2型糖尿病患者血糖控制與MRI腦白質高信號體積的相關性

摘要：目的 研究2型糖尿?。═2DM）患者血糖相關指標及血糖控制情況對MRI腦白質高信號（WMH）體積的影響。方法" 本研究為回顧性病例對照研究，以2022年7月～2023年12月就診于徐州市中心醫院的149例T2DM患者為研究對象，按糖化血紅蛋白（HbA1c）水平將其分為血糖控制達標組（HbA1clt;7%，n=66）和未達標組（HbA1c≥7%，n=83），收集所有患者住院期間完成的顱腦MRI檢查圖像及相關血液學檢查結果。采用ITK-SNAP軟件對患者的WMH進行勾畫并得出體積。采用多重線性回歸分析法，分析T2DM患者血糖控制情況與WMH體積之間的相關性。結果" T2DM患者的HbA1c水平與WMH體積有關；血糖控制不達標組的WMH體積、T2DM病程、高血壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素水平、甘油三酯均高于血糖控制達標組（Plt;0.05）。校正年齡、性別及其他危險因素之后的多重線性回歸分析結果表明，在T2DM患者中，WMH體積與血糖控制情況之間存在線性關系。結論" T2DM患者血糖控制情況是WMH體積的重要影響因素，血糖控制較差者易獲得更高的WMH體積，這為有WMH相關發病風險的個體提供了強化預防策略和監測早期治療的依據。

關鍵詞：2型糖尿??；血糖控制；磁共振成像；腦白質高信號；相關性

Correlation between glycemic control and MRI white matter hyperintensity volume in patients with type 2 diabetes mellitus

XIA Yayuan1， LIU Peipei2， LI Linhui3， HONG Xia1， SHI Yibing1，2

1Affiliated Xuzhou Clinical College of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221009， China; 2Department of Photography， Xuzhou Central Hospital， Xuzhou 221009， China;3Department of Imaging， Affiliated Hospital of Nantong University， Nantong 226001， China

Abstract： Objective To study the effects of glycemic-related indexes and glycemic control on MRI white matter hyperintensity （WMH） volume in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A retrospective case-control study was used. A total of 149 T2DM patients admitted to Xuzhou Central Hospital from July 2022 to December 2023 were enrolled in this study， and they were divided into the glycemic control attainment group （HbA1clt;7%， n=66） and the non-attainment group （HbA1c≥7%， n=83） according to the level of glycosylated hemoglobin （HbA1c）， and the craniocerebral MRI and related hematological examination results completed during hospitalization were collected from all patients. ITK-SNAP software was used to outline the patients' WMH and derive the volume. Multiple linear regression analysis was used to analyze the correlation between glycemic control and WMH volume in T2DM patients. Results The HbA1c level of T2DM patients was correlated with WMH volume. WMH volume， duration of T2DM， hypertension， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， fasting insulin， and triglyceride in the glycemic control non-attainment group were all higher than those in the attainment group （Plt;0.05）. The multiple linear regression analysis after correcting for age， gender and other risk factors suggested that there was a linear relationship between WMH volume and glycemic control in T2DM patients. Conclusion Glycemic control in T2DM patients is an important influence on WMH volume， and those with poorer glycemic control are susceptible to higher WMH volumes， which provides a basis for intensifying preventive strategies and monitoring of early treatment in individuals at risk for WMH-related morbidity.

Keywords： type 2 diabetes mellitus; glycemic control; magnetic resonance imaging; white matter hyperintensity; correlation

腦白質高信號（WMH）是腦小血管病最常見的影像學特征之一［1］" ，在顱腦MRI平掃圖像中表現為腦白質區域斑點狀、斑片狀異常信號，在T2WI和T2WI FLAIR序列上呈現為高信號，而在T1WI序列上呈現為低信號［2］" 。腦白質高信號的病理表現主要包括該區域髓鞘蒼白腫脹、血管周圍間隙擴大、神經纖維密度減低等［3， 4］" ，但有關于WMH的具體發生機制尚不明確，可能包括以下幾點原因：既往研究表明WMH患者血腦屏障通透性增高，使液體、蛋白等成分進入血管周圍組織引起間質液體增加，破壞神經纖維，繼而表現為WMH［5， 6］；腦白質區域由終末動脈供血，是腦組織中最薄弱的灌注區域，長期慢性缺血引發缺血缺氧性腦損傷［7］ ；炎癥反應［8］ 、腦鐵穩態失衡［9］ 、遺傳［8］ 等原因也可能會導致WMH的發生。WMH與多種疾病的發生有關，如認知能力下降［10-12］ 、卒中風險增加［13］" 、卒中后預后惡化［14］以及抑郁癥風險增加［15， 16］等。導致腦小血管病的可能危險因素多種多樣，現階段的研究結果表明主要涵蓋以下兩種因素，即年齡和遺傳等不可干預因素，以及高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等可干預因素［17， 18］。

