動物疫苗研發(fā)與生產(chǎn)過程中的生物安全管理

摘要：針對近幾年動物疫病和人畜共患病的暴發(fā)，國家提出了人病獸防，關(guān)口前移的方案。動物接種疫苗是預(yù)防動物傳染病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是減少人畜共患病發(fā)生的重要手段。但由于動物疫苗本身的特性，如果在研究和生產(chǎn)的環(huán)節(jié)管理或技術(shù)處理存在漏洞會導(dǎo)致生物安全問題。本文從狹義角度提出動物疫苗的生物安全概念，梳理了我國與獸用生物制品生物安全相關(guān)的法律法規(guī)頒發(fā)情況，同時結(jié)合實踐從病原微生物管理、主體合法運營資質(zhì)、組織框架及文件體系管理、人員培訓(xùn)與個人防護、特種設(shè)備安全管理、危化品管理、廢物處置、風險評估與控制、應(yīng)急措施及事故報告九個方面闡述了研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)采取的生物安全防控措施，為我國動物疫苗的生物安全管理提供參考。

關(guān)鍵詞：動物疫苗；研發(fā)；生產(chǎn)；生物安全管理

我國2018年非洲豬瘟的暴發(fā)及2019年新型冠狀病毒流行，及近幾年人畜共患病的多發(fā)，如結(jié)核病、狂犬病、SARS、流感（H5N1、H1N1和H7N9）以及國外連續(xù)發(fā)生的埃博拉病毒病、瘋牛病、中東呼吸綜合征等，特別是外來人獸共患病可能侵入，對我國的公共衛(wèi)生、食品安全、社會經(jīng)濟發(fā)展與社會和諧穩(wěn)定構(gòu)成嚴重威脅。目前已引起了國家以及科研機構(gòu)的高度重視，使人們意識到生物安全對人類健康及世界安全的重要性。習(xí)近平總書記指出：“把生物安全納入國家安全體系，系統(tǒng)規(guī)劃國家生物安全風險防控和治理體系，全面提高國家生物安全治理能力”。次年，習(xí)近平總書記強調(diào)“要實行積極防御、主動治理，堅持人病獸防、關(guān)口前移，從源頭前端阻斷人獸共患病的傳播路徑”的精神。《中華人民共和國生物安全法》中明確了生物安全的重要地位和原則，規(guī)定了生物安全是國家安全的重要組成部分。動物疫病的防控是保障人類健康的首要關(guān)口，動物疫病與人的傳染病密切相關(guān)，根據(jù)統(tǒng)計有70%的動物疫病可以傳染給人類，人類新發(fā)傳染病將近75%來源于動物[1]。本文詳細闡述了動物疫苗研發(fā)和生產(chǎn)過程中的生物安全防控關(guān)鍵點。

1 生物安全概念

狹義生物安全是指生物技術(shù)與實驗室安全，主要內(nèi)容是采取一系列有效預(yù)防和控制措施，防止實驗室使用的危險生物泄漏，防止生物技術(shù)濫用、誤用對人民生命安全、生態(tài)安全造成威脅和損害。動物疫苗領(lǐng)域的生物安全防控是我國生物安全保障的重要核心與基礎(chǔ)。作為一種特殊的獸藥，動物疫苗已成為動物疫病防控的有力武器，但由于制品本身的特性和安全防范方面的漏洞，也會出現(xiàn)某些生物安全問題，產(chǎn)生不良影響，造成生物災(zāi)害。動物疫苗可能引發(fā)的生物安全問題主要包括人員感染、病原微生物外泄對環(huán)境、人和動物的影響以及遺傳性狀不穩(wěn)定引發(fā)生物物種變異等。動物疫苗的生物安全直接或間接影響動物和人類的健康，關(guān)注動物疫苗的生物安全問題，不僅僅是保障動物的健康問題，更重要的是保障全人類健康、促進社會安全穩(wěn)定發(fā)展。

2 動物疫苗研發(fā)與生產(chǎn)過程中的生物安全管理關(guān)鍵環(huán)節(jié)

2.1 病原微生物分類及管理

動物病原微生物實驗室、動物疫苗生產(chǎn)車間、動物疫苗質(zhì)檢室和動物房的設(shè)立必須遵守《動物病原微生物分類名錄》中對動物病原微生物的分類。一類二類動物病原微生物為高致病性微生物，該微生物的相關(guān)研發(fā)、生產(chǎn)和檢驗的有關(guān)生產(chǎn)操作區(qū)、質(zhì)檢室、檢驗用動物實驗室、污物（水）處理設(shè)施以及防護措施等均應(yīng)在具有生物安全防護三級或四級實驗室或生產(chǎn)車間或檢驗室和動物房中進行。

