2023年3—4月FDA批準新藥概況

2023年3月，FDA批出3個新分子實體和1個新生物制劑，分別為治療偏頭痛藥品Zavzpret（zavegepant）、治療Rett綜合征藥品Daybue（trofinetide）、治療惡性皮膚癌藥物Zynyz（retifanlimab-dlwr）和治療活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome， APDS）藥品Joenja（leniolisib）。4月，FDA批出1個新分子實體，為治療肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）藥物Qalsody（tofersen）。

1 Zavzpret（zavegepant）

Zavzpret為鼻腔噴霧劑，被批準用于成人有或無先兆偏頭痛的急性治療，但不適用于偏頭痛的預防性治療。偏頭痛是一種以嚴重頭疼發作為特征的神經系統疾病，持續時長可達4～72 h，伴有單側的中度至重度搏動性頭痛癥狀，可導致惡心、嘔吐或聲音和光敏感（畏聲和畏光）。Zavzpret是第三代高親和力、高選擇性的小分子降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide， CGRP）受體拮抗劑。CGRP是一種血管舒張神經肽，其釋放水平在偏頭痛發作時明顯增高，而且與頭痛程度正相關。Zavzpret通過可逆性地阻斷CGRP受體，抑制CGRP神經肽的生物活性，從而抑制偏頭痛的發作。

2 Daybue（trofinetide）

Daybue為口服溶液，被批準用于治療≥2歲Rett綜合征患者。Rett綜合征是一種復雜、罕見的遺傳性神經發育障礙，是由位于X染色體上的甲基化結合蛋白2基因突變引起的。其特征是運動技能和語言逐漸喪失，主要影響女性。Daybue是一種新型的甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽的合成類似物，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽是胰島素樣生長因子1裂解產生的天然存在的三肽，旨在通過減少神經炎癥和支持突觸功能來治療Rett綜合征的核心癥狀。在動物研究中，Daybue顯示可增加樹突分支和突觸可塑性信號。

3 Zynyz（retifanlimab-dlwr）

Zynyz為注射液，被加速批準用于治療轉移性或復發性局部晚期Merkel細胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）的成年患者。MCC是一種罕見的侵襲性皮膚癌，通常在面部、頭部或頸部皮膚暴露區域出現紫紅色結節，惡性程度較高，進展迅速，預后極差，其死亡率是皮膚黑色素瘤的2倍，而且極易出現復發（約50%）和轉移（約30%）。在出現遠端轉移的MCC患者中，預估的5年總生存率為14%。除了陽光（紫外線）照射外，高齡（50歲以上）是MCC的另一個主要危險因素，尤其是65歲以上的成年人中發病率正在迅速上升。隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）的興起和廣泛應用，ICIs已成為MCC治療的重要手段。Zynyz是一種靶向程序性死亡受體1（programmed death-1， PD-1）的人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，它通過與PD-1結合，抑制PD-1介導的對免疫細胞活性的抑制，提高免疫細胞發現和殺傷腫瘤細胞的能力。

4 Joenja（leniolisib）

Joenja為口服片劑，被批準用于治療≥12歲患者的APDS。APDS是一種罕見的原發性免疫缺陷疾病，由被稱為PIK3CD和PIK3R1的2個已識別基因之中任意一個發生變異而引起。這2個基因對體內免疫細胞的正常發育和功能至關重要。確診這種疾病的唯一方法是通過基因檢測。目前治療主要包括癥狀治療：預防性抗生素、免疫球蛋白替代和免疫抑制。Joenja是一種口服選擇性小分子磷酸肌醇3-激酶δ抑制劑，其靶向阻斷磷酸肌醇3-激酶δ蛋白，旨在抑制導致B細胞和T細胞調節異常的信號通路。

5 Qalsody（tofersen）

Qalsody為注射液，被加速批準用于治療超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1， SOD1）突變所致的ALS患者。ALS是一種進行性神經退行性疾病，影響大腦和脊髓中的神經細胞。患者大腦和脊柱的運動神經元會不斷死亡，導致肌肉無力和癱瘓，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸，目前尚無特效藥。許多基因被認為與ALS有關，其中攜帶SOD1基因突變的患者約占了2%。這些患者中大部分疾病進展迅速，發病后甚至無法活過1年。Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，它可以與編碼SOD1的mRNA結合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，進而減少突變的SOD1蛋白生成。

（上海醫藥戰略發展研究院特約研究員 張建忠）