RGD在核素顯像中對類風濕關節炎評價滑膜新生血管分子顯像的研究進展

摘要：滑膜血管翳的形成是類風濕性關節炎的重要病理特征之一，它引起關節軟骨和骨的損傷，并導致關節結構重塑，最終可能導致關節畸形和功能障礙。在這個過程中，新生血管對于滑膜血管翳的侵襲和破壞起著至關重要的作用，它增強了血管翳的侵襲性并加速了軟骨和骨的損傷。新生血管在類風濕性關節炎早期就開始發揮作用，并貫穿整個疾病進程。新生血管高表達整合素αvβ3，在精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）上具有高度親合力。利用分子成像技術來探究類風濕性關節炎中與血管生成相關聯分子對于早期檢測、評估疾病活動性、選擇針對性治療以及預后評估都具有至關重要意義。本綜述將PET和SPECT成像示蹤劑根據其靶向αvβ3整合素進行分類，并列舉不同類型RGD肽亞基放射性示蹤劑與其結合情況，同時比較不同放射性核素標記基于RGD亞基診斷類風濕性關節炎時所帶來優缺點。

關鍵詞：類風濕性關節炎；新生血管；核素顯像

Research progress of molecular imaging of synovial neovascularization evaluated by RGD in radionuclide imaging for rheumatoid arthritis

YAN Wenhui1， 2， WANG Xuemei1

1Department of Nuclear Medicine， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010059， China; 2Ultrasound medical center， Inner Mongolia International Mongolian Medicine Hospital， Hohhot 010020， China

Abstract： The formation of synovial pannus is one of the important pathological features of rheumatoid arthritis， which triggers articular cartilage and bone injury， leading to joint remodeling， eventual joint deformity and dysfunction. In this process， new angiogenesis plays a crucial role in the invasion and destruction of synovial pannus， enhancing its aggressiveness and accelerating cartilage and bone injury. Neovascularization occurs early in rheumatoid arthritis and persists throughout the course of the disease. Integrin αvβ3 is highly expressed in angiogenesis and has a high affinity for arginine-glycine-aspartate （RGD）. Exploring imaging techniques that target angiogenesis in rheumatoid arthritis is significant for early detection， assessment of disease activity， selection of targeted treatment， and prognosis assessment. This review classifies PET and SPECT imaging tracers based on their targeting of αvβ3 integrins， lists different types of RGD peptide subunit radiotracers， compares the advantages and disadvantages of different radionuclide markers for diagnosing rheumatoid arthritis based on RGD subunits.

Keywords： rheumatoid arthritis; neovascular; nuclide imaging

類風濕性關節炎（RA）是自身免疫慢性炎癥疾病，通常與漸進性殘疾、全身性并發癥和早期死亡的風險增加有關，主要特征是滑膜的炎癥和增生，以及自身抗體的產生。在生理狀態下，滑膜是一種細胞結構相對較少的組織，主要由巨噬細胞樣和成纖維細胞樣滑膜細胞組成。這些細胞之間有一層薄弱的膜，滑膜的血液流動為滑膜細胞和無血管的關節軟骨提供必要的氧氣和營養。在RA的發展過程中，滑膜高度血管化的擴張，形成一種類似侵襲性腫瘤的結構，主要由侵襲性的成纖維細胞樣滑膜細胞和巨噬細胞組成，這種結構被稱為血管翳。血管翳通常會導致關節軟骨的破壞和骨侵蝕。

1" 整合素αvβ3

整合素是一類細胞表面的重要分子，它們在細胞粘附、信號傳遞和細胞行為調控中起著關鍵作用。整合素由兩個不同的亞單位，即α和β亞單位組成，它們結合在一起形成一個功能性受體。目前已知的整合素有多種亞型，它們在細胞感知和適應外部環境方面起著至關重要的作用。

整合素能夠與細胞外基質中的特定蛋白質結合，細胞外基質是細胞外部分布的蛋白質網，為細胞提供了支持和結構。整合素的這種結合能力對于細胞的生存、移動、定位和侵襲等過程至關重要［1］。整合素αvβ3能夠與精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列的蛋白質結合，在RA滑膜組織中通過促進內皮細胞遷移和存活參與血管生成，并在成纖維細胞、內皮細胞和滑膜浸潤細胞中表達［2］。在炎癥和疾病過程中，整合素的表達和活性發生變化。在RA中，整合素αvβ3的表達增加，并且與滑膜細胞的侵襲性和炎癥反應有關。