糖尿病已經成為繼癌癥、心腦血管疾病的第3大慢性疾?。?9］。數據顯示，我國糖尿病患病率為10.9%［20］，2020年糖尿病患者總人數達到1.298億［21］。2型糖尿?。═2DM）的發病機制主要為高血糖、胰島素抵抗，致使機體產生代謝紊亂、出現慢性炎癥狀態，高血糖狀態引起氧化應激，通過引起內皮功能障礙影響神經元活性。既往研究表明，攜帶APOE等位基因的糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與WMH負荷有關［22］，可見T2DM與WMH發病機制密切相關。但既往研究多集中于研究是否患有糖尿病與WMH之間的相關性，即探討糖尿病是否是WMH發生的危險因素，糖尿病血糖控制情況在WMH體積方面的影響尚不清楚?！吨袊?型糖尿病防治指南》（2020版）將HbA1clt;7%作為大部分非妊娠成年T2DM患者的理想血糖控制指標［23］ 。因此，本研究將T2DM患者分為血糖控制達標組和不達標組，擬探討血糖控制是否達標與WMH體積之間的關系，以期為減少或延緩T2DM患者腦小血管病的發生和發展提供依據。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

本研究回顧性收集2022年7月～2023年12月于徐州市中心醫院內分泌科接受常規治療并完成顱腦MRI檢查的149例T2DM患者為研究對象，其中血糖控制達標組66例（44.3%），控制不達標組83例（55.7%）。本研究獲得徐州市中心醫院醫學倫理委員會審核批準（審批號：XZXY-LK-20240709-0106）。

納入標準：符合糖尿病的診斷標準［23］ （典型臨床表現加上以下4項中的1項）：隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L、口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L、HbA1c≥6.5%；顱腦MR平掃檢查影像學圖像、實驗室檢查結果等臨床資料完整；影像學檢查及實驗室檢查間隔時間不超過1周。排除標準：腦外傷、腦出血、大面積腦梗死、腦腫瘤、動靜脈畸形及顱腦手術等可能影響WMH勾畫的病例；非血管源性白質病變（免疫脫髓鞘、代謝、毒性、感染及其他原因）；帕金森病、多發性硬化癥、阿爾茨海默病；MRI掃描時頭部劇烈移動，成像質量欠佳。

血糖控制情況評估：根據血糖控制目標HbA1c=7%為界限，將研究對象分為血糖控制達標（有T2DM病史，堅持非藥物治療、藥物治療或胰島素治療后，HbA1clt;7%）和血糖控制不達標（有T2DM病史，未治療或規律藥物或胰島素治療后，HbA1c≥7%）。

通過醫院電子信息系統收集并總結符合條件的患者的一般資料，包括年齡、性別、基礎疾病史（高血壓、心臟?。?、入院血壓（收縮壓、舒張壓）、T2DM病程，血糖相關指標[HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、空腹胰島素水平（FINS）、空腹C肽水平（FCP）]，血脂相關指標[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）]。

1.2" 圖像數據采集

所有T2DM患者均在本次住院期間完成了顱腦MRI平掃檢查。采用Philips Ingenia 3.0 T磁共振掃描儀，包括T1WI序列、T2WI序列、DWI序列、ADC序列、T2 FLAIR序列。通過醫院的影像歸檔和通信系統即PACS系統收集并總結符合條件的T2DM患者的影像學資料，排除質量欠佳的圖像。

