鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯合常規血液灌流治療對急性重度有機磷中毒患者的效果觀察

【摘要】目的 分析鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯合常規血液灌流治療急性重度有機磷中毒患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年10月至2023年10月臨沂東山醫院收治的82例急性重度有機磷中毒患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據治療方式不同分為常規組（41例，采用常規血液灌流、阿托品治療）和聯合組（41例，在常規組患者基礎上聯合鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入治療）。比較兩組患者臨床相關指標、生化指標[總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）]水平、炎癥因子[白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）]水平、并發癥發生情況。結果 聯合組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間均短于常規組（均P<0.05）。治療72 h后，兩組患者TBIL、ALT、AST、IL-1β、TNF-α、IL-17水平均降低，且聯合組均低于常規組（均P<0.05）。兩組患者并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯合常規療法能快速改善急性重度有機磷中毒患者臨床癥狀，保護肝功能，抑制炎癥反應，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】鹽酸戊乙奎醚；咪達唑侖；急性重度有機磷中毒

【中圖分類號】R595.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.20.0048.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.20.016

急性重度有機磷中毒常見于誤服或接觸有機磷類農藥、殺蟲劑等情況。該病癥會導致乙酰膽堿在突觸間隙積聚，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，進而引發神經系統癥狀和器官功能障礙，嚴重威脅患者生命安全[1]。傳統的治療方法主要包括對癥治療及排除有機磷殘留，如采用血液灌流和阿托品進行治療。其中，血液灌流能加快有機磷的清除速度，但僅能解決有害物質清除的問題，無法修復受損的器官功能；阿托品通過阻斷乙酰膽堿受體緩解臨床癥狀，但使用大劑量阿托品可能導致阿托品中毒[2-3]。因此，探索更有效的治療方案具有重要意義。鹽酸戊乙奎醚作為一種麻醉類藥物，具有抑制神經系統興奮的作用，能減輕有機磷中毒患者的神經系統損傷[4]。咪達唑侖是一種膽堿能受體拮抗劑，能對抗有機磷引起的膽堿能過度興奮，通過增強γ-氨基丁酸（GABA）受體的作用產生鎮靜效果[5]。基于此，本研究分析鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯合常規血液灌流治療急性重度有機磷中毒患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2023年10月臨沂東山醫院收治的82例急性重度有機磷中毒患者的臨床資料，進行回顧性分析。根據治療方式不同分為常規組和聯合組，各41例。常規組患者中男性24例，女性17例；年齡32～52歲，平均年齡（42.96±6.89）歲；中毒至就診時間1～3 h，平均中毒至就診時間（2.12±0.69）h。聯合組患者中男性26例，女性15例；年齡32～52歲，平均年齡（42.78±6.77）歲；中毒至就診時間1～3 h，平均中毒至就診時間（2.19±0.71）h。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經臨沂東山醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合《急性有機磷農藥中毒診治臨床專家共識（2016）》[6]中急性重度有機磷中毒的診斷標準，且經臨床檢查確診；⑵出現嚴重的神經系統、呼吸系統、心血管系統癥狀（如意識模糊、呼吸困難、心搏過速等）者；⑶中毒至就診時間≤4 h。排除標準：⑴合并其他嚴重器官功能障礙或感染性疾病者；⑵存在鹽酸戊乙奎醚、咪達唑侖或血液灌流等相關治療史者；⑶妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 常規組患者采用血液灌流聯合阿托品治療：治療前，采用0.9% NaCl溶液（濟民健康管理股份有限公司，國藥準字H20046424，規格：3 000 mL∶27 g）對空心纖維血液透析濾過器[費森尤斯醫藥用品（上海）有限公司，國械注進20153101695，型號： Ultraflux AV 600S]進行管路沖洗和超濾沖洗，沖洗完成后開啟體外循環模式，向機器注入肝素鈉注射液（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字 H34020440，規格：2 mL∶1.25萬U）。根據患者癥狀嚴重程度，設置首次劑量為1 875～2 500 U，之后視具體情況追加625～1 250 U/h，在治療結束前30 min停止追加。根據患者情況及耐受程度設置血流量為50～200 mL/min、灌流治療時間為90～120 min/次，兩次治療間隔12～24 h，共治療3 d。在血液灌流治療的同時，靜脈注射硫酸阿托品注射液（安徽長江藥業有限公司，國藥準字H34021900，規格：1 mL∶1 mg），根據患者癥狀嚴重程度注射0.5～1 mg/次、每2～4 h注射1次，中毒情況好轉后減量至停用。

聯合組患者在常規組基礎上聯合鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入治療：血液灌流治療的同時，靜脈泵入鹽酸戊乙奎醚（重慶華森制藥股份有限公司，國藥準字H20193271，規格：1 mL∶1 mg）、咪達唑侖（江蘇九旭藥業有限公司生產，國藥準字H20153019，規格：3 mL∶15 mg）。鹽酸戊乙奎醚初始劑量為8 mg/24 h， 24 h后調整為4 mg/24 h，微量泵持續泵入；咪達唑侖最初劑量為0.05～0.1 mg（kg·h）；若患者躁動癥狀未控制，則每10～30 min以0.05 mg/（kg·h）的幅度加量直至癥狀完全控制；躁動停止后12～24 h下調咪達唑侖劑量至0.05 mg/（kg·h），2～4 h/次，單日累計最大劑量≤40 mg。

