高強度聚焦超聲聯合納米顆粒在腫瘤治療中的研究現狀

摘要：在高強度聚焦超聲消融腫瘤領域的研究中，理想的多模態多功能納米診療劑不僅能夠對感興趣區域進行靶向治療，還能特異性顯影實現影像診斷的目的。二者聯合應用可發揮協同作用，提高診療的精確性達到更好的治療效果。本文就無機納米顆粒、有機納米顆粒、載有靶向基因的納米顆粒、以化療藥物為核心的納米顆粒在高強度聚焦超聲消融腫瘤中的研究進展作一回顧。

關鍵詞：高強度聚焦超聲；靶向治療；腫瘤消融

Research status of high intensity focused ultrasound combined with nanoparticles in tumor treatment

CHEN Zonggui， PAN Guihong， GUAN Haichen

College of Medical，Hunan University Of Medicine，Huaihua 418000， China

Abstract： In the field of high-intensity focused ultrasound ablation of tumors， the ideal multi-mode and multi-functional nano-therapeutic agent is not only able to target the region of interest， but also achieve specific imaging diagnosis. The combined application can exert synergistic effects and achieve better therapeutic effects. This paper presents a review of the progress of research on inorganic nanoparticles， organic nanoparticles， nanoparticles containing targeted genes， and chemotherapeutic drug-centered nanoparticles in high intensity focused ultrasound ablated tumors.

Keywords： high intensity focused ultrasound; targeted therapy; tumor ablation

收稿日期：2023-08-30

基金項目：湖南省教育廳科學研究重點項目（22A0711）；湖南省教育廳一般項目（22C1183）

作者簡介：陳宗桂，碩士，講師，E-mail： zonggui1129@qq.com

通信作者：管海辰，碩士，副主任醫師，E-mail： ghc_81＠163.com

高強度聚焦超聲（HIFU）是一種非侵入性的熱消融治療技術，可用于多種良惡性實體腫瘤的治療﹐如肝腫瘤、骨轉移瘤、前列腺腫瘤、子宮肌瘤和乳腺腫瘤等［1-5］。不同于傳統的手術（比如外科手術、放療和化療）治療腫瘤的方式，HIFU消融治療時間短、無創傷和副作用少。HIFU消融是把體外的超聲能量匯聚到體內一點，以產生足夠強的能量。靶區腫瘤組織吸收超聲能量后溫度急劇升高。當靶組織溫度達到65℃以上，腫瘤組織發生了不可逆的凝固性壞死［6］。然而，HIFU在治療某些深層組織方面存在不足。這些不足包括聲能呈指數級衰減，血液循環散熱，凝血性壞死區域過大，破壞周圍正常組織。針對這些問題，隨著納米材料改進與完善，在提升HIFU消融腫瘤的安全性和療效方面發揮了巨大的促進作用［7-9］。

對于深部腫瘤，血流可以減少感興趣區域的熱能沉積，并且超聲能量隨著傳播距離的增加而衰減。為了達到預期目標，HIFU的消融功率和持續時間通常會增加。然而，這樣會導致一系列副作用，包括疼痛、皮膚灼傷和神經元損傷。有研究指出，以脂質包裹氟碳為核心的納米顆粒可以通過血液循環聚集在靶區［10-11］，靶區納米顆粒相變成微泡協同HIFU消融腫瘤。由于單純HIFU消融腫瘤組織的不完全，殘留的腫瘤細胞可能存在復發和轉移的風險。納米顆粒載藥聯合HIFU消融腫瘤可促進靶向藥物的可控釋放，已用于良性和惡性腫瘤的治療［12-13］。但有研究發現腫瘤組織容易對抗癌藥物產生耐藥性，不利于腫瘤組織的治療。為此，有研究采用負載靶向基因的納米顆粒聯合HIFU治療，靶向基因可以抑制腫瘤細胞DNA的合成［14-15］，從而殺死腫瘤細胞，提高HIFU療效。本文就當前HIFU與納米顆粒聯合治療腫瘤的研究進展做一全面綜述。

1" HIFU聯合無機納米顆粒增敏消融腫瘤

HIFU治療腫瘤的機制在于聚焦的超聲束能夠在組織內引發熱效應和機械效應，從而導致組織發生不可逆的凝固性壞死，從而實現抗腫瘤治療目的。然而，隨著組織深度的增加，超聲的能量逐漸衰減，為了達到預期的治療目的，需要提高超聲強度以增強消融效果，但這無疑會增加聲通道上其它正常組織受損傷的風險。因此，研究一種納米顆粒既能顯著提高HIFU對靶區腫瘤組織的消融效果，同時有效減少HIFU消融腫瘤組織所需的能量消耗就顯得尤為重要。