整合素αvβ3作為一個潛在的治療靶點備受關注，旨在通過調節血管生成來治療相關疾病。在RA患者的滑膜組織中，αvβ3的高表達可能與其病理過程中的炎癥和關節損傷有關。因此，通過調節整合素αvβ3的功能，可能為治療這類疾病提供新的策略。

2" RGD

RGD肽是關鍵的整合素識別基序，可與αvβ3整合素強結合，抑制新血管形成，這使得基于RGD的肽在RA等以血管生成為特征的疾病的成像和治療中具有前景。為了定位avβ3整合素在體內的表達，RGD肽被配備了不同的放射性核素或熒光團，并用于PET或SPECT及光學成像。

3" αvβ3與RA的關系

在RA中，滑膜組織中整合素αvβ3的水平異常升高，αvβ3在增殖的血管內皮細胞、新生血管內皮細胞、成骨細胞、破骨細胞、部分中性粒細胞和癌細胞表面高表達，但在既有血管、正常組織或休眠的血管內皮細胞中很少表達。αvβ3不僅在RA的滑膜細胞和軟骨細胞中高表達，在骨損傷部位的破骨細胞中也高表達［3］。

RGD存在于多種細胞外基質中，RGD攝取與表示血管密度的標志物表達一致。滑膜新生血管和膜膜形成是RA患者的主要組織病理學表現。αvβ3整合素是成像血管生成的潛在靶點。αvβ3促進細胞與細胞外基質的相互作用。αvβ3的表達是血管生成的重要中介因子，活動期的RA關節滑膜新生血管生成過程中αvβ3的表達明顯上調。αvβ3整合素的成像可評估RA關節功能結局和治療效果的潛在生物標志物，如血管生成拮抗治療。

4" RA的新生血管產生機制

RA是一種病因不明的自身免疫性疾病。該病的特點是系統性、對稱性和糜爛性滑膜炎［4］。 RA滑膜炎表現為大量滑膜增生、白細胞浸潤和新生血管。滑膜增生性纖維血管組織的形成直接導致軟骨和骨的破壞，整合素在引此類增生中起著核心作用［5］。在RA中，血管生成主要依賴于血管內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和細胞外基質的相互作用。

血管生成是從已有的血管系統通過發芽或重塑形成新的血管，是一個復雜的多方面的過程。與血管發生和新生血管形成不同，后者指的是內皮前體細胞重新生成血管網絡。血管生成涉及多種生理和病理條件，包括各種炎癥性疾病，如RA、動脈粥樣硬化以及癌癥［6-8］。分子成像基于RGD的配體用于血管生成的無創評估是當前的一大研究熱點［9］。

本綜述中包括的PET和SPECT成像示蹤劑針對RA不同水平的病理性血管生成。放射性示蹤劑根據報道的RA血管生成中涉及的靶標類型進行分類。該綜述討論與αvβ3整合素結合的不同類型的RGD肽亞基放射性示蹤劑。

5" RGD在PET的顯像

5.1" 68Ga-Avebetrin

5.1.1" 化學特征" "68Ga-Avebetrin[舊稱68Ga-TRAP（RGD）3]是PET示蹤劑，作為αvβ3靶向環（RDGfK）三聚體。68Ga-avebetrin化合物都是基于三氮雜環壬烷-三膦酸鹽螯合體系的三聚體，對鎵放射性核素具有高度親和力和選擇性。

5.1.2" 在RA中的作用" "RA的發展過程中，關節αvβ3靶向示蹤劑的攝取比α5β1靶向示蹤劑被發現得晚。比較整合素PET信號強度隨時間的變化以及與臨床RA指標（即關節炎評分）的相關性，PET掃描中觀察到的信號是由于相應的放射性標記配體的結合［10］。整合素αvβ3 PET顯像在膠原誘導關節炎小鼠模型中具有早期檢測RA病灶的價值［11-12］。

5.1.3" 優勢" "比活度是對于特定的同位素或同位素混合物，物質的活度除以物質的質量。 68Ga-avebetrin，在常規條件下可獲得高達5 000 MBq/nmol的比活度，在最佳條件下，可獲得gt;10 000 MBq/nmol的比活度，使其非常適合超低劑量PET成像。

5.2" 68Ga-PRGD2

5.2.1" 特點" "68Ga-PRGD2是針對高表達αvβ3的新生血管內皮細胞而設計的。因此，68Ga-PRGD2 PET/CT是評估血管生成的一種特殊方法。

5.2.2" 在RA中的作用" 研究發現，68Ga-PRGD2特異性聚集在富含αvβ3整合素高表達的新生血管炎癥的滑膜中，68Ga-PRGD2比18F-FDG更能評估疾病的嚴重程度［13］。在RA治療干預的反應中，68Ga-PRGD2的變化與臨床測量的臨床疾病活動性指數形式變化顯著相關。