兩組患者均治療至中毒癥狀消失，后進行常規對癥治療。

1.3 觀察指標 ⑴臨床相關指標。統計兩組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間。膽堿酯酶恢復時間：于治療期間，每天采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 200 r/min的轉速（離心半徑10 cm）離心15 min，取血清，采用酶標儀（山東時真生物科技有限公司，魯械注準20242220822，型號： Emisean 01）檢測膽堿酯酶水平，統計患者膽堿酯酶恢復到正常水平所需的時間，正常水平范圍為130～310 U/L。⑵生化指標水平。于治療前、治療72 h后，采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速（離心半徑10 cm）離心15 min，取血清，采用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，粵械注準20172221214，型號： BS-830S）測定總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。⑶炎癥因子水平。于治療前、治療72 h后，與⑵同樣方法獲取血清，置于-80 ℃冷凍保存，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定患者白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）水平。⑷并發癥發生情況。觀察并記錄患者住院期間肺部感染、呼吸衰竭、上消化道出血、中間期肌無力綜合征（IMS）的發生情況。并發癥總發生率=并發癥總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（x）表示，采用t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床相關指標比較 聯合組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間均短于常規組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者生化指標水平比較 治療前，兩組患者TBIL、 ALT、 AST水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。治療72 h后，兩組患者TBIL、 ALT、 AST水平均降低，且聯合組均低于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者

IL-1β、 TNF-α、 IL-17水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。治療72 h后，兩組患者IL-1β、 TNF-α、 IL-17水平均降低，且聯合組均低于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者并發癥發生情況比較 兩組患者并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

急性重度有機磷中毒常見于農業和工業生產中，主要由接觸含有有機磷化合物的農藥、殺蟲劑或其他化學制劑而引起[7]。有機磷化合物能夠抑制膽堿酯酶活性，導致乙酰膽堿在突觸間隙內累積，進而引發神經肌肉信號傳導障礙，嚴重時可導致呼吸肌麻痹甚至死亡。血液灌流是治療急性重度有機磷中毒的常規療法，可通過濾器或吸附劑去除毒性物質、調節代謝平衡，能清除有機磷成分，緩解器官損傷，維持內環境穩定，提升治愈率[8]。但血液灌流選擇性低，無法緩解所有中毒癥狀和并發癥。常規解毒劑阿托品效果顯著，但會引起心律失常等不良反應[9]。因此，在急性重度有機磷中毒治療領域，尋求更為有效且安全的治療手段已成為當前研究的重要課題。

本研究結果顯示，聯合組患者昏迷至清醒時間、膽堿酯酶恢復時間、住院時間均短于常規組；治療72 h后，兩組患者TBIL、ALT、AST、IL-1β、TNF-α、IL-17水平均降低，且聯合組均低于常規組；兩組患者并發癥總發生率比較，差異無統計學意義。這提示鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖經靜脈泵入結合常規血液灌流用于急性重度有機磷中毒患者，可迅速改善臨床癥狀、保護肝功能、抑制炎癥反應，且安全性較高。分析原因為如下：⑴鹽酸戊乙奎醚作為一種新型抗膽堿藥，能選擇性地作用于M1、M3受體和N1、N2受體。其對心臟M2受體作用較弱，可有效對抗有機磷中毒引起的毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀，對心臟的影響較小，還可避免因心率過快等不良反應而加重病情[10]。同時，鹽酸戊乙奎醚能迅速緩解平滑肌痙攣、減少腺體分泌，從而改善惡心、嘔吐、腹痛、呼吸困難等臨床癥狀。咪達唑侖具有鎮靜、抗焦慮、肌肉松弛作用。有機磷中毒引起的神經系統興奮和焦慮狀態會加重患者的不適感并導致病情惡化。咪達唑侖的鎮靜效果，使患者處于相對安靜的狀態，減少機體的應激反應，有助于緩解中毒癥狀，如抽搐、煩躁不安等。⑵有機磷中毒會導致機體發生一系列的病理生理變化，包括肝臟的代謝負擔加重等。鹽酸戊乙奎醚和咪達唑侖的聯合使用，能快速緩解中毒癥狀，減輕機體的應激反應和炎癥反應，從而減輕肝臟在解毒、代謝等方面的負擔[11]。另外，中毒狀態下肝臟的微循環可能受到影響，導致肝細胞缺血缺氧。這兩種藥物可通過調節血管張力、改善微循環等機制，為肝臟提供相對良好的血液供應和氧氣供應，有利于肝細胞的功能恢復，維持其正常代謝。⑶有機磷中毒會激活機體的免疫系統，引發炎癥反應。鹽酸戊乙奎醚和咪達唑侖可通過調節免疫細胞的活性、抑制炎癥介質的釋放等方式，調節機體的免疫反應，減輕過度的炎癥反應對機體的損傷[12]。同時，中毒過程中機體會產生大量的氧化自由基，加重炎癥反應和組織損傷。這兩種藥物具有一定的抗氧化作用，減少氧化應激對肝臟和其他器官的損害，從而間接抑制炎癥反應。⑷鹽酸戊乙奎醚對不同受體具有選擇性作用，可減少對心臟等重要器官的不良影響。咪達唑侖的作用相對較為溫和，且可根據患者的具體情況調整劑量，在發揮治療作用的同時降低藥物不良反應的發生風險[13]。此外，靜脈泵入的方式給藥可精確控制藥物的劑量和注射速度，避免因藥物劑量過大或注射過快導致的不良反應。結合常規療法可綜合考慮患者的整體情況，及時調整治療方案，提高治療的安全性。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚與咪達唑侖靜脈泵入聯合常規血液灌流能快速改善急性重度有機磷中毒患者臨床癥狀，保護肝功能，抑制炎癥反應，且安全性較高，值得臨床應用。

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