1.1" 基于無機納米顆粒的空化效應

HIFU消融腫瘤的過程中，由于腫瘤內豐富的血供和外周的血流會帶走一大部分熱量，使得HIFU消融腫瘤的效果不理想。而微泡群在聲波的誘導下發生空化效應可以有效抑制腫瘤生長，提高藥物吸收。有學者通過高速攝影裝置觀察脈沖HIFU在仿組織體膜中誘導的空化效應形成的損傷區域。通過被動空化檢測裝置檢測脈沖HIFU在仿組織體膜中產生的寬帶噪聲最大［16］。結果表明脈沖HIFU在仿組織體膜中形成的損傷區域最大，這進一步證實了HIFU誘導產生的空化效應有助于HIFU消融腫瘤效率和提高臨床的適用性。

1.2" 基于無機納米顆粒的熱效應和空化效應

有研究者制備了一種中空無機二氧化硅包載過氧化鈣（CaO2），并采用3-氨基丙基三乙氧基硅烷對納米顆粒的表面進行修飾（CaO2@SiO2NPs）［17］。CaO2與H2O反應生成小氣泡O2和H2O2。當HIFU消融時H2O2進一步分解生成小氣泡O2和H2O。小氣泡O2就成為靶區增強HIFU消融的空化核。采用中空二氧化硅涂覆CaO2納米顆粒的表面可以使CaO2@SiO2具有生物安全性和易于表面工程化，并在一定程度上進一步阻礙CaO2與水的直接接觸。在納米顆粒表面裝飾有3-氨基丙基三乙氧基硅烷可以使CaO2@SiO2NPs具有良好的親水性和高分散性。該研究由在體實驗和離體實驗組成。離體實驗是以仿組織體膜和脫氣的牛肝組織作為研究對象。實驗結果表明在脫氣的牛肝組織中注射CaO2@SiO2NPs+HIFU形成的壞死組織體積是對照組（SiO2+HIFU）的12倍。在仿組織體膜中注射了CaO2@SiO2+HIFU在B超圖像上產生最大的強回聲區域相對于其他兩組（注射PBS+HIFU和SiO2+HIFU），這表明CaO2@SiO2NPs可以增強HIFU消融和B超成像。在體實驗是以荷瘤小鼠為研究對象，隨機分成5組。治療結果表明CaO2@SiO2NPs+HIFU組表現出最佳的治療效果，其對腫瘤生長的抑制率比單純HIFU消融高出近92%，CaO2與H2O反應產生氣體O2可以增強HIFU消融的療效。由此證實CaO2@SiO2NPs不僅具有生物安全性還具有生物可溶性。靶區組織中的液態H2O2吸收超聲能量汽化生成大量的微泡O2。在超聲波的作用下微泡O2發生有規律地膨脹和收縮，當微泡收縮到一定程度破裂時，氣泡內部瞬時溫度大于5000 K，氣體壓力大于50 MPa［6］。微泡內產生的高溫、高壓可誘發產生超聲空化相關的生物學效應，破壞腫瘤組織的結構，增強了HIFU的消融效能。

2" HIFU聯合有機納米顆粒增敏消融腫瘤

2.1" 基于有機納米顆粒的靶向特性和熱效應

為了減少HIFU劑量以避免副作用，提高HIFU治療的準確性，納米顆粒能特異性地積聚在腫瘤部位這一特點就顯得十分重要。有學者采用有機硅3-巰基丙基三甲氧基硅烷包載紅外熒光染料Cy5.5修飾的全氟溴辛烷（PFOB），殼的表面采用CD133修飾（Cy5.5/PFOB@P-HVs）［18］。CD133是靶向胰腺腫瘤干細胞亞群的特異性抗原，它可以有效抑制腫瘤的再生和轉移。將具有良好生物安全性和相容性的有機硅（3-巰基丙基三甲氧基硅烷）作為PFOB運輸的載體。有機硅的表面采用PEG-MAL修飾，可使納米顆粒的生物相容性、分散性和穩定性增加。該實驗是以荷瘤小鼠為研究對象，采用體內熒光成像分析荷瘤小鼠靶區是否有Cy5.5/PFOB@P-HVs的積聚，并在B超引導下分析HIFU消融后腫瘤的變化。結果表明，通過熒光成像可以檢測到小鼠腫瘤內豐富的熒光信號。HIFU+Cy5.5/PFOB@P-HVs組腫瘤組織的壞死體積是最大比其它4組（生理鹽水組；IgG抗體-Cy5.5/PFOB@P-HVs；CD133-Cy5.5/PFOB@P-HVs；HIFU+IgG抗體-Cy5.5/PFOB@P-HVs），由此證實HIFU+CD133-Cy5.5/PFOB@P-HVs可以有效積聚在胰腺腫瘤組織內，而且增強HIFU在腫瘤微環境中的熱效應和機械效應，從而提高腫瘤治療效果，是一種高效靶向治療。