5.2.3" 優勢" "68Ga-PRGD2 PET/CT是識別和評估RA患者炎性滑膜血管生成和監測治療反應的有用工具，能反映疾病嚴重程度。

68Ga-PRGD2在骨骼肌、骨髓和心肌中的分布變化較小。68Ga-PRGD2在腎臟和膀胱中大量積累，在身體其他部位的分布較低且穩定，因此能夠準確評估患者的關節炎癥。RA患者在受累關節和肌腱鞘中高水平的68Ga-PRGD2積累，并在滑膜內層彌漫性分布。經過有效治療后，68Ga-PRGD2的積累隨著疾病活動性的降低而減少。

5.3" 18F-Galacto-RGD

18F-Galacto-RGD是糖基化RGD-肽，用18F放射性標記。利用18F-Galacto -RGD和免疫組化研究，通過體內測量活化αvβ3整合素的血管生成量化［14］。18F標記的糖肽具有比放射性碘化的葡萄糖-RGD更親水的特性［15］。糖衍生物可以改善多肽的幾種藥理學特性，如生物利用度、酶降解穩定性和生理條件下的溶解度。基化示蹤劑顯示肝臟減少和腫瘤攝取增加，導致良好的腫瘤與背景比，在代謝降解方面非常穩定，葡萄糖-RGD有希望改善腫瘤的藥代動力學和增加活性保留［16］。

18F-Galacto-RGD的代謝，肝臟的提取效率最低，腎臟的提取效率最高。用18F進行放射性標記，使18F-Galacto-RGD具有較高的放射化學產率和放射化學純度。18F-Galacto -RGD是親水性示蹤劑，具有快速的主要腎臟排泄和適當的體內代謝穩定性［17］，可以無創地測定αvβ3在不同小鼠腫瘤模型中的表達。

5.4" 68Ga（HP3-RGD3）

5.4.1" 在RA中的應用" 68Ga（HP3-RGD3） 是RGD肽與多聚雙功能螯合劑羥基吡啶酮結合，在溫和的條件下快速配合正電子發射同位素68Ga。該衍生物被偶聯到一個三聚體肽（RGD3）上，該肽含有3個肽基團。除腎臟外，所有器官中68Ga（HP3-RGD3） 的部分定位可能是受體介導的。

68Ga（HP3-RGD3） 在荷瘤小鼠和誘導RA小鼠中表現出受體介導的攝取，能夠清晰描繪αvβ3整合素受體在體內的表達，被用于RA小鼠滑膜炎癥成像。在小鼠血清轉移性關節炎中，偶聯物68Ga（HP3-RGD3） 用于重度和輕度關節炎的關節炎顯像，能夠可視化嚴重關節炎［18-19］。嚴重關節炎患者對68Ga（HP3-RGD3） 的攝取與先前研究的111In-DOTA-E（cRGDfK）2示蹤劑相當。離體生物分布數據表明，嚴重關節炎關節的放射性量高于健康動物關節或輕度關節炎動物關節的放射性量，放射性積累明顯高于非嚴重關節炎關節［20］。

5.4.2 優勢" "放射性金屬可以通過雙功能螯合劑摻入到臨床相關的肽中，提供有效和敏感的放射性示蹤劑，可以方便地在放射藥物中制備。金屬同位素68Ga具有適合PET的衰變特性（半衰期68 min，1899 keV β+發射），醫藥級68Ge/68Ga發生器的可用性，意味著基于68Ga的分子顯像劑的數量在未來幾年可能會增加。臺式發生器可獲得68Ga，再加上螯合劑綴合物，使RA全身PET分子成像的可能性。68Ga（HP3-RGD3） 通過簡單的放射性標記程序制備，可以成像誘導RA小鼠的滑膜炎癥，區分嚴重關節炎關節和無疾病關節。

5.5" "68Ga-NODAGA-RGDyk

68Ga標記的偶聯RGD肽68Ga-NODAGA-RGD ，即環Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys-NODAGA或c（RGDyk）- NODAGA。

5.5.1" 制備" "為了可視化新血管整合素αvβ3，Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys（RGDyK）肽與鎵螯合劑NODAGA偶聯，并獲得RGDyK肽，用68Ga進行放射性標記。68Ga用0.1 mol/L HCl從68Ge發生器中洗脫，使用自動處理器，NODAGA-RGDyK（20μg）在室溫下靜置20 min，用高活性68Ga部分進行放射性標記。待用68Ga?N ODAGARGDyK經過純化后，用0.22 μm無菌過濾器用50%乙醇洗脫，稀釋成NaCl溶液。高壓液相色譜分析采用μ-Bondapak色譜柱（Waters C-18），用三氟乙酸和乙腈進行。根據小鼠中全身結果［21］，68Ga-NODAGA-RGDyK的尿消除率設定為75%，生物半衰期為40 min。每20 μg肽的比活性在100～250 MBq間。RA滑膜的αvβ3識別以五環肽的形式存在的RGDyK［22］。

