，希望能夠為臨床醫師在處理KS時提供有益的參考，推動相關領域的進展。

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收稿日期：2023-09-25