2.2" 基于有機納米顆粒的熱效應

微泡造影劑已經在實驗研究中被證實可以增強HIFU熱消融［19-21］。然而，在體內循環的半衰期非常短，并且微泡群也會在聲傳播通路徑上產生熱沉積，從而造成不可預測的損傷。納米顆粒比微氣泡更穩定，在體內半衰期更長。在治療的過程中，納米顆粒可以通過毛細管壁上的特殊間隙積聚在腫瘤中后相變為微氣泡，微氣泡將改變組織環境，增加超聲能量的沉積，并增強熱效應。納米顆粒具有更好的側向聚焦，從而可以減少焦區外組織的損傷。有學者采用內核是具有良好生物相容性和疏水性全氟己烷以及具有超順磁性的氧化鐵；外殼是生物相容性較好的脂質負載二氧化硅材料的一種納米顆粒（SSPNs）［22］，其平均粒徑是289 nm。納米顆粒的外殼表面有一層聚硅氧烷網絡結構使納米顆粒比脂質體更穩定。為了驗證納米顆粒的有效性，實驗分成在體實驗和離體實驗。在體實驗是在MR引導下，HIFU消融小鼠內腫瘤組織的體積和觀察腫瘤組織內信號的變化。實驗結果表明注射了納米顆粒的荷瘤小鼠壞死體積（62.5±14.5 mm3）大于另外兩組（生理鹽水組10.5±5.5 mm3；介孔二氧化硅脂質納米粒組15.1±8.5 mm3），同時SSPNs的飽和磁化曲線證明了它具有零矯頑力和剩磁的超順磁行為。離體實驗是在B超引導下，HIFU消融脫氣豬肝組織的凝固性壞死體積和分析靶區強回聲區域變化。實驗結果表明，SSPNs組的豬肝組織壞死體積（3 s： 129.5±35.1 mm3）大于另外兩組（生理鹽水組3 s： 25.8±2.1 mm3；介孔二氧化硅脂質納米粒組33.5±12.1 mm3）。由此證明，該新型納米顆粒不僅可以作為超聲成像和T2加權MR成像的對比劑，還可以作為HIFU治療的增效劑，提高腫瘤診斷的精確性和消融的有效性，并能成為MRI/B超引導HIFU治療腫瘤的一種有前景的藥物。

2.3" 基于有機納米顆粒的靶向特性和空化效應

HIFU對腫瘤區域進行消融存在的主要問題是在靶區以外產生不可預測的損傷。而靶向納米顆粒介導的無創治療有可能提高腫瘤消融治療的療效和安全性。有研究采用外殼是抗前列腺特異性抗原（PSMA）修飾的脂質，內核是全氟戊烷（PFP）、多烯紫杉醇（PTX）和聲敏劑（IR780）為核心的納米顆粒（PFP@IR780@PTX@liposome， NPs），其平均粒徑是226.4±48.2 nm。該研究將攜帶C4-2異種移植腫瘤的小鼠隨機分成5組（PBS組、PTX組、PBS+HIFU組、PFP@IR780@PTX@liposomePFP@IR780@PTX@liposome+HIFU組）。同時采用流式細胞術評價新型納米顆粒在荷瘤小鼠內積聚。實驗結果表明組1中異種移植小鼠腫瘤的生長體積是組5的40倍。PSMA靶向組在細胞中呈現為明亮的紅光，而非靶向納米顆粒的光較弱［23］。由此證明納米顆粒可以通過PSMA靶向修飾后靶向積聚在前列腺腫瘤細胞。納米顆粒在靶區相變產生微泡可以提高了治療的準確性，最大限度地克服HIFU消融的不足，為前列腺癌的實時成像和治療提供了一種有效的治療方式。

3" HIFU聯合基因遞送消融腫瘤

在過去的幾十年里，基于脂質或聚合物的納米顆粒在靶向藥物治療方面取得了重大進展［24-26］。脂質作為傳統的載體，具有生物相容性高、毒性低、易于表面修飾等優點，但其不穩定性、生物利用度低、載藥量低等問題限制了其臨床應用。聚合物納米顆粒在體循環中具有高穩定性、控釋特性和高載藥效率。然而，合成聚合物的生物相容性仍然是治療中的一個重要問題。為了提高HIFU消融腫瘤的效率需要結合脂質和聚合物納米顆粒的互補優勢，擬對脂質-聚合物雜化納米顆粒（LPHN）作一綜述。

