犬炎癥性腸病（IBD）的研究進展

摘要：犬炎癥性腸病（IBD）是一種以黏膜炎癥反應為特征，以反復腹瀉和嘔吐為主要臨床癥狀的胃腸道慢性復發性疾病。該病發病機制尚未明確，缺乏特異性診斷手段及標準化治療措施，常預后不佳。筆者從犬IBD的病因、診斷、治療的研究進展等方面展開綜述，以期加強業者對于該病的了解并對該病進一步的研究提供參考。

關鍵詞：犬炎癥性腸病；病因；診斷；治療；研究進展

1病因

犬炎癥性腸病（IBD）的發病機制尚無準確結論，普遍認為該病是先天及適應性免疫、遺傳性、腸道菌群等諸多因素相互作用的結果[1]。

1.1免疫學因素

有假說認為犬與人類的IBD類似，均源于胃腸黏膜的先天性或適應性免疫機能紊亂，導致對無害抗原（如共生細菌、食物、黏液、上皮細胞等）的免疫耐受喪失。正常狀態下，腸道黏膜的免疫屏障功能，既可產生針對病原體的防御性免疫應答，又可保持對無害抗原的免疫耐受，而一旦出現缺陷，即可導致該免疫耐受性喪失，繼而導致腸道通透性增加，最終形成慢性炎癥。（TLR）-5作為一種重要的黏膜模式識別受體（PRR）參與腸道黏膜免疫，其基因多態性（SNPs）疾病的品種易感性具有密切關系，在抗性個體中，宿主SNPs可限制炎癥和生態失調的發生及發展，而在易感個體中，又可降低誘導、維持炎癥發生的生態失調的閾值，導致炎癥發生。

已有多項研究支持人類及犬的IBD均可能與黏膜抗原參與的超敏反應有關，其中來自人類IBD的研究數據表明，不同表型的IBD，其發病機制并不一致，CD的發生可能是輔助殺傷細胞Th1、Th17啟動導致炎癥因子，如干擾素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）和白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白細胞介素17（IL-17）和白細胞介素22（IL-22）的表達改變而導致炎癥發生；潰瘍性結腸炎（UC）則為Th2細胞因子IL-4、IL-5表達異常，而在犬，已有研究證實Th1、Th2、Th17細胞在其發病機制中發揮關鍵作用，患犬血清中IL-2、TNF-α、IL-13、IL-17、IL-33的表達異于健康犬[2]。同樣，IBD的表型不同所涉及的超敏反應也不同，如肉芽腫性腸炎（CD）可能涉及IV型超敏反應，而嗜酸性粒細胞性胃腸炎（EG）則可能與I型超敏反應相關。

1.2 遺傳學因素

伴隨研究的深入，犬IBD的遺傳易感性日益凸顯，親代病史被認為是最大發病風險因子之一。該病可發生于任何品種的犬，但有一些品種表現多發趨勢，如德國牧羊犬（GSD）。有研究表明，toll樣受體（TLR）的非同義單核苷酸多態性（SNPs）與疾病的易感性密切相關，而針對IBD易感犬種GSD的全基因組關聯研究（GWAS）表明，TLR-5的SNPs、TLR-4的兩個SNPs（A1571T和G1807A）可能在其發病機制中發揮關鍵作用，該研究同時確定了與該病相關的16個候選基因。

不僅如此，犬IBD還存在顯著的品種特異性表型，如巴辛吉和沙已患淋巴漿細胞性腸病（LPE），也是犬IBD最常見的表型之一，軟毛麥色梗則多發家族性蛋白丟失性腸病（PLE），而拳師犬的常見表型為組織細胞潰瘍性結腸炎（UC）等。

1.3 腸道微生態

腸道微生態對宿主免疫系統的發育和調節作用已被廣泛證實，腸道微生態既可作為腸道黏膜屏障的參與者，促進免疫細胞的分化及免疫介質產生，調節免疫功能，維持腸道穩態，又可成為腸屏障功能受損時免疫激增的關鍵因素。據研究，IBD患犬的腸道菌群構成及其多樣性與健康犬存在顯著差異，IBD患犬腸道中梭桿菌比例顯著降低，實施FMT之后其比例升高明顯。研究推斷梭桿菌參與了犬IBD的致病過程：梭桿菌是一種產丁酸的細菌，而丁酸是腸道上皮細胞主要的能量來源，可誘導獲得性免疫細胞的成熟，從而達到抑制炎癥和過敏反應的目的。在人類，同樣發現IBD患者的腸道菌群異于健康人群，多體現為變形桿菌門菌類數量增加，及厚壁菌門菌類數量減少，據此推斷腸道微生態失衡，所導致的易感宿主的異常免疫應答被觸發，也可能是犬IBD發病的關鍵因素[2-3]。

1.4 其他因素

犬IBD的發病存在一定年齡及性別差異（中年、雄性犬更多發），妊娠后期及幼犬出生6月齡前的飲食構成及飼喂方式、體況（BCS）等，均與該病的發生具有一定相關性。

據分析，犬的飲食結構及遺傳特性會對腸道微生態產生影像，而腸道微生態又是驅動腸道黏膜免疫屏障趨向成熟或誘發異常免疫應答的關鍵因素，故以上各因素往往互相作用或互為因果，共同促使犬IBD的發生。

2 診斷

犬IBD可依賴于周期性、間歇性厭食、嘔吐、腹瀉、黑糞癥等臨床癥狀進行初期診斷，但因以上癥狀均不具備診斷特異性，該病仍以“排除性診斷”為主，即盡可能排除其他類似癥狀的寄生蟲疾病、過敏性疾病或腫瘤病等。

