以線粒體為中心的調控網絡在心血管疾病中的研究進展

【摘要】線粒體是參與細胞基本功能的多功能細胞器，參與包括能量產生、活性氧生成、鈣穩態、細胞存活和凋亡等過程，線粒體充當細胞中的信號樞紐，通過信號通路和直接接觸位點與其他細胞器相互作用，從而在許多代謝過程中發揮核心作用。現綜合線粒體與其他細胞器信號通路的傳導過程及調控機制，闡述以線粒體為中心的調控網絡影響細胞生命活動的機制，以及以線粒體為中心的調控網絡在心血管疾病中的研究進展。

【關鍵詞】線粒體；內質網；細胞核；脂滴；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.014

Mitochondria-Centered Regulatory Network in Cardiovascular Disease

LI Tiantian^1，2，QI Bingchao²，CHEN Liang¹，LI Yan²

（1.Xi’an Medical College，Xi’an 710021，Shaanxi，China；2.Department of Cardiology，Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xi’an 710038，Shaanxi，China）【Abstract】Mitochondria play key roles in cell regulation and signaling events，cellular responses to a variety of physiological stresses，interorganelle communication，cell proliferation，and cell death.In recent years，it has been found that mitochondria are stably coupled and interact with multiple organelles，such as the endoplasmic reticulum，nucleus，and lipid droplets，effectively promoting intracellular or intercellular signaling.This review summarizes the studies on the interaction between mitochondria and other organelles in cardiovascular disease.

【Keywords】Mitochondrion；Endoplasmic reticulum；Nucleus；Lipid droplet；Cardiovascular disease

線粒體功能和完整性對于維持細胞穩態至關重要，尤其是在高能量需求的細胞中，例如心肌細胞，其主要以脂肪酸為底物，通過線粒體氧化磷酸化產生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）為心臟收縮提供所需能量。此外，線粒體也可充當細胞中的信號樞紐，通過信號通路和直接接觸位點與其他細胞器相互作用，從而在許多代謝過程中發揮核心作用。現綜合線粒體與其他細胞器信號通路的傳導過程及調控機制，闡述以線粒體為中心的調控網絡影響細胞生命活動的機制，以及以線粒體為中心的調控網絡在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）中的研究進展。

1 線粒體對細胞核的逆行調節作用

Desai等^[1]通過透射電子顯微鏡對人乳腺癌細胞進行超微結構成像分析發現線粒體與細胞核之間的偶聯。同期有研究^[2]使用釀酒酵母的聚焦離子束稀釋和低溫電子斷層掃描發現酵母細胞核和線粒體之間的平均距離＜20 nm。有研究^[3]認為細胞核和線粒體之間的偶聯可促進信使核糖核酸和蛋白質的運輸。因此，線粒體與細胞核之間的緊密協調，使線粒體功能適應不斷變化的細胞環境。

細胞生長發育中的一系列生理活動都受到細胞核基因組和線粒體基因組的調控，其中，線粒體功能的維持大多受到細胞核基因組的編碼，即大家所熟知的“順行調節”，其可發揮調節線粒體活性、促進線粒體生物發生等功能。在真核生物細胞內，為了維持細胞穩態，線粒體也可發生“逆行調節”，即通過細胞內的一些信號分子，例如ATP/腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）比值、線粒體膜電位的破壞、Ca²⁺、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）等將線粒體異常以及細胞代謝變化等向細胞核發出信號，通過這些信號調節細胞和生物體活動，參與代謝重編程^[4-6]。見圖1。

1.1 線粒體對細胞核的逆行調節作用的機制研究

研究發現，在缺氧、缺血再灌注損傷和化學應激等許多病理生理狀況中均存在線粒體逆行調節，進而引起細胞凋亡增加，促凋亡蛋白被激活，最終導致線粒體外膜透化（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP），胱天蛋白酶活化和細胞死亡。然而，即使無胱天蛋白酶活化，細胞通常在MOMP后也會死亡。這種非胱天蛋白酶依賴性細胞死亡伴有炎癥，mtDNA從線粒體中釋放出來，激活環磷酸鳥苷-腺苷酸合成酶-干擾素刺激基因信號通路信號傳導，促進細胞免疫原性^[7]。另一方面，聚集在核周區域周圍的線粒體亞群易誘導核染色質重構，相關的酶反應涉及很多信號分子，如ROS、乙酰輔酶A、琥珀酰輔酶A、α-酮戊二酸等，線粒體將它們的能量水平轉導為細胞核內的轉錄變化，從而引起心臟代謝、能量生成等方面的功能障礙，加重心臟疾病^[8]。因此，線粒體與細胞核之間的代謝反應及其機制，也是未來CVD研究重要的發展方向。