2.2 主體合法運營資質(zhì)

1）動物疫苗研發(fā)須具備的資質(zhì)。從事動物疫苗研發(fā)的實驗室需通過CNAS認可，檢驗參數(shù)與動物疫苗研究的內(nèi)容相匹配。另外，自2018年1月1日起，動物疫苗研發(fā)機構(gòu)可通過《獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的監(jiān)督檢查（即獸藥GCP），方可開展獸藥臨床試驗，另一方面也可委托其他有相關(guān)獸藥GCP資質(zhì)的機構(gòu)承擔臨床試驗。

2）動物疫苗生產(chǎn)資質(zhì)。自2020年6月1日起強制執(zhí)行《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年）》，配套下發(fā)的附件文件同時執(zhí)行，要求改擴建的動物疫苗生產(chǎn)企業(yè)在2022年6月1日前通過新版GMP驗收，新建動物疫苗生產(chǎn)企業(yè)嚴格執(zhí)行2020年版獸藥GMP。

2.3 組織框架及文件體系管理

實驗室所在的機構(gòu)應(yīng)設(shè)立生物安全委員會，負責咨詢、指導(dǎo)、評估、監(jiān)督實驗室的生物安全相關(guān)事宜。實驗室管理層應(yīng)負責安全管理體系的設(shè)計、實施、維持和改進。建立CNAS、GCP、GMP相關(guān)運營體系文件，并確保按要求實施、記錄，且真實、準確。實驗室的規(guī)章制度應(yīng)該包含“人、機、料、法、環(huán)”各個方面[2]，安全管理體系文件通常包括管理手冊、程序文件、操作規(guī)程及記錄等，應(yīng)有供現(xiàn)場工作人員快速使用的安全手冊。安全委員會定期組織安全檢查，發(fā)現(xiàn)問題及時落實整改。制定安全考核機制，實現(xiàn)安全管理的聯(lián)動機制。制定意外事件和安全事故的應(yīng)急處置預(yù)案和上報程序[3]，做到防患于未然。實驗室應(yīng)當建立實驗檔案，記錄實驗室使用情況和安全監(jiān)督情況。實驗室從事高致病性病原微生物相關(guān)實驗活動的實驗檔案保存期，不得少于20年[4]。

2.4 人員培訓(xùn)及安全防護

建立規(guī)范的生物安全培訓(xùn)體系。圍繞安全法律法規(guī)、崗位職責、安全管理、安全技能、崗位安全操作、實驗室設(shè)施設(shè)備的操作等實施培訓(xùn)，培訓(xùn)考核合格后方可上崗。針對新員工實施三級安全教育，即廠級安全教育（公司級）、車間級安全教育（部門級）和崗位安全教育（班組級）。對于重大安全事故，危化品庫泄漏、壓力容器爆炸、有限空間救援、食物中毒等實施專項應(yīng)急演練。對實驗過程中可能出現(xiàn)的針刺傷口處理、溢灑及噴濺等情況進行現(xiàn)場演示，讓操作人員參與演練，提升應(yīng)急處置能力[5]。與安全相關(guān)的崗位需持行業(yè)主管部門發(fā)放的上崗證方可上崗，如，動物飼養(yǎng)繁育工、動物實驗工、實驗動物管理者、固定式壓力容器操作工、司爐工、高低壓電工、消防設(shè)施操作工、特種設(shè)備安全管理員等。根據(jù)實驗室級別和操作的工作進行防護用品和器材的配備。眼睛保護采用安全鏡、護目鏡；面部和呼吸道保護采用口罩、面罩、防毒面具、帽子；手足保護采用手套、鞋套、膠鞋、防撞擊鞋等；耳朵保護采取聽力保護器；軀體保護采取防護服（實驗服、隔離服、連體衣、圍裙）、個人呼吸器、正壓面罩、正壓個人防護服等[2]。對于容易產(chǎn)生氣溶膠的實驗室可以采用生物安全柜來保障人身安全和環(huán)境安全[5]。操作人員如接觸人畜共患的病原，需定期免疫相應(yīng)的疫苗，例如狂犬病疫苗。

