利伐沙班、達(dá)比加群酯在冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用的療效對比

【摘要】 目的：觀察冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用利伐沙班、達(dá)比加群酯的效果。方法：選取2021年6月—2023年6月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的80例行冠脈支架植入術(shù)治療的冠心病合并房顫患者，隨機分為兩組，各40例。兩組術(shù)后均予以氯吡格雷，在此基礎(chǔ)上，A組給予利伐沙班，B組給予達(dá)比加群酯。比較兩組治療前后凝血功能[纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、血小板計數(shù)（PLT）與D-二聚體（D-D）]、炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]、出血事件、心腦血管不良事件、不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時間。結(jié)果：治療前，兩組FIB、PT、PLT、D-D及hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FIB、PT、PLT、D-D及hs-CRP均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組出血事件、心腦血管不良事件、藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率及住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用利伐沙班或者達(dá)比加群酯均可有效改善機體凝血功能及炎癥狀態(tài)，效果及安全性相當(dāng)。

【關(guān)鍵詞】 新型口服抗凝藥 冠心病 房顫 冠脈支架植入術(shù)

Comparison of Therapeutic Effects between Rivaroxaban and Dabigatran on Patients with Coronary Heart Disease and Atrial Fibrillation after Coronary Stent Implantation/YE Baoyong， WAN Xueyong， YE Baomei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： 064-068

[Abstract] Objective： To observe the effects of Rivaroxaban and Dabigatran in patients with coronary heart disease and atrial fibrillation after coronary stent implantation. Method： A total of 80 patients with coronary heart disease and atrial fibrillation who underwent coronary stent implantation in the Second People's Hospital of Jingdezhen from June 2021 to June 2023 were selected and randomly divided into two groups， with 40 cases in each group. Two groups were treated with Clopidogrel after operation， on this basis， group A was treated with Rivaroxaban and group B was treated with Dabigatran. The coagulation function [fibrinogen （FIB）， prothrombin time （PT）， platelet count （PLT） and D-dimer （D-D）]， inflammatory factors [hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）] before and after treatment， incidences of bleeding events， cardiovascular and cerebrovascular adverse events， adverse drug reactions and length of hospital stay were compared between the two groups. Result： Before treatment， there were no statistically significant differences in FIB， PT， PLT， D-D and hs-CRP between the two groups （P>0.05）. After treatment， FIB， PT， PLT， D-D and hs-CRP in the two groups were lower than those before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）， but there were no statistically significant differences between the two groups （P>0.05）. There were no statistically significant differences in the total incidences of bleeding events， cardiovascular and cerebrovascular adverse events， adverse drug reactions and hospital stay between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The application of Rivaroxaban or Dabigatran in patients with coronary heart disease and atrial fibrillation after coronary stent implantation can effectively improve coagulation function and inflammatory state， with comparable effects and safety.

[Key words] Novel oral anti-coagulants Coronary heart disease Atrial fibrillation Coronary stent implantation

First-author's address： Cardiovascular Medicine， the Second People's Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.015