1.2 線粒體逆行調節在CVD中的研究

癌癥幸存者中心CVD的發病率高于一般人群。近些年來，幾種癌癥的治療被認為是CVD的危險因素，癌癥的治療激活共同的信號通路，將骨髓細胞重編程為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），指衰老細胞的分泌活性異常活躍，SASP因子包括一些白細胞介素、趨化因子、生長因子、調節因子、蛋白酶及其調節劑、細胞外基質成分和生物活性脂質等組成。衰老細胞的積累和SASP分泌的增加都會促進衰老相關疾病的發生，如動脈粥樣硬化、骨關節炎、阿爾茨海默病等^[9]。各種癌癥治療誘導線粒體ROS的產生，其通過激活Rps6kb1-MAPK7信號通路抑制了MAPK7和核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的轉錄活性，Nrf2轉錄活性的損害降低了包括血紅素加氧酶-1和硫氧化還原蛋白1在內的抗氧化劑表達，這種線粒體-細胞核逆行調節的激活引發持續性SASP狀態，導致CVD^[10]。

心臟缺血再灌注損傷主要由心肌細胞和內皮細胞凋亡引起，研究^[11]發現，再灌注心臟中的哺乳動物不育系20樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，Mst1）顯著增加，Mst1的上調促進了線粒體ROS的產生，線粒體膜電位降低，促進線粒體促凋亡因子的釋放，細胞色素C進入細胞核，激活了心肌細胞中的半胱氨酸蛋白酶9相關凋亡途徑，加重心肌缺血再灌注損傷。

心肌細胞死亡發生在許多遺傳性和獲得性心肌病中，包括致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM），這是一種常表現為心源性猝死的遺傳性心臟病。患有ACM的個體，通常表現為心肌細胞壞死，并進展為運動相關性心力衰竭。Chelko等^[12]構建了純合子橋粒芯蛋白2（desmoglein 2，Dsg2）突變小鼠——一種ACM模型，其在游泳時過早死亡，并表現出心肌功能障礙和壞死。在Dsg2突變小鼠心臟中檢測到Ca²⁺超載，從而誘導了鈣蛋白酶1（calpain-1，CAPN1）的激活，導致CAPN1介導的線粒體結合凋亡誘導因子的截斷，斷裂的凋亡誘導因子轉移到心肌細胞核，引發大規模的DNA斷裂和細胞死亡。

2 線粒體與內質網相互作用

近年來，隨著對線粒體動態性質的理解，筆者認識到線粒體與許多其他細胞器相互作用，細胞器之間的這些連接與分子交換、信號傳導等多種功能相關。研究最充分的線粒體接觸并且相互作用的細胞器是內質網（endoplasmic reticulum，ER）。在哺乳動物中，ER和線粒體之間密切作用的這些區域也稱為線粒體相關內質網膜（mitochondria associated endoplasmic reticulum membrane，MAM），其實際是ER的亞結構域。在ER中，囊泡相關膜蛋白相關蛋白B（vesicle-associated membrane protein associated protein B，VAPB）與線粒體中的蛋白酪氨酸激酶相互作用蛋白51（protein tyrosine phosphatase interacting protein 51，PTPIP51）結合；ER中的三磷酸肌醇受體（inositol triphosphate receptor，IP₃R）通過細胞質蛋白葡萄糖調節蛋白75（glucose regulated proteins 75，GRP75）錨定在線粒體外膜中的電壓依賴性陰離子通道1（voltagedependent anion-selective channel 1，VDAC1）上；ER中的線粒體融合蛋白（mitofusin，MFN）2與線粒體中的MFN1相互作用；ER中的B細胞受體相關蛋白31（B cell receptor associated protein 31，BAP31）與線粒體中的線粒體分裂蛋白1（fission mitochondrial 1，FIS1）結合。MAM結構域介導了線粒體和ER之間代謝產物的轉移，參與Ca²⁺和ROS等信號分子的傳導，對許多生物學過程至關重要。見圖2。