2.5 特種設(shè)備安全管理

特種設(shè)備是指涉及生命安全、危險性較大的設(shè)備。動物疫苗行業(yè)涉及的特種設(shè)備主要包括鍋爐、高壓滅菌設(shè)備、反應(yīng)器、氣瓶、壓力管道、電梯等。目前特種設(shè)備的管理已經(jīng)納入《中華人民共和國特種設(shè)備安全法》，加強特種設(shè)備安全管理是目前安全生產(chǎn)的關(guān)鍵[6]。設(shè)備操作人員需取得國家統(tǒng)一格式的特種作業(yè)人員證書，方可從事相應(yīng)的作業(yè)或者管理工作。安裝、改造、維修單位必須具備《特種設(shè)備制造許可證》。發(fā)生異常情況應(yīng)當及時由維保廠家或?qū)I(yè)維修人員處理，禁止擅自維修。特種設(shè)備的安全附件、安全保護裝置、測量調(diào)控裝置及有關(guān)附屬儀器儀表進行定期校驗、檢修，并做出記錄。設(shè)備應(yīng)由有專業(yè)技術(shù)服務(wù)資質(zhì)機構(gòu)定期檢驗，并粘貼校驗合格標志。使用單位應(yīng)當制定特種設(shè)備事故應(yīng)急專項預(yù)案，并組織定期演練，有演練記錄。特種設(shè)備存在嚴重事故隱患，無改造、維修價值，或者超過安全技術(shù)規(guī)范的使用年限，生產(chǎn)經(jīng)營單位應(yīng)當及時予以報廢，并應(yīng)當向原登記的特種設(shè)備安全監(jiān)督管理部門辦理注銷[7]。

2.6 危化品管理

根據(jù)GB 6944—2012《危險性商品類別和品名編碼》的劃分，危化品包括易爆品、危險性毒氣、可燃液態(tài)、可燃固態(tài)（自燃品）、過氧化劑、有毒化學(xué)物質(zhì)、放射和傳播類物質(zhì)、腐蝕化學(xué)物質(zhì)、雜項危害化學(xué)物質(zhì)等九大類的危險品[8]。動物疫苗行業(yè)的危化品主要涉及酒精、氫氧化鈉、氧氣、液氮、鹽酸、硫酸、高錳酸鉀、甲醛、臭氧等。危化品采購需依照國家相應(yīng)品類管控規(guī)定進行依法采購。危險化學(xué)品必須貯存在經(jīng)有關(guān)部門批準設(shè)置的專用倉庫或?qū)Ｓ脙駜?nèi)，專人管理。將危化品按名稱、規(guī)格、廠家、批號、包裝儲存量和儲存位置進行登記、編號，并建立查找方式。危化品儲存過程中，參照化學(xué)品安全技術(shù)說明書（MSDS），充分考慮危化品的配伍禁忌，如氧化劑和還原劑分開存放；酸和堿分類存放；活潑金屬需隔水、隔熱、隔氧存放[9]。并設(shè)置明顯的安全警示標識，嚴格出入庫管理。執(zhí)行雙人保管，雙把鎖（匙），雙本賬，雙人發(fā)貨，雙人領(lǐng)用的“五雙”管理。貯存危險化學(xué)品的建筑必須安裝通風設(shè)備，并設(shè)導(dǎo)出靜電的接地裝置，區(qū)域內(nèi)嚴禁吸煙和使用明火。易燃、易爆危險化學(xué)品的建筑，必須安裝避雷設(shè)備。

2.7 廢棄物處置

1）廢液處置。廢液通常包括一般生產(chǎn)廢水、生活廢水、涉微生物廢水、含危險化學(xué)物質(zhì)類廢水。一般生產(chǎn)廢水、生活廢水通常采用管道分類收集后排入廠內(nèi)污水處理站進行生化處理，達標后排入市政管網(wǎng)。涉微生物廢水，分區(qū)、分點經(jīng)不銹鋼管線密閉收集合并后進行原位無害化處理，再經(jīng)生化處理達標后排入市政管網(wǎng)。含危險化學(xué)物質(zhì)類廢水采用分類收集，密閉防腐、防滲、防揮發(fā)容器貯存，按廢酸、廢堿、廢潤滑油、廢有機物等危廢處置。

2）廢氣（汽）處置。廢氣（汽）主要包括涉微生物滅菌蒸汽尾氣、涉微生物環(huán)境外排空氣、普通潔凈區(qū)換氣排氣以及揮發(fā)性或惡臭性氣體。須密閉收集至消毒罐，原位消殺后可進廠區(qū)污水站統(tǒng)一生化處理。涉微生物環(huán)境外排空氣須通過高效過濾器過濾后方能排入室外大氣。對于發(fā)酵罐、生物反應(yīng)器外排尾氣，須采用獨立尾氣處理器。普通潔凈區(qū)換氣排氣因不涉及活性微生物及其他有害物質(zhì)，可經(jīng)中效過濾器過濾后直接排入室外大氣。揮發(fā)性或惡臭性氣體，須經(jīng)雙級活性炭吸附處置后，經(jīng)不低于15 m煙囪檢測合格后對空排放。