1.3" WMH體積測量

對于成功納入的T2DM患者的MRI圖像，由2位具有5年以上神經影像學診斷經驗的影像科醫師對WMH區域進行勾畫，勾畫軟件采用ITK-SNAP 4.0.2，勾畫時醫師知道患者患有T2DM，但不知道其具體的臨床血液學檢查資料。2位醫師在T2 FLAIR序列上沿著WMH邊緣手動逐層勾畫，最終由軟件自動得出WMH的體積。為了獲得相似的圖像，使用ITK-SNAP工具“自動調整對比度”。若2位醫師勾畫WMH時出現爭議，則通過商討得出一致意見。

1.4" 統計學分析

采用SPSS25.0軟件進行統計學分析，首先采用Shapiro-Wilk對計量資料進行正態性檢驗，當符合正態分布的時以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多重線性回歸方法分析因變量與自變量之間的線性依存關系，得出導致T2DM患者WMH體積增加的相關危險因素。此外，控制年齡、性別及其他危險因素（高血壓和心臟病史、血糖及血脂相關指標），評估血糖控制情況與T2DM患者WMH體積之間的關系。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 兩組臨床資料比較

兩組年齡、性別、心臟病、收縮壓、舒張壓、TC、HDL、LDL、FCP的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。血糖控制不達標組的WMH體積、T2DM病程、高血壓比例、FPG、2hPG、FINS、TG均高于血糖控制達標組，差異有統計學意義（Plt;0.05，表1）。典型病例（圖1）。

2.2" 血糖相關指標及其他因素與T2DM患者WMH體積之間的相關性

以WMH體積為因變量，以患者的年齡、性別及其他危險因素（高血壓和心臟病史、血糖及血脂相關指標）作為自變量，首先對各自變量進行共線性分析，得出方差膨脹因子lt;10，各自變量之間均不存在共線性關系。得出的多重線性回歸模型具有統計學意義（Plt;0.05），結果顯示，年齡、高血壓、HbA1c可以有效地被納入影響WMH體積的回歸方程中，表明T2DM患者的WMH體積與年齡、HbA1c、高血壓存在相關性（調整后R2=0.340），且HbA1c在納入分析的因素中影響較大，HbA1c每增加1%，患者WMH體積就增加2.644 cm3（表2）。

2.3" 血糖控制情況與WMH體積之間的相關性

將血糖控制情況加入校正年齡、性別及其他危險因素的多重線性回歸分析之中，結果表明T2DM患者血糖控制情況是WMH體積的影響因素（t=4.455，Plt;0.001），血糖控制不達標群體的WMH體積平均比控制達標群體高9.782 cm3。

2.4" 典型病例影像分析

2例80歲男性T2DM再治療入院的顱腦MRI平掃檢查圖像顯示，其中1例患者血糖控制達標（HbA1c 6.3%，圖1A），另1例患者血糖控制不達標（HbA1c 8.6%，圖1B），顯示血糖控制不達標者WMH體積大于血糖控制達標者。

3" 討論

隨著人類壽命的延長，老年糖尿病患者人數迅速增長［23］。國際糖尿病聯盟預測，到2045年全世界將有約7億人患有糖尿病［24］。而中國的糖尿病發病率高居全世界首位［25］，其中90%以上是T2DM，其病因是胰島素抵抗或者胰島素分泌不足［26-27］。腦組織作為人體中樞神經系統的核心組成部分，其結構錯綜復雜，血管網緊密交織，在糖尿病的影響下，這一復雜的血管網絡便成為了微血管病變的主要攻擊目標之一。糖尿病損傷腦組織的可能機制多種多樣，包括但不限于：血糖升高導致組織高耗氧、高氧化，以及線粒體分裂狀態，引起組織活性氧過度生成，致使氧化應激的發生，通過激活多元醇代謝途徑，促進血管內皮功能障礙和炎癥因子的表達［21］；另外，氧化應激會導致機體異常代謝物的積聚、重要代謝輔助因子的喪失，進而造成大腦神經元凋亡、神經退行性變等［28］。糖尿病可以使血腦屏障結構完整性遭到破壞，使其通透性增加，液體、蛋白等成分滲漏到血管周間隙引起間質液體增加，繼而損害腦血流動力學［29］。而WMH作為腦小血管病的重要體現，既往研究結果表明WMH病灶內的含水量顯著升高，證實了WMH的發生可能與血腦屏障通透性增加、間質液體增加有關［30］。因此推測血糖控制情況可能與WMH相關。