2.1 線粒體與ER相互作用的機制研究

ER是細胞內Ca²⁺的存儲庫，從ER釋放的Ca²⁺可被線粒體吸收，從而刺激線粒體ATP的產生并維持生存^[13]。Ca²⁺從ER轉移到線粒體是導致細胞凋亡的一系列事件的關鍵因素。例如，B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族包括抗凋亡和促凋亡成員，它們控制細胞對凋亡信號的敏感性。Bcl-xL是抗凋亡家族的一員，研究^[14]發現當短期誘導ER應激時，Bcl-xL表達增加，其BH4結構域與定位于MAM中的IP₃R3相互作用，有助于ER中的Ca²⁺瞬時分布到線粒體，促進三羧酸循環活性，同時降低進入細胞質的Ca²⁺水平，以增加線粒體生物能量，并防止細胞內Ca²⁺超負荷。

細胞自噬是一種細胞自我降解和循環利用胞內組分的過程。研究者發現，細胞水平構建自噬模型后，參與自噬的很多蛋白質如自噬相關蛋白14都在MAM中富集。有趣的是，通過敲低MFN2破壞了MAM結構后，自噬體的數量顯著減少，表明MAM完整性是自噬體形成的必要條件^[15]。

綜上所述，破壞MAM可導致線粒體Ca²⁺超載、細胞凋亡、線粒體自噬等病理過程，提示MAM可能也在CVD中起到重要作用。

2.2 線粒體和ER之間的偶聯在CVD中的研究

肌質網（sarcoplasmic reticulum，SR）是一種存在于肌肉細胞（心肌和骨骼肌）中的主要ER形態。SR的主要功能是儲存Ca^2+[16]。20世紀90年代初，不同的研究小組提供了線粒體Ca²⁺攝取參與心肌收縮調節的證據。SR響應于藥理學或其他刺激的激活而釋放Ca²⁺，增加線粒體Ca²⁺水平^[17-18]。當線粒體膜電位被部分抑制時，電或咖啡因誘導的收縮過程中胞質Ca²⁺的動力學略有改變，但心肌細胞的縮短程度降低了兩倍以上，這表明Ca²⁺從SR轉移到線粒體參與了心臟收縮^[17]。Ponnalagu等^[19]發現氯化物細胞內通道蛋白4（chloride intracellular channel 4，CLIC4）存在于心肌細胞的MAM中，在敲除CLIC4的情況下，心肌細胞中Ca²⁺快速釋放，表明SR中的Ca²⁺發生了泄漏，在缺血再灌注損傷后顯著降低心臟功能，進一步機制研究發現CLIC4通過調節MAM上的蘭尼堿受體2活性，調節SR和線粒體鈣穩態。在去甲腎上腺素誘導的心肌肥厚小鼠中，心肌細胞中SR與線粒體之間的距離增加，從而減少了線粒體對Ca²⁺的再攝取^[20]。這可能是一種補償或自適應機制，以緩沖心力衰竭期間SR中的Ca²⁺泄露。此外，MAM缺失導致Ca²⁺交換效率低，衰老心臟中的能量需求與供應紊亂、氧化應激增加可能是老年小鼠病理性心肌肥厚的先決條件^[21]。

與心肌相比，對血管中線粒體和ER之間的偶聯的研究較少。據報道^[22]，內皮細胞具有糖酵解作用，并且很少依賴線粒體生成ATP，因此內皮細胞中的線粒體主要功能不是提供能量，而是控制胞質Ca²⁺信號傳導或調節ROS信號等。缺氧條件下MAM形成增加，誘導內皮細胞的線粒體損傷，導致ROS生成增多，線粒體自噬增加^[23]。通過高分辨率共聚焦顯微鏡和近距離結扎實驗，在致動脈粥樣硬化脂質刺激下，定位于MAM處的磷酸弗林酸性簇分選蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，PACS2）顯著增加，通過敲低PACS2破壞MAM的結構，可破壞自噬體的形成，加速動脈粥樣硬化的發生和晚期病變的進展，導致動脈粥樣硬化斑塊易損^[24]。同樣，MAM的增加也參與氧化低密度脂蛋白誘導的內皮細胞凋亡，這是動脈粥樣硬化的第一步^[25]。這些發現證實了MAM在調節內皮功能和參與相關血管疾病中的重要性。