3）固廢處置。固廢分為危險廢物和一般工業(yè)廢物。危險廢物分為醫(yī)療廢物、醫(yī)藥廢物、化學(xué)性廢物、吸附性廢物、其他廢物。醫(yī)療廢物包括廢棄的醫(yī)療器械、動物尸體等，須進行壓力蒸汽滅菌或者化學(xué)消毒等原位消毒滅菌處理后，方可按醫(yī)療廢物收集處理。醫(yī)藥廢物通常為報廢成品、半成品及其中間產(chǎn)物。化學(xué)性廢物通常包括廢酸、廢堿、氧化性類消毒劑（如：甲醛、高錳酸鉀、過硫酸氫鉀）等，該類物質(zhì)按危廢由有資質(zhì)的單位處置。吸附性廢物通常包括沾染物外包材、吸附過的廢棉紗、抹布、廢活性炭、廢過濾器（含氣態(tài)、液態(tài)）、廢石英砂、廢樹脂等。其中涉活性微生物廢物須進行壓力蒸汽滅菌或者化學(xué)消毒等原位消毒滅菌處理后，方可按醫(yī)療廢物收集處理。一般工業(yè)固體廢物系指未列入《國家危險廢物名錄》或者根據(jù)國家規(guī)定的危險廢物鑒別標準認定其不具有危險特性的工業(yè)固體廢物。一般工業(yè)固體廢物又可分為有回收利用價值廢物（如包材、紙箱等）和無回收利用價值廢物（如生活垃圾、廢普通空調(diào)過濾器）。其中有回收利用價值廢物應(yīng)收集后外售或自行綜合利用，無回收利用價值廢物應(yīng)委托有處置能力的一般固廢處置單位處置（見圖1）。

3 風險評估與控制

實驗室和動物疫苗車間及檢驗室均應(yīng)建立風險評估和風險控制程序，以持續(xù)進行危險識別、風險評估和實施必要的控制措施。風險評估的目的是收集信息，對其進行評估，并根據(jù)風險評估結(jié)果制訂良好的微生物操作規(guī)程和程序[10]。實驗室風險評估涉及人員、項目、環(huán)境、設(shè)備和物料等多個方面[11]。實驗室一般存在以下情況需要開展風險評估（但不限于）：開展新的實驗活動前或變更評估過的實驗活動時（包括設(shè)施、設(shè)備、人員、活動范圍、規(guī)程等）；從事的病原體生物學(xué)特性或防控策略發(fā)生變化時；操作超常規(guī)量或從事特殊活動時；實驗室或同類實驗室發(fā)生感染事件、感染事故時；相關(guān)的政策、法規(guī)、標準發(fā)生改變時。風險評估應(yīng)由專業(yè)人員或?qū)I(yè)機構(gòu)組織開展，風險評估的過程首先分為明確情況、明確風險、描述風險，確定風險是否可以接受四個步驟。如果風險可以接受，實驗室活動正常，否則需要實施風險緩解措施，直到風險可以接受為止（見圖2）。

4 應(yīng)急措施與事故報告

實驗室和動物疫苗車間及檢驗室均應(yīng)制定應(yīng)急措施，包括實驗室操作（皮膚刺傷破損、皮膚黏膜被污染、發(fā)現(xiàn)相關(guān)癥狀、溢出、噴濺、泄漏等）及自然災(zāi)害（火災(zāi)、地震、冰凍）和人為破壞等意外情況。同時應(yīng)急措施應(yīng)包括具體的組織形式，例如負責人、應(yīng)急通信、個體防護和應(yīng)對程序等。應(yīng)急措施要對員工培訓(xùn)到位，同時每年組織定期演練。應(yīng)有事故報告的程序，并且符合國家和地方對事故報告的要求。所有事故報告應(yīng)形成書面文件并存檔，報告內(nèi)容應(yīng)包括事故的過程、事故原因、事故影響、采取的措施，以及預(yù)防類似事件后續(xù)的改進措施等。

動物疫苗研發(fā)與生產(chǎn)過程中的生物安全防控是保障行業(yè)健康發(fā)展的基本保障，是確保我國大健康體系及生物安全的第一道屏障。作為動物疫苗行業(yè)的管理從業(yè)者，必須熟知我國相關(guān)生物安全法律法規(guī)，做到有法可依，有法必執(zhí)。在合法運營資質(zhì)的背景下，研發(fā)和生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)做到系統(tǒng)管理，例如病原微生物管理、人員培訓(xùn)、人員防護、軟件體系制定、危化品管理、特種設(shè)備管理、三廢處置等各個環(huán)節(jié)，結(jié)合自身情況，做到依法合規(guī)的同時，確保各項制度與措施實施和監(jiān)管到位。根據(jù)體系運營情況，及時做好風險評估與風險矯正，提高生物安全風險識別和分析能力[12]。并制定切實可行的應(yīng)急預(yù)案，盡最大努力減少生物安全事故的發(fā)生。■

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