不育癥男性精子DNA碎片與精液常規(guī)參數(shù)的相關(guān)性研究進展

【摘要】目前，男性不育癥診斷主要采用精液分析法，包括分析精子形態(tài)、精子活率、精子體積等參數(shù)。然而，多數(shù)男性不育是由精子DNA缺陷引起的，而常規(guī)精液質(zhì)量分析無法檢測到這一問題，所以該檢測項目對男性生育能力的評估局限性較大。精子DNA的完整性對保障成功妊娠和子代健康至關(guān)重要，其結(jié)構(gòu)的完整性是順利受精、妊娠及胚胎發(fā)育的基礎(chǔ)和前提。精子DNA碎片能有效反映精子DNA結(jié)構(gòu)的完整性，檢測出精子損傷程度，如今已成為男性生育力實驗室檢查的一項輔助項目。現(xiàn)對不育癥男性精子DNA碎片與精液常規(guī)參數(shù)相關(guān)性的研究進展進行綜述，以期提升男性不育診斷水平，為臨床診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】不育癥；精子DNA碎片；精液常規(guī)

【中圖分類號】R698+.2 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.20.0111.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.20.036

不育癥是指育齡夫婦同居≥1年，未采取任何避孕措施，性生活正常而沒有成功妊娠的生殖系統(tǒng)疾病[1]。隨著醫(yī)療事業(yè)的穩(wěn)步發(fā)展，越來越多的不育癥患者選擇借助輔助生殖技術(shù)（ART）實現(xiàn)生育。在ART過程中，醫(yī)師首先會通過精液常規(guī)檢查評估男方的精液質(zhì)量，便于后續(xù)選擇合適的治療方案實現(xiàn)助孕[2]。準(zhǔn)確判定功能性病因及其與生殖結(jié)局的關(guān)系，對不育癥患者具有重要意義。近年來，臨床對精子功能學(xué)方面的研究日益深入，許多研究證實精子DNA完整性在預(yù)測男性生育能力方面起重要作用[3]。目前，臨床診斷男性不育癥除精液常規(guī)檢查外，評估精子基因完整性、分析精子DNA碎片已成為重要的參考依據(jù)。基于此，本研究分析不育癥男性精子DNA碎片與精液常規(guī)參數(shù)相關(guān)性的研究進展，現(xiàn)作如下綜述。

1 精液常規(guī)檢查

精液常規(guī)檢查是診斷男性生殖系統(tǒng)疾病的常用手段。美國生殖醫(yī)學(xué)會與美國泌尿協(xié)會認為，對于不育癥的評估，患者的生育史與完整的基礎(chǔ)病史記錄、體格檢查、精液常規(guī)分析結(jié)果是必不可少的[4]。第6版《WHO人類精液檢查與處理的實驗室手冊》采用4級分類系統(tǒng)評定精子活力，通過結(jié)構(gòu)化順序分析精子形態(tài)，在一定程度上提高了精子評估與精液檢查的實用性及標(biāo)準(zhǔn)化程度[5]。

精液常規(guī)檢查的完整參數(shù)包括精液pH值、精液體積、精子數(shù)量、精子濃度、精子形態(tài)、精子活力、精子存活率等。這些精液參數(shù)檢測結(jié)果能夠有效反映男性的精子質(zhì)量，直接決定精子的功能強弱及受精潛能。若精液參數(shù)偏離參考值，則提示夫妻雙方的不孕不育問題可能是由男性的因素導(dǎo)致[6]。

精子數(shù)量減少、精子濃度或精子活力過低等因素會影響精卵結(jié)合的過程，從而導(dǎo)致受孕率降低。但需注意的是，患者的精液常規(guī)分析檢查項目只是男性生育能力評估的一部分，不正常的精液常規(guī)檢查結(jié)果不代表一定不能使女性受孕，即使成功受孕也極有可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。而精液參數(shù)報告正常也無法評定患者擁有良好的受精能力，不能將其定義為生育力的最小值。這表明精液常規(guī)分析本身只能提供有限的信息來評估男性的生育能力，并不能完全反映精子的受精潛力。建議育齡夫婦及時做好婚前醫(yī)學(xué)檢查，通過相關(guān)檢查可以幫助雙方了解彼此的ff66e522e72caa45f02b0e37ba2224bf87052665351952a215f51f994c4d207d健康狀況，發(fā)現(xiàn)一些異常情況和疾病，從而做到盡早干預(yù)。