3 線粒體與脂滴相互作用

脂滴（lipid droplet，LD）是一種細胞內動態細胞器，主要用于儲存三酰甘油和固醇酯作為生物能源^[26]。線粒體與LD的相互作用已在各種細胞類型和組織中報道，目前已知調節線粒體與LD相互作用的幾個關鍵參與者包括23 kDa突觸相關蛋白（synaptosome associated protein 23，SNAP23）、MFN2，以及脂滴包被蛋白（perilipin，Plin）1和Plin5^[27]。線粒體中的MFN2與LD蛋白Plin1相互作用；線粒體長鏈酰基輔酶A合成酶1（long chain acyl-CoA synthetase 1，ACSL1）已被發現與存在于LD表面的SNAP23形成復合物；而Plin5將LD錨定在線粒體上的蛋白質復合物仍未有報道。見圖3。

3.1 線粒體與LD相互作用的機制研究

SNAP23與位于線粒體表面的ACSL1相互作用，以促進線粒體與LD的相互作用^[28]，而SNAP23的敲除抑制線粒體與LD的相互作用并減少β氧化^[29]。在棕色脂肪組織中，Plin1直接與MFN2相互作用，MFN2的敲除減少了線粒體與LD的接觸^[30]。有研究^[31]也證實，線粒體與LD的接觸位點存在Plin5，可促進相互作用的形成，盡管其在線粒體上的相互作用伴侶尚未確定。通過線粒體氧化脂肪酸產熱，是一種安全利用LD甘油三酯的方法，另外，線粒體也大量使用LD的脂肪酸合成ATP，為細胞活動提供能量。因此，LD和線粒體互作成為細胞生物學研究熱點。

3.2 線粒體和LD之間的作用在CVD中的研究

Plin5在心臟中大量表達，并與LD結合，促進LD與線粒體之間的相互作用。在正常情況下，Plin5敲除小鼠通過減少脂肪酸攝取和增加葡萄糖攝取從而保持能量平衡。然而，在應激或心肌缺血時，Plin5缺乏導致心肌底物可用性降低，心臟功能嚴重下降，死亡率增加。近年有研究^[32]發現，Plin5缺乏會增加心肌溶脂，增加心肌氧化負擔，從而加劇小鼠的心臟肥大和心力衰竭。另外，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑達格列凈可介導Plin5-過氧化物酶體增殖物激活受體α信號軸，抑制腹主動脈縮窄小鼠發生心臟肥大^[33]。這些發現表明LD和線粒體緊密錨定，形成一種新的互作方式，滿足心肌細胞的巨大能量需求。

血管平滑肌細胞過度增殖和遷移可引起血管成形術后血管新生內膜增生，Plin5也被證實參與血管疾病，如微血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化。Plin5通過與線粒體上的過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α相互作用影響ROS的產生，誘發氧化應激和血管內皮細胞的異常增殖和遷移，導致損傷后新內膜增生加速^[34]。血漿甘油三酯和膽固醇水平過高會促進幾種常見CVD的發展，包括動脈粥樣硬化。Plin5在高脂肪飲食的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除小鼠的動脈組織中表達增加，ApoE與Plin5雙敲除加重了動脈粥樣硬化的進程，并伴有血漿代謝物紊亂，如甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低。此外，ApoE與Plin5雙敲除促進了主動脈氧化應激的產生^[35]。

4 結論與展望

線粒體與多個細胞器穩定偶聯并相互作用，延伸到整個細胞內部，使得各種信號在線粒體內傳播，從而快速到達幾個接觸的細胞器，隨后協調特定的細胞反應。這些細胞器之間的相互作用是心血管系統病理生理學的一個重要因素，Ca²⁺、ROS等信號在細胞器之間的傳遞影響心肌細胞代謝、氧化還原、凋亡等過程，從而在發生CVD時，加重或改善心肌細胞功能障礙。提示線粒體對細胞內其他信號通路的重要性，還為這些復雜的多膜結構相互作用在維持細胞健康和穩態中的作用提供重要的見解。