冠心病與房顫屬于臨床常見心血管疾病，均具有較高致殘率與病死率，二者能夠并存，同時于病情轉(zhuǎn)歸方面具有互相影響關(guān)系[1-2]。有報道稱，大約10%冠心病患者合并房顫疾病[3]。冠脈支架植入術(shù)為現(xiàn)今冠心病合并房顫主要治療方式，術(shù)后一般需予以抗凝治療，有助于改善相關(guān)癥狀，降低心血管不良事件風(fēng)險。歐洲心臟病學(xué)會認(rèn)為，冠心病合并房顫病例冠脈支架植入術(shù)結(jié)束后應(yīng)首先選擇三聯(lián)抗凝療法[4]。但是近年來研究發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗凝方法會提高出血風(fēng)險[5-6]。雖然兩聯(lián)抗凝能夠減少大出血事件，為三聯(lián)抗凝潛在代替療法，然而其是否最佳需要進(jìn)一步加以驗證。新型口服抗凝藥（NOACs）包括Ⅹa因子抑制劑（主要為依度沙班、阿哌沙班及利伐沙班）與Ⅱa直接抑制劑（主要為達(dá)比加群酯）。現(xiàn)階段，臨床進(jìn)行房顫抗凝治療時逐漸應(yīng)用到NOACs，然而其應(yīng)用效果與安全性仍需要充分理論證據(jù)支持。以往比較利伐沙班、達(dá)比加群酯在冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用效果的報道鮮少，基于此，本文進(jìn)行了該方面的比較分析，希望為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年6月—2023年6月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的80例冠心病合并房顫患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠心病經(jīng)冠脈造影及血管內(nèi)成像等影像檢查結(jié)果確診，房顫經(jīng)病史詢問、心電圖及癥狀觀察等確診；（2）成功接受冠脈支架植入術(shù)，且為初治；（3）精神、意識及認(rèn)知正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎肺等疾病；（2）合并大面積腦梗死、腦出血、嚴(yán)重貧血或者活動性出血等；（3）過敏體質(zhì)；（4）腫瘤；（5）合并免疫性疾病。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為A組、B組，各40例。本研究經(jīng)景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組均在術(shù)后口服硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：Sanofi Winthrop Industrie，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字HJ20171237，規(guī)格：75 mg）75 mg/次，1次/d。A組給予利伐沙班片（生產(chǎn)廠家：廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213375，規(guī)格：15 mg）15 mg/次，1次/d。B組給予達(dá)比加群酯膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203097，規(guī)格：75 mg）150 mg/次，2次/d，早晚各1次。所有病例以連續(xù)用藥6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）凝血功能：治療前后，抽取兩組空腹靜脈血，予以高速離心（設(shè)置為3 500 r/min）后進(jìn)行血漿分離，通過CS-2000i凝血分析儀（生產(chǎn)廠家：日本Sysmex希森美康）進(jìn)行纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、血小板計數(shù)（PLT）與D-二聚體（D-D）測定。（2）炎癥因子：治療前后，抽取兩組空腹靜脈血，離心處理，通過ADVIA2400?全自動生化分析儀（生產(chǎn)廠家：西門子公司），開展透射比濁實驗測定血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）濃度。（3）出血事件：統(tǒng)計兩組顱內(nèi)出血、牙齦出血、消化道出血、鼻出血發(fā)生情況。（4）心腦血管不良事件：統(tǒng)計兩組腦卒中、心肌梗死發(fā)生情況。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時間：不良反應(yīng)包括頭暈、血尿、消化不良等，同時統(tǒng)計兩組住院時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組凝血功能比較

治療后，兩組FIB、PT、PLT及D-D均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療前后，兩組間凝血功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組炎癥因子比較

治療后，兩組hs-CRP水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療前后，兩組hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組出血事件比較

兩組出血事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.157，P=0.691），見表4。

2.5 兩組心腦血管不良事件比較

兩組心腦血管不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.346，P=0.556），見表5。

2.6 兩組住院時間、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組住院時間為（5.37±1.01）d，低于B組的（5.60±0.97）d，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.039，P=0.302）。A組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%，低于B組的10.00%，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.721，P=0.396），見表6。

3 討論

冠心病常用有效治療方式為冠脈支架植入術(shù)，其能明顯減輕患者癥狀，恢復(fù)心肌供血，從而減少不良預(yù)后風(fēng)險[7]。對冠心病合并房顫實施冠脈支架植入術(shù)有利于減輕冠脈狹窄，但是可能產(chǎn)生出血事件及心腦血管事件。氯吡格雷起效快，患者使用依從性好，可有效優(yōu)化外周血流動力學(xué)狀態(tài)，是冠脈支架植入術(shù)完成后抗血小板治療一種標(biāo)準(zhǔn)藥物[8-9]。達(dá)比加群酯及利伐沙班都屬于NOACs，患者服用后能夠快速起效，同時用藥期間不用依據(jù)患者情況調(diào)整用藥劑量，逐漸成為現(xiàn)今常用抗凝藥。故本研究在氯吡格雷基礎(chǔ)上分別加用利伐沙班或者達(dá)比加群酯進(jìn)行比較分析。