2 精子基因完整性評估

精液標(biāo)本的性質(zhì)多變，不同生殖醫(yī)學(xué)實驗室的精液常規(guī)分析能力存在差異，且目前的評估方法較為單一，導(dǎo)致精液常規(guī)檢查具有一定的局限性。因此，在臨床進行生殖結(jié)局評估時，患有不育癥的男性和可正常生育的男性之間可能出現(xiàn)部分重合的情況。究其原因，可能是精液常規(guī)分析中檢測出的少精、弱精及精液液化異常等指征未能完全覆蓋男性不育的致病機制[7]。基于此，臨床常通過更為專業(yè)的檢測手段來評估男性的生育能力，如從分子水平檢測精子的功能完整性。

2.1 精子染色質(zhì)的分子結(jié)構(gòu) 精子染色質(zhì)作為遺傳信息的載體，是精子功能與結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成部分。其由單倍體DNA與異構(gòu)蛋白構(gòu)成，呈現(xiàn)出緊密且有序的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)完整的精子染色質(zhì)，能有效地保護并傳遞遺傳信息，推動受精過程及胚胎的發(fā)育。然而，無論是不育癥男性還是正常男性，其精液中都存在一部分染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的精子。

在精子的產(chǎn)生及成熟過程中，涉及多種蛋白質(zhì)的相互作用，其中組蛋白被精蛋白替代是關(guān)鍵步驟，保存下來的少數(shù)組蛋白結(jié)合DNA位于啟動子、 microRNAs、印跡位點等區(qū)域，這些區(qū)域?qū)υ缙谂咛グl(fā)育有十分重要的作用[8]。精蛋白是一種特殊的高度堿性蛋白質(zhì)，參與精子頭部染色質(zhì)的高度濃縮。目前，在人體內(nèi)部已發(fā)現(xiàn)P1、P2兩種精蛋白，而在其他動物體內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)P1這一種精蛋白[9-10]。

2.2 誘導(dǎo)精子DNA損傷的機制 在精子生成過程中，魚精蛋白的占比逐漸升高，組蛋白的占比則不斷下降。在形成的精子細胞內(nèi)，攜帶遺傳信息的DNA與魚精蛋白相結(jié)合，構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。然而，吸煙、感染、飲酒等諸多因素會對精子DNA造成損傷，進而影響精液質(zhì)量。在精子核凝聚過程中，會發(fā)生拓撲重排、核小體結(jié)構(gòu)喪失、 DNA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)換等一系列反應(yīng)[11]。

核酸內(nèi)切酶是一類能夠識別特定DNA序列并進行磷酸二酯鍵切割的酶，在基因編輯、基因工程等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。但核酸內(nèi)切酶在精子生成過程中不能創(chuàng)造新的缺口，而是對已存在的DNA進行切割。正常成熟精子內(nèi)不存在核酸內(nèi)切酶。在精子發(fā)生及受精過程中，產(chǎn)生的DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等表觀遺傳機制的變化，均有可能阻礙生物遺傳物質(zhì)的傳遞，從而影響精子的功能。

精子DNA損傷的發(fā)生可能和以下的機制有關(guān)：一是，精子中染色質(zhì)的包裹和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，如受到魚精蛋白缺失、染色質(zhì)包裝不充分等影響；二是，精漿同型半胱氨酸升高誘導(dǎo)的碎片；三是，減數(shù)分裂Ⅰ期凋亡失敗造成精子染色體異常；四是，抗氧化能力不平衡、內(nèi)外活性氧等因素造成睪丸氧化應(yīng)激損傷；五是，癌癥、白細胞精子癥、肝腫瘤藥物、高溫等各類疾病因素、藥物因素與生存環(huán)境因素，空氣污染、胺甲萘等有毒化學(xué)物質(zhì)的長期接觸及年齡增長[12-13]。

除此之外，如果家族成員中有人出現(xiàn)精子DNA碎片率高，其他成員精子DNA碎片率高的概率也會大大提高。基因的多態(tài)性和變異性可發(fā)揮錯配修復(fù)、抗氧化保護等重要作用，這與精子DNA碎片風(fēng)險加大具有一定相關(guān)性。男性常染色體發(fā)生異常，如平衡易位、羅伯遜易位等，往往會導(dǎo)致男性不育癥，引起生精功能障礙。其中，染色體易位會影響生殖細胞正常的減數(shù)分裂，形成不平衡配子，造成生殖細胞死亡，進而導(dǎo)致男方不育，或造成女性受孕后胚胎停育、流產(chǎn)、胎兒畸形等不良結(jié)局[14]；羅伯遜易位又稱羅氏易位，會導(dǎo)致女性卵巢萎縮，嚴(yán)重影響女性生育能力，會造成流產(chǎn)、胚胎停育及死胎，且后代極易出現(xiàn)遺傳不平衡或者單親二倍體（UPD）風(fēng)險，導(dǎo)致胎兒先天智力障礙[15]。另外，不排除以上這些引起精子DNA損傷的因素之間存在相互聯(lián)系的可能。