5.5.2" 生物特征" "68Ga-NODAGA-RGDyK在全身和除肝臟和脾臟外的大多數器官的有效半衰期約為25 min，表現出穩定的活性保留，具有與其他正常組織不同的結合模式。參與細胞外基質重塑的細胞以及成纖維細胞和活化的巨噬細胞表達整合素αvβ3，NODAGA-RGDyK，在體內結合實驗中對整合素αvβ3高親和力［23］。NODAGA對受體特異性結合沒有影響，對離子半徑為68Ga的放射性金屬具有高的結合性能［24-25］。

穩定螯合68Ga的成分NODAGA和用于靶向αvβ3整合素的五環RGDyK。在RGDyK中，與NODAGA-RGD （c（RGDfK））中存在的原始化合物相比，單個氨基酸DTyr取代了DPhe。

體外和體內實驗結果完全證實了已發表的用68Ga對NODAGA-RGDyK進行可靠的放射性標記以及該放射偶聯物的腫瘤定位能力。最近也有報道稱，68Ga-NODAGA-RGD的表現與18F-galacto-RGD相似［26］。68Ga-NODAGA-RGDyK與其他αvβ3靶向試劑一樣，在肝臟、腎臟、胃腸道和其他正常組織中觀察到顯著的背景活性。

5.5.3" 在RA中的應用" "應用68Ga-NODAGA-RGDyk和18F-FDG對1例鱗狀細胞癌患者血管生成的分子顯像檢測原發腫瘤和轉移性頸部淋巴結［27］，在患者的雙側關節（肩部、肘部、手腕、掌指關節、指間關節和髖關節）也觀察到攝取，表明存在中度活動性RA。該患者此前曾被診斷為RA。兩種示蹤劑在關節炎關節中的攝取水平相同，但基于RGD肽的示蹤劑表現出更高的靶非靶比。RA患者周圍肌肉沒有68Ga-NODAGA-RGDyk攝取。

5.5.4" 優勢" "68Ga-NODAGA-RGDyK是一種很有前途的用于新血管和腫瘤αvβ3整合素表達的PET顯像劑。該肽易于操作和可靠的放射性標記。NODAGA- RGDyK在過量時也具有良好的耐受性。

68Ga-NODAGA-RGDyk PET/CT可以成像RA中的整合素表達，包括滑膜血管生成中的整合素表達，具有良好的生物動力學和安全性，具有更好的信噪比。

6" RGD在SPECT中的應用

6.1" 111In-DOTA-E-（cRGDfK）2

6.1.1" 在RA中的應用" "有實驗發現，采用3種不同靶點FAP （111In-28H1）、巨噬細胞（111In-anti-F4/80-A3-1）和整合素αvβ3 （111In-DOTA-E-（cRGDfK）2）進行體內SPECT成像研究，監測關節炎小鼠對抗TNF治療（依那西普）的反應［28］。盡管這3種示蹤劑在靶點、作用機制和藥代動力學上存在差異，但效果都是一致的。三者比較，111In-DOTA-E-（cRGDfK）2具有較短的成像采集時間。

6.1.2" 特點" "111In-RGD2的攝取是抗原/受體介導的。對于RGD肽，增強的滲透性和保留效應確實增加了示蹤劑的總攝取，因為示蹤劑的非特異性攝取由111In-RGD2加過量的總關節攝取值顯示。111In-RGD2可以在分子水平上特異性監測實驗性關節炎的治療反應［28］。

6.2" "99mTc-3PRGD2

6.2.1" 結構及特點" 99mTc-3PRGD2是一種99mTc標記的二聚環RGD肽，由3個PEG4分隔。顯著增加了整合素αvβ3的結合親和力。

6.2.2" 在RA中的應用" "在大鼠關節炎模型中對RA進行了體外和體內評估。大鼠關節炎踝關節的平面成像和生物分布攝取與關節炎的嚴重程度密切相關。踝關節關節炎攝取與整合素αvβ3表達水平之間也觀察到線性關系［29］。

99mTc-3PRGD2在關節炎踝關節的攝取隨著關節炎嚴重程度的增加而增加。99mTc-3PRGD2的攝取與