然而，線粒體和ER之間的偶聯、線粒體逆行信號、LD與線粒體相互作用在CVD中的作用尚未得到足夠的重視，尤其是近年來雖然有研究不斷深入了解線粒體-溶酶體、線粒體-過氧化物酶體之間的偶聯機制，更多的是聚焦在腫瘤領域，而對心血管領域的探索很少；另外，盡管本文綜述了許多參與細胞器相互作用功能調節的分子，但它們在心血管系統中的功能尚未得到充分研究。借助體內細胞器間的信號調節因子功能缺失和功能獲得模型對不同種屬進行研究，分析其相關的一些調控因素，在不遠的將來，干預線粒體與其他細胞器之間的關鍵調節因子可能成為CVD治療的一種新策略，尤其是對于治療線粒體功能障礙相關的疾病具有廣闊的前景。

參考文獻

[1]Desai R，East DA，Hardy L，et al.Mitochondria form contact sites with the nucleus to couple prosurvival retrograde response[J].Sci Adv，2020，6（51）：eabc9955.

[2]Eisenberg-Bord M，Zung N，Collado J，et al.Cnm1 mediates nucleus-mitochondria contact site formation in response to phospholipid levels[J].J Cell Biol，2021，220（11）：e202104100.

[3]Prachar J.Intimate contacts of mitochondria with nuclear envelope as a potential energy gateway for nucleo-cytoplasmic mRNA transport[J].Gen Physiol Biophys，2003，22（4）：525-534.

[4]Zhu D，Li X，Tian Y.Mitochondrial-to-nuclear communication in aging：an epigenetic perspective[J].Trends Biochem Sci，2022，47（8）：645-659.

[5]Rigon M，Townley AR，Campanella M.Mitochondria ensure immune surveillance by retro-communication with the nucleus[J].Cell Metab，2021，33（5）：853-855.

[6]Vizioli MG，Liu T，Miller KN，et al.Mitochondria-to-nucleus retrograde signaling drives formation of cytoplasmic chromatin and inflammation in senescence[J].Genes Dev，2020，34（5-6）：428-445.

[7]Riley JS，Quarato G，Cloix C，et al.Mitochondrial inner membrane permeabilisation enables mtDNA release during apoptosis[J].EMBO J，2018，37（17）：e99238.

[8]Feng Y，Huang W，Paul C，et al.Mitochondrial nucleoid in cardiac homeostasis：bidirectional signaling of mitochondria and nucleus in cardiac diseases[J].Basic Res Cardiol，2021，116（1）：49.

[9]Chow EJ，Chen Y，Hudson MM，et al.Prediction of ischemic heart disease and stroke in survivors of childhood cancer[J].J Clin Oncol，2018，36（1）：44-52.

[10]Kotla S，Zhang A，Imanishi M，et al.Nucleus-mitochondria positive feedback loop formed by ERK5 S496 phosphorylation-mediated poly （ADP-ribose） polymerase activation provokes persistent pro-inflammatory senescent phenotype and accelerates coronary atherosclerosis after chemo-radiation[J].Redox Biol，2021，47：102132.

[11]Yu W，Xu M，Zhang T，et al.Mst1 promotes cardiac ischemia-reperfusion injury by inhibiting the ERK-CREB pathway and repressing FUNDC1-mediated mitophagy[J].J Physiol Sci，2019，69（1）：113-127.

[12]Chelko SP，Keceli G，Carpi A，et al.Exercise triggers CAPN1-mediated AIF truncation，inducing myocyte cell death in arrhythmogenic cardiomyopathy[J].Sci Transl Med，2021，13（581）：eabf0891.

[13]Loncke J，Kaasik A，Bezprozvanny I，et al.Balancing ER-mitochondrial Ca²⁺ fluxes in health and disease[J].Trends Cell Biol，2021，31（7）：598-612.

[14]Williams A，Hayashi T，Wolozny D，et al.The non-apoptotic action of Bcl-xL：regulating Ca²⁺ signaling and bioenergetics at the ER-mitochondrion interface[J].J Bioenerg Biomembr，2016，48（3）：211-225.

[15]Hamasaki M，Furuta N，Matsuda A，et al.Autophagosomes form at ER-mitochondria contact sites[J].Nature，2013，495（7441）：389-393.

[16]Eisner V，Csordás G，Hajnóczky G.Interactions between sarco-endoplasmic reticulum and mitochondria in cardiac and skeletal muscle-pivotal roles in Ca²⁺ and reactive oxygen species signaling[J].J Cell Sci，2013，126（Pt 14）：2965-2978.