2.3 精子DNA碎片的檢測方法 目前，精子DNA碎片的檢測方法較多，可分為直接檢測法和間接檢測法。較常用的直接檢測法有末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧尿苷三磷酸（dUTP）缺口末端標(biāo)記法（TUNEL）和彗星試驗（Comet）；較常用的間接檢測法有精子染色質(zhì)擴散試驗（SCD）和精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析試驗（SCSA）[16]。實際上，實驗室對精子DNA碎片檢測方法的選擇通常取決于儀器的可用性、人員情況及檢測成本。

精子DNA碎片測試方法多種多樣，雖然尚未確定特定的臨界值，但20%被認為是界定可生育和不育男性之間的臨床閾值[17]。不同方法的檢測結(jié)果之間存在一定誤差，但結(jié)果間高度相關(guān)。林塏皓等[18]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SCD檢測方法的暈環(huán)類型比值比精子DNA碎片更能展現(xiàn)與精液常規(guī)參數(shù)之間的相關(guān)性，也更能敏感地反映精子的運動潛能，這為檢測方法的完善提供了新的研究方向。

3 精子DNA碎片與精液常規(guī)參數(shù)的相關(guān)性

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，探究精子DNA碎片和精液常規(guī)參數(shù)相關(guān)性的臨床研究日益增多，且大量研究結(jié)果均表明兩者間存在一定相關(guān)性。

蘭貴斌等[19]研究結(jié)果顯示，不育癥男性患者精漿彈性蛋白酶、精子DNA碎片指數(shù)呈高表達，且與精子活力、正常形態(tài)率、向前運動精子率等精液常規(guī)參數(shù)呈負相關(guān)性。這表明精子DNA碎片指數(shù)可作為男性精液常規(guī)檢查的補充指標(biāo)，對男性生育力評估和男性不育癥臨床診斷具有十分重要的意義。

常椿欣等[20]研究結(jié)果表明：精子DNA碎片指數(shù)與不動精子總數(shù)、年齡呈正相關(guān)，與向前運動精子總數(shù)和曲線速度呈負相關(guān)。這說明精子DNA碎片指標(biāo)與精液常規(guī)參數(shù)分析之間存在一定相關(guān)性，適用于男性不育癥的臨床指導(dǎo)和輔助生殖的妊娠結(jié)局預(yù)測。楊珊珊等[21]研究結(jié)果顯示，隨著男性年齡不斷增加，精子DNA碎片指數(shù)也會隨之升高，而精子活力、正常形態(tài)率等精液常規(guī)參數(shù)則會隨之下降。該研究證實了年齡、精液常規(guī)參數(shù)與精子DNA碎片指數(shù)之間的相關(guān)性，表明精液常規(guī)參數(shù)和精子DNA碎片之間具有緊密關(guān)聯(lián)。

精液常規(guī)檢查包含多個參數(shù)，不同研究中所納入的參數(shù)項目不一致，各個精液分析參數(shù)結(jié)果與精子DNA碎片的相關(guān)性存在爭議，但普遍認為精子DNA碎片與精子活力、精子正常形態(tài)率及精子前向運動百分率呈負相關(guān)。其機制可能是精子DNA主要存在于精子的頭部及中部線粒體內(nèi)。若精子DNA有損傷，則精子線粒體功能受損，精子啟動凋亡機制，引起精子運動潛能下降及形態(tài)學(xué)改變。形態(tài)異常的精子百分比和DNA碎片呈正相關(guān)。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者精子形態(tài)嚴(yán)重異常時，醫(yī)師應(yīng)考慮是由于精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致，并完善相關(guān)基因檢查。例如，巨頭畸形精子、二體和多尾精子一同存在，或是缺乏頂體的圓頭精子癥。另外，對于DNA碎片增加的患者來說，精子錐形頭畸形等特定的形態(tài)學(xué)異常不一定與配偶復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)[22]。而精子小頭畸形，往往伴隨著患者精子DNA碎片增高，提示體外受精無法取得良好預(yù)后[23]。