3.1" LPHNs作為基因遞送載體

在納米材料的不斷改進中，有學者以LPHNs為載體，經PEG化后包載針對基因O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）的gRNA/Cas9質粒，同時聯合超聲微泡開放血腦屏障，促進基因靶向遞送一種脂質-聚合物雜化納米粒子（MBs-LPHNs-cRGD）［27］。MGMT是人體細胞內存在一種DNA修復酶，MGMT修復酶能積極地修復化療過程中造成的細胞DNA損傷，使腫瘤組織對化療藥物表現出強烈的抗藥性。而基因gRNA/Cas9上的O6-甲基鳥嘌呤能迅速與MGMT相結合，使MGMT失去活性，從而增強膠質瘤細胞對替莫唑胺（TMZ）的化療敏感性，導致腫瘤細胞凋亡。在向導RNA（gRNA）的引導下，gRNA/Cas9復合物能特異性地識別靶基因序列。Cas9核酸酶發揮剪切作用，使修復酶MGMT中的基因發生雙鏈斷裂（DSBs）。在斷裂處MGMT中的DNA以非同源末端連接的方式又組合生成一個新的DNA，從而造成MGMT中的基因結構出現缺失或者基因突變等，使酶MGMT功能失活。該研究通過體內熒光成像評估MBs-LPHNs-cRGD在小鼠腫瘤內的積聚，實驗結果表明MBs-LPHNs-cRGD+TMZ+HIFU組小鼠腫瘤中的熒光強度遠高于其它組（生理鹽水組；TMZ組；MBs-LPHNs-cRGD+TMZ組；MBs-LPHNs+HIFU+TMZ組）。通過MR成像評估HIFU消融小鼠腫瘤的體積以及小鼠的存活時間。實驗結果表明，MBs-LPHNs-cRGD組對小鼠內腫瘤的抑制率明顯高于其它組，MBs-LPHNs-cRGD組內小鼠的存活時間最長。由此證實MBs-LPHNs cRGD可以靶向膠質母細胞，并降低MGMT的表達，從而增加膠質母細胞瘤細胞對替莫唑胺的敏感性，增強了替莫唑胺對膠質母細胞瘤的治療作用，抑制了腫瘤生長，并延長了荷瘤小鼠的生存時間，具有高水平的生物安全性。

3.2" 聲學信使基因和大腸桿菌合成納米顆粒作為基因遞送載體

Yang等［28］通過基因工程技術將聲學信使基因轉入工程大腸桿菌[E.coli BL21（AI）]后，并誘導其表達氣體囊泡（GVs）組成的納米顆粒（GVs-E. coli），實現細菌治療與HIFU治療相結合。由于大腸桿菌對腫瘤組織具有靶向性，并且易實現基因編輯和表達異源蛋白質的常用宿主載體。因此，將聲學信使基因導入大腸桿菌不僅可以增強載藥納米顆粒的靶向性，而且大腸桿菌表達出氣體填充的蛋白納米結構可以改善超聲成像的對比度并增敏HIFU消融。在B超引導下，對荷瘤小鼠靜脈注射后，大腸桿菌中的GVs可以特異性積聚在腫瘤部位，并定植在腫瘤微環境中。 大腸桿菌分泌的細菌素能抑制腫瘤細胞活性，抑制腫瘤組織生長。同時，大腸桿菌中的GVs可以作為空化核誘發超聲的生物學效應，從而破壞腫瘤組織的結構。對注射了GVs-E. coli的荷瘤小鼠進行HIFU消融。實驗結果表明GVs-E. coli組腫瘤組織的凝固性壞死體積明顯高于其它組（PBS組和E. coli組）。同時PBS組和E. coli組并未在HIFU輻照（120 W、150 W和180 W）期間檢測到明顯的寬帶噪聲。在B超引導下，對注射了GVs-E. coli的離體牛肝組進行HIFU消融。實驗結果表明GVs-E. coli組離體牛肝組織的凝固性壞死體積明顯高于其它組（PBS組和E. coli組），且GVs-E. coli在HIFU輻照（120 W、150 W和180 W）期間檢測到明顯的寬帶噪聲。由此證實基因修飾過的大腸細菌自身表達物質可作為新型的生物靶向劑增敏HIFU消融腫瘤，為后續HIFU消融良惡性腫瘤提供參考。