PLT為機體凝血與血栓形成主要物質(zhì)，其水平變化能夠直接反映凝血功能狀態(tài)與血栓產(chǎn)生風(fēng)險[10]。FIB是人體內(nèi)纖維蛋白原分子，和凝血過程存在緊密聯(lián)系[11]。纖維蛋白降解之后形成的最小片段為D-D，當(dāng)其表達(dá)異常上調(diào)時一般提示高凝狀態(tài)[12]。本研究顯示，與治療前相比，兩組治療6個月后FIB、PT、PLT及D-D均明顯下調(diào)，且組間比較無顯著差異，與潘愛麗等[13]研究觀點相符。說明這兩種NOACs給藥方案均能有效優(yōu)化機體凝血功能。分析原因：利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，是經(jīng)抑制Ⅹa因子方式干擾凝血瀑布反應(yīng)內(nèi)外源性途徑，減少凝血酶表達(dá)，阻止纖維蛋白產(chǎn)生，發(fā)揮阻止血栓形成作用[14]。達(dá)比加群酯屬于Ⅱa直接抑制劑，其在體內(nèi)無須依賴肝細(xì)胞色素相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行代謝，只需結(jié)合凝血酶及纖維蛋白等即可對FIB轉(zhuǎn)化過程產(chǎn)生抑制作用，干擾凝血機制，從而改善凝血功能[15]。冠脈支架術(shù)將引起炎癥應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子合成增多，比如hs-CRP等，損傷到血管內(nèi)皮功能，提高血栓及斑塊形成風(fēng)險[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月治療干預(yù)，兩組hs-CRP檢測水平均明顯降低，提示這兩種NOACs療法均可起到良好減輕機體炎癥的功效，其可能通過減輕炎癥反應(yīng)途徑，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)變性及壞死現(xiàn)象，從而降低動脈粥樣硬化病變風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組出血事件及心腦血管不良事件均較少，發(fā)生率相當(dāng)，表明這兩種NOACs給藥手段抗凝效果均較好。利伐沙班不僅具有良好抗凝功效，同時還具有起效迅速及代謝快的特征，治療過程中不用監(jiān)測機體凝血功能。利伐沙班能夠選擇性抑制凝血因子Ⅹa表達(dá)，不影響血小板聚集行為，并且不受食物攝入及其他藥物干擾，抗凝效果非常穩(wěn)定，可減少出血及栓塞事件[18-19]。對于達(dá)比加群酯而言，其亦能發(fā)揮穩(wěn)定抗凝作用，同時藥物間相互干擾少，可以有效減少栓塞或者出血情況[20-21]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時間比較均無顯著差異，表明這兩種NOACs對患者康復(fù)進(jìn)程影響相當(dāng)。需要注意的是，利伐沙班進(jìn)入人體后主要（總劑量大約2/3）通過代謝降解途徑（經(jīng)由腎臟及糞便方式排出各1/2）消除，另外1/3利用腎臟主動分泌功能，經(jīng)尿液排出；但是達(dá)比加群酯主要依靠腎臟代謝方式排出，占比超過80%，比較容易損傷到腎臟功能。故對于合并嚴(yán)重腎功能異常病例，不建議選擇達(dá)比加群酯予以抗凝治療；如果患者合并輕中度腎功能異常，選擇達(dá)比加群酯予以治療時，應(yīng)對其腎功能狀態(tài)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

綜上，冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用利伐沙班或達(dá)比加群酯治療都可獲得良好改善凝血、減輕炎癥效果，在減少出血事件及心腦血管事件方面的作用相當(dāng)。

參考文獻(xiàn)

[1]張洋芳，劉明旺，閆宇新，等.從“氣血津液-心肺同治”理論探討冠心病合并房顫的病機和治療[J].中國中醫(yī)急癥，2023，32（7）：1171-1173.

[2]楊新利，尚喜艷，汪硯雨，等.小劑量利伐沙班對冠心病合并房顫患者PCI后Lp-PLA2及Apelin-12水平的影響[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2022，14（6）：693-695，703.

[3] NAITO R，MIYAUCHI K，YASUDA S，et al.Rivaroxaban monotherapy vs combination therapy with antiplatelets on total thrombotic and bleeding events in atrial fibrillation with stable coronary artery disease： a post hoc secondary analysis of the AFIRE trial[J].JAMA Cardiol，2022，7（8）：787-794.

[4]楊延潔，周慧龍.不同雙抗血小板療程對冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2019，48（12）：1653-1656.