部分研究結(jié)果顯示，精子DNA碎片指數(shù)跟精子濃度不相關(guān)[24-26]，這與周雪等[27]的研究結(jié)果相反。歸納得出相反結(jié)論的原因有以下3點：⑴檢測方法差異。各實驗室對精子DNA完整性的檢測方法不盡相同。大部分研究通過不同方法檢測精子DNA碎片，不同檢測方法運用不同原理檢測精子DNA損傷的不同方面或部位，最終檢測結(jié)果未必具備可比性。⑵精液參數(shù)檢測質(zhì)量控制問題。不同實驗室精液常規(guī)參數(shù)分析所采用的方法與標(biāo)準(zhǔn)不同，采用不同技術(shù)進行精子計數(shù)與形態(tài)評估，可能影響檢測結(jié)果的精準(zhǔn)度。不同實驗室也可能依照不同指南，界定不同的正常參考值。部分實驗室采用人工進行精子形態(tài)評估，不同實驗室人員參加的學(xué)習(xí)培訓(xùn)不同，閱片水平參差不齊，結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。⑶地域差別及研究樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)不同。有地域差別及研究樣本的選擇標(biāo)準(zhǔn)所有不同，各患者亞組得到的檢測結(jié)果未必具備可比性。

建議后續(xù)各項研究需加大樣本量，拉長時間及空間跨度，聯(lián)合多中心做出更深入的分析，探究精子DNA碎片與各項精液參數(shù)結(jié)果的相關(guān)性強弱及背后的機制，以期為臨床診療提供更多的指導(dǎo)。另外，DNA碎片指數(shù)對輔助生殖結(jié)局的影響也存在一定爭議，其中的不確定性同樣限制了精子DNA碎片指數(shù)的臨床應(yīng)用。

在生殖過程的各個階段，從胚胎形成到成功著床前發(fā)育開始，直至達成并維持妊娠狀態(tài)，以及胎兒正常發(fā)育并最終完成分娩，精子DNA損傷都可能造成影響[28]。精子DNA損傷與受精率、后代先天性異常、胚胎發(fā)育、妊娠等諸多因素相關(guān)。

目前，精子DNA碎片是否會影響受精率仍存在爭議，但有研究表明受精結(jié)果與高水平精子DNA碎片呈負相關(guān)[29-30]。如果精子DNA損傷的類型與程度能被卵母細胞彌補修復(fù)，即使精子DNA碎片率上升，仍有可能完成受精[31]。因此，對不明原因不育癥患者開展精子DNA損傷、精液常規(guī)分析等細致且全面的標(biāo)準(zhǔn)化檢查非常必要。同時，專業(yè)人員應(yīng)積極探究不育癥患者最佳醫(yī)學(xué)檢查的組合、診斷標(biāo)準(zhǔn)的閾值，爭取早日達成共識。

4 結(jié)語

隨著精子功能學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，越來越多的研究數(shù)據(jù)有力地證實了精子 DNA 完整性對于男性生殖能力有至關(guān)重要的意義。精液常規(guī)檢查作為男性不育癥初步評估的基礎(chǔ)性實驗室檢查項目，在為男性生育力提供基礎(chǔ)有效信息方面發(fā)揮著不可或缺的作用。然而，精子 DNA 的完整性乃是正常受精以及父系遺傳信息得以傳遞至后代的先決條件。因此，精子 DNA 完整性檢測能有效地幫助對精液功能相關(guān)特征進行診斷。

在對不育癥患者進行診斷時，醫(yī)師可以有選擇性地進行精液常規(guī)和精子 DNA 完整性聯(lián)合檢測。通過聯(lián)合檢測，再結(jié)合患者的具體病情，能有效地整合相關(guān)檢查結(jié)果所包含的信息，進一步深入分析導(dǎo)致男性不育癥的可能原因。專業(yè)人員應(yīng)當(dāng)針對精子 DNA 碎片與精液常規(guī)參數(shù)的相關(guān)性積極開展大規(guī)模的研究。一方面，要建立標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法以及統(tǒng)一的檢測閾值，確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性；另一方面，要做好質(zhì)量控制工作，以輔助改進不同類型男性不育癥的提前預(yù)防及臨床診療方案，進一步推動臨床診治朝著標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的方向發(fā)展。

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