[17]Bassani RA，Bassani JW，Bers DM.Mitochondrial and sarcolemmal Ca²⁺ transport reduce[Ca²⁺]i during caffeine contractures in rabbit cardiac myocytes[J].J Physiol，1992，453：591-608.

[18]Csordás G，Thomas AP，Hajnóczky G.Calcium signal transmission between ryanodine receptors and mitochondria in cardiac muscle[J].Trends Cardiovasc Med，2001，11（7）：269-275.

[19]Ponnalagu D，Hamilton S，Sanghvi S，et al.CLIC4 localizes to mitochondrial-associated membranes and mediates cardioprotection[J].Sci Adv，2022，8（42）：eabo1244.

[20]Gutierrez T，Parra V，Troncoso R，et al.Alteration in mitochondrial Ca²⁺ uptake disrupts insulin signaling in hypertrophic cardiomyocytes[J].Cell Commun Signal，2014，12：68.

[21]Fernandez-Sanz C，Ruiz-Meana M，Miro-Casas E，et al.Defective sarcoplasmic reticulum-mitochondria calcium exchange in aged mouse myocardium[J].Cell Death Dis，2014，5（12）：e1573.

[22]Wilson C，Lee MD，Heathcote HR，et al.Mitochondrial ATP production provides long-range control of endothelial inositol trisphosphate-evoked calcium signaling[J].J Biol Chem，2019，294（3）：737-758.

[23]Yang YD，Li MM，Xu G，et al.Targeting mitochondria-associated membranes as a potential therapy against endothelial injury induced by hypoxia[J].J Cell Biochem，2019，120（11）：18967-18978.

[24]Moulis M，Grousset E，Faccini J，et al.The multifunctional sorting protein PACS-2 controls mitophagosome formation in human vascular smooth muscle cells through mitochondria-ER contact sites[J].Cells，2019，8（6）：638.

[25]Yu S，Zhang L，Liu C，et al.PACS2 is required for ox-LDL-induced endothelial cell apoptosis by regulating mitochondria-associated ER membrane formation and mitochondrial Ca²⁺ elevation[J].Exp Cell Res，2019，379（2）：191-202.

[26]Olzmann JA，Carvalho P.Dynamics and functions of lipid droplets[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2019，20（3）：137-155.

[27]Benador IY，Veliova M，Liesa M，et al.Mitochondria bound to lipid droplets：where mitochondrial dynamics regulate lipid storage and utilization[J].Cell Metab，2019，29（4）：827-835.

[28]Young PA，Senkal CE，Suchanek AL，et al.Long-chain acyl-CoA synthetase 1 interacts with key proteins that activate and direct fatty acids into niche hepatic pathways[J].J Biol Chem，2018，293（43）：16724-16740.

[29]J?gerstr?m S，Polesie S，Wickstr?m Y，et al.Lipid droplets interact with mitochondria using SNAP23[J].Cell Biol Int，2009，33（9）：934-940.

[30]Boutant M，Kulkarni SS，Joffraud M，et al.Mfn2 is critical for brown adipose tissue thermogenic function[J].EMBO J，2017，36（11）：1543-1558.

[31]Wang H，Sreenivasan U，Hu H，et al.Perilipin 5，a lipid droplet-associated protein，provides physical and metabolic linkage to mitochondria[J].J Lipid Res，2011，52（12）：2159-2168.

[32]Wang C，Yuan Y，Wu J，et al.Plin5 deficiency exacerbates pressure overload-induced cardiac hypertrophy and heart failure by enhancing myocardial fatty acid oxidation and oxidative stress[J].Free Radic Biol Med，2019，141：372-382.

[33]Yu J，Zhao H，Qi X，et al.Dapagliflozin mediates Plin5/PPARα signaling axis to attenuate cardiac hypertrophy[J].Front Pharmacol，2021，12：730623.

[34]Gan X，Zhao J，Chen Y，et al.Plin5 inhibits proliferation and migration of vascular smooth muscle cell through interacting with PGC-1α following vascular injury[J].Bioengineered，2022，13（4）：10665-10678.

[35]Zhou PL，Li M，Han XW，et al.Perilipin 5 deficiency promotes atherosclerosis progression through accelerating inflammation，apoptosis，and oxidative stress[J].J Cell Biochem，2019，120（11）：19107-19123.

收稿日期：2023-08-14