HbA1c可以反映T2DM患者近6～8周的血糖控制情況［31］，也是糖尿病患者血糖控制情況的最重要指標［23］。本研究采用國內最新糖尿病血糖控制標準將研究對象分為血糖控制達標組和不達標組，結果發現：T2DM患者的HbA1c水平與WMH體積有關，但與空腹血糖或者餐后2 h血糖無關；血糖控制不達標組WMH體積、T2DM病程、高血壓比例、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、TG均高于血壓控制達標組。在調整了年齡、性別及其他危險因素后，血糖控制情況與WMH體積相關。HbA1c水平與WMH負荷相關，而不是FPG，這與既往研究一致［32］，但部分研究［13］表示FPG與WMH量顯著相關。這一差異可能說明HbA1c和FPG對WMH發生具有不同的作用。此外，也有研究提出血糖波動指標與相關血管并發癥之間存在相關性［33］，后續將在本文研究基礎上，進一步探討血糖波動指標與WMH之間的關系。

T2DM患者血糖控制情況與WMH負荷存在相關性，血糖控制不達標的T2DM患者WMH體積更大。這與既往研究結果［13， 34］不一致，既往研究報道血糖控制情況與WMH之間并無關聯，這可能是由于人種差異、入排標準不同以及病灶勾畫方法之間的差異等引起的。

血糖控制不達標的T2DM患者WMH負荷更大，這可能是因為血糖控制不達標會誘發炎癥反應和氧化應激，引起多元醇代謝途徑中的異常代謝物積聚，導致血管內皮功能障礙，從而造成大腦神經元凋亡、神經炎癥；同時炎癥介質釋放的炎癥因子破壞血腦屏障，使間質液體增加，破壞神經纖維，導致WMH的發生。而更大的WMH體積更能代表腦小血管病的嚴重程度，因此，這種相關性突顯了糖尿病血糖控制不良可能惡化腦血管健康狀況，強調了T2DM患者積極控糖治療對預防腦微血管并發癥的重要性，為臨床診療中維持大腦健康狀態提供了強有力的理論依據。雖然強化糖尿病血糖控制能夠降低發生腦小血管病發生或進展的可能性，但是仍然有很多患者不重視或者不積極治療?；颊邞撛卺t生的指導下控制該疾病的發展及并發癥的出現。本研究發現血糖控制是T2DM患者WMH非常重要且可被干預的危險因素，因此應積極科普糖尿病血糖控制的重要性，積極治療使血糖控制在達標的范圍內，延緩病情發展，預防腦小血管病的發生與發展。

本研究的局限性：本研究是一項單中心研究，部分患者由于臨床資料不完整而被排除，可能存在選擇偏倚；本研究患者的血糖數據是在得到飲食控制的情況下收集的，這不能完全代表患者日常生活中的血糖水平。后續研究應進一步向多中心、前瞻性、大樣本方向發展，結合其他磁共振技術如擴散張量成像、T1 mapping及動態增強MRI進一步了解WMH及其周圍異常組織的微結構損傷，同時進一步探索糖尿病與腦小血管病其他生物標志物之間的相關性。

綜上所述，本研究發現T2DM患者的HbA1c水平與WMH體積存在相關性，在調整了年齡、性別及其他危險因素后，血糖控制水平是影響WMH負荷的重要危險因素，即血糖控制水平較差會導致更高的WMH。這種相關性表明了糖尿病可能影響腦小血管健康，強調了管理糖尿病健康對改善大腦健康狀態的重要性，在一定程度上指導了內分泌科醫師需要在臨床治療中加強對血糖控制的嚴格把控，進而預防糖尿病腦微血管并發癥的發生。未來的研究可進一步探討血糖波動指標與WMH之間的關系，糖尿病高血糖狀態與腦小血管病其他生物標志物之間的相關性，以及結合其他新技術進一步了解WMH及其周圍異常組織的微結構損傷。

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（編輯：林" 萍）

收稿日期：2024-06-12

基金項目：吳階平醫學基金會臨床科研專項基金項目（320.6750.2023-11-24）

作者簡介：夏婭園，在讀碩士研究生，E-mail： xhccxyy0101@163.com

通信作者：師毅冰，碩士，主任醫師，E-mail： xzctsyb@126.com