4" "納米顆粒促進HIFU消融與化療方法相結合

4.1" 以紫杉醇為核心的納米顆粒聯合HIFU消融腫瘤

HIFU消融腫瘤并促進靶向藥物的可控釋放，已用于良性和惡性癌癥的治療［29］。然而，單HIFU消融腫瘤組織不徹底，殘留的腫瘤細胞可能存在復發和轉移的風險。因此，在一定程度上HIFU治療聯合化療能彌補單HIFU消融實體腫瘤的不足。Du Y等制備了一種脂質體包載紫杉醇（PTX）和全氟己烷的相變納米顆粒（PTX-CLs），粒徑分布是50～150 nm和表面帶正電［30］。PTX具有抑制微管聚合解聚的獨特機制，其在治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌和其他實體腫瘤中有效［31-33］。PFH液滴相變成微泡后可以增加靶區能量的沉積。大腸桿菌載有氣體囊泡（GVs-E. coli），表面帶負電荷，并且對腫瘤細胞具有靶向特異性。因此，相變納米顆粒通過靜電吸附氣體囊泡，隨后PTX-CLs靶向運輸到腫瘤部位積聚。實驗結果表明PTX-CLs+GVs-E. coli組在B超上的強回聲區域明顯高于PBS組，PTX-CLs+GVs-E. coli組乳腺腫瘤組織的壞死體積是PBS組的9倍；能效因子是評價組織形成凝固性壞死所需要超聲能量的物理參量，其中PBS組的能效因子是PTX-CLs+GVs-E. coli組的7.5倍。由此證實PTX-CLs + GVs-E. coli不僅可以選擇性地定植腫瘤部位并產生氣體囊泡作為空化核來增強HIFU的空化效應和降低腫瘤組織形成損傷所需能量，還將更多的PTX-CL吸引到腫瘤部位，以促進HIFU消融區域殘留腫瘤組織的凋亡和抑制腫瘤組織增殖。

4.2" 以喜樹堿（CPT）為核心的納米顆粒聯合HIFU消融腫瘤

HIFU與化療藥物聯合治療，可以產生協同作用，從而提高整體消融效果。一方面，化療藥物可以殺死HIFU消融后殘留腫瘤細胞，從而降低腫瘤復發率。另一方面，HIFU在腫瘤部位誘導的空化效應可以用來觸發局部藥物釋放，增加藥物穿過膜的療效，并增強藥物向腫瘤深部的擴散。有學者將具有高生物相容性的脂質包載CPT和PFP制備了一種納米顆粒（PPCP）［34］。納米顆粒粒徑大小為515.4±17.15 nm，CPT是一種可以抑制DNA拓撲異構酶發揮作用的廣譜抗癌藥物，與聚合物C9F17-b-PAsp（DET）偶聯。PFP相變產生的氣泡會增強HIFU治療的空化效應和機械效應，提高HIFU的消融效率。該研究將荷瘤小鼠隨機分成7組（PBS組、CPT組、PPCP組、HIFU機械效應組、HIFU熱效應組、HIFU熱效應+PPCP組、HIFU機械效應+PPCP組）。實驗結果表明與單次給藥相比，HIFU機械效應組+PPCP顯示出最佳的抗腫瘤效果，這可能是因為化療提高了腫瘤細胞的敏感性以增強HIFU的免疫治療效果，以及HIFU機械效應破壞力部分腫瘤組織。由此證實PPCP納米顆粒同時具備HIFU消融增敏和化療增敏的雙重功效。

5" 結論與展望

納米顆粒聯合HIFU作為一種新型的抗腫瘤治療方法，在多個方面展現出潛力，包括副作用小、預防復發，以及超聲或磁共振的增強成像。納米顆粒不僅可以提高HIFU消融治療的效果，還具備了增強超聲或磁共振成像的特性。此外，納米顆粒作為載體，用于靶向藥物或基因遞送，具備精確定位和增敏治療的顯著優勢和多功能性。然而，在將納米顆粒應用于臨床治療時，仍然存在一系列挑戰。首先，不同材料制備的納米顆粒存在著安全劑量的差異，這需要深入研究和標準化。其次，血腦屏障的存在限制了藥物通過血液進入中樞神經系統的能力，這對于治療一些中樞神經系統相關的疾病提出了挑戰。隨著納米醫療技術的不斷發展，納米生物技術聯合HIFU作為一種新興的抗腫瘤治療方法，將深刻影響傳統醫療衛生行業的創新和發展，為未來的癌癥治療和藥物遞送領域帶來重要的突破。

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（編輯：熊一凡）