[5]張法寧，馬偉東，朱建發(fā).經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后二聯(lián)和三聯(lián)抗凝治療冠心病合并心房顫動的臨床效果分析[J].中國病案，2019，20（9）：104-107.

[6]高雅，任學(xué)軍.北京郊區(qū)單中心心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征患者住院期間抗凝治療現(xiàn)狀調(diào)查[J].心肺血管病雜志，2019，38（5）：465-468.

[7] GORI T.Restenosis after coronary stent implantation：cellular mechanisms and potential of endothelial progenitor cells （a short guide for the interventional cardiologist）[J].Cells，2022，11（13）：2094.

[8] WU H，XU L，ZHAO X，et al.Indobufen or Aspirin on top of Clopidogrel after coronary drug-eluting stent implantation（OPTION）： a randomized， open-label， end point-blinded， noninferiority trial[J].Circulation，2023，147（3）：212-222.

[9] KITANO D，MIGITA S，LI Y，et al.Effect of Rivaroxaban and Clopidogrel combination therapy on in-stent responses after Everolimus-eluting stent implantation in a porcine coronary model[J].J Atheroscler Thromb，2022，29（1）：69-81.

[10]李華平，張博晴，趙文雪.老年人平均血小板體積與冠脈狹窄相關(guān)性的探討[J].實用老年醫(yī)學(xué)，2020，34（5）：491-492.

[11]許潔瓊，賀慧博，陳曦，等.血液學(xué)標(biāo)志物與急性冠脈綜合征嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2023，57（2）：202-207.

[12]張華斌.急性冠脈綜合征患者冠脈介入術(shù)前后血漿纖維蛋白原與D二聚體水平變化的意義[J].血栓與止血學(xué)，2020，26（3）：421-422.

[13]潘愛麗，陳奇，張廣琴.利伐沙班與達(dá)比加群酯對冠心病合并非瓣膜性心房顫動患者治療效果及對血清凝血因子的影響分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2023，52（10）：762-765.

[14]張國05a29519aa1247737d431894bcb999b8c20e1d68a20cdf0a9f5cd6193a07eb47富，薛陽紅.利伐沙班抗凝啟用時機對心房顫動合并急性冠脈綜合征病人預(yù)后的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19（1）：106-109.

[15]周元，許邦龍，高峰.心房顫動合并冠心病冠狀動脈介入治療術(shù)后達(dá)比加群酯抗凝治療的有效性及安全性研究[J].安徽醫(yī)藥，2019，23（4）：657-661.

[16] SOFLAEI S S，SABERI-KARIMIAN M，BAKTASHIAN M，et al.

Investigating the inflammatory status in the patients candidate for second angiography after coronary stent implantation[J].Acta Cardiol，2023，78（1）：80-85.

[17] LJUCA F，HAD?IEFENDI? B，JAHI? E，et al.Pentraxin 3 might be better prognostic serum marker than IL-6， IL-10， and high-sensitivity C-reactive protein for major adverse cardiovascular events in patients with ST-elevation myocardial infarction after bare-metal stent implantation[J].Saudi Med J，2019，40（12）：1202-1208.

[18]李麗娟，馬宇凌.利伐沙班片聯(lián)合氯吡格雷片和/或阿司匹林腸溶片用于心房顫動患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（19）：2207-2210.

[19]白龍，楊曉紅，崔曉冉，等.急性冠脈綜合征合并房顫患者PCI術(shù)后應(yīng)用利伐沙班和氯吡格雷雙聯(lián)抗栓的效果研究[J].河北醫(yī)藥，2020，42（21）：3209-3213.

[20]賀紅慶，張士銘，朱麗霞.達(dá)比加群酯聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物對非瓣膜性心房顫動患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)術(shù)后凝血功能的影響[J].中國藥物與臨床，2021，21（24）：4057-4059.

[21]楊蕾，杜秋紅.達(dá)比加群酯在冠心病PCI合并心房顫動高出血風(fēng)險患者抗栓治療中的作用[J].中國動脈硬化雜志，2020，28（1）：54-58.

（收稿日期：2024-06-26） （本文編輯：馬嬌）

①景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 江西 景德鎮(zhèn) 333000

通信作者：葉保勇