2.1 實驗室診斷

實驗室檢驗對于該病的診斷而言是很有必要的。其中血液檢驗中偶見患犬表現為嗜中性或嗜酸性粒細胞增多、非再生性貧血、血小板減少、低蛋白血癥、高球蛋白血癥、轉氨酶或電解質異常等，但同樣不具備特異性，有些犬甚至不表現任何指標異常；患犬血清葉酸和鈷胺素水平下降，可提示嚴重腸病引發的吸收不良，可用于判斷黏膜炎癥嚴重程度；糞便檢查有助于排除寄生蟲及細菌性疾病，常包含糞便常規、寄生蟲卵漂浮試驗及賈第蟲ELISA檢驗等。

2.2 影像學診斷

影像學診斷，如B超和CT，該類手段除了可對病變范圍進行定位、測量腸道厚度、評估嚴重程度，且有助于對腹腔其他臟器進行評估，但并非所有患犬均可表現影像學異常，內鏡檢查可用于該病的病理學分級，很多臨床醫生建議在該病診斷中細化內鏡的作用，或可將其作為該病診斷首選手段。必要的情況下可進行影像輔助活檢取樣，以便深入檢查。

2.3 組織病理學檢查

目前，犬IBD尚無公認的標準化診斷流程，國際小動物獸醫協會（WSAVA）胃腸道標準化組依據患犬腸道上皮損傷、隱窩擴張、黏膜纖維化、炎癥組織學參數等多個形態學參數進行綜合評分，最終對IBD患犬腸道組織學嚴重程度進行分級，因此組織病理學檢查對于IBD患犬的病變程度的評估極為重要，可通過全層或是內鏡活檢取樣。樣本的組織病理學觀察可顯示患犬的腸道炎性細胞浸潤狀態、黏膜病理變化、病灶分布情況、嚴重程度及腸道厚度等病理表現，對于犬IBD的確診十分有必要，而其不可忽視的臨床局限性則主要表現為判讀一致性差，輕度LPE與正常樣本之間差異小而易忽視，重度LPE與淋巴瘤難鑒別等。

2.4 生物標志物診斷

隨著現代醫學的發展，血清及糞便生物標志物被應用并逐漸推廣于犬IBD診斷，相比較傳統診斷煩瑣、耗時且有侵入性，展示出良好應用前景。

鈣衛蛋白（FC）和C反應蛋白（CRP）：FC具有顯著的抗蛋白水解降解能力，在室溫下至少可保持7 d的穩定性，且易于執行，可用于評估犬IBD活動指數（CIBDAI），監測疾病發展、評估治療效果并預測復發風險，研究表明，患犬血清FC及CRP濃度與CIBDAI評分呈正相關（rs=.49，P=.05），但該標記物同樣缺乏診斷特異性。

3 治療

對于犬IBD，現行治療措施旨在糾正營養缺乏、對抗炎癥發展及糾正生態失調，確定并消除病因。具體包括：

1）飲食治療。飼喂患犬之前未接觸過的新型蛋白質源或低敏食物，添加高可溶性纖維性食物，限制脂肪，該療法對于慢性胃腸炎癥的患犬十分有必要，但僅適用于輕度或中度病例（CIBDAI評分4～5），或用于其他方法的輔助治療，對重癥則難以奏效。

2）生態調整。益生菌可降低促炎因子IL-6水平，并可刺激抗炎因子IL-10生成，搶占有害菌生存空間抑制其繁育，刺激先天吞噬活性或通過產生IgA調控機體的免qGzx3MFZcu5HO+0eyN1K+LC/2udNn58hRBXYB0omfPU=疫應答，癥狀較輕的患犬，可嘗試通過益生菌進行治療。

3）免疫調節及免疫抑制劑。β-葡聚糖是獸醫臨床中最常用的天然免疫調節劑，常作為傳染病防治的輔助用藥，研究發現將其添加至IBD患犬的飲食中，可抑制炎癥發展，促進腸黏膜組織病理學改善，促使IL-6水平降低及IL-10升高，療效好壞與使用劑量相關。然而，正如在人類醫學中報道的，免疫調節劑并不建議用于重癥，否則非但無法取得治療效果甚至可能導致病情加重。目前，免疫抑制劑如潑尼松龍是對嚴重病例（CIBDAI≥9分）最有效的治療方式，然而嚴重副作用（如多飲、多尿、過度通氣、尿路感染、肌肉營養不良和類固醇肝病等）制約了其臨床應用。近年來，生物利用度低的糖皮質激素類藥物如布地奈德，在人類IBD的治療中取得良好效果，獸醫領域內也嘗試將其應用于犬的治療，但對其療效，不同研究得出的結論并不相同。

4 結語

犬IBD的診療目前仍是寵物臨床難題之一，其研究障礙主要在于特異性的診斷手段及標準化的治療方案的匱乏。隨著寵物醫學的發展，結合人類IBD的研究不斷深入，很多新型的診療措施應用于寵物臨床并初見成效，可以預見，在業內學者的共同努力，解決該臨床難題將指日可待。■

參考文獻：

[1] 趙振娜，張林玉.一例犬炎性腸病的診治[J].甘肅畜牧獸醫，2021，51（12）：24-26.

[2] 李云，肖倩倩，趙娟妮，等.腸道菌群在炎性腸病發病機制中作用的研究進展[J].醫學研究雜志，2023，52（2）：181-184.

[3] 楊陽，薛沾枚，陳昭，等.炎性腸病中菌群與腸道免疫關系的研究進展[J].中國免疫學雜志，2021（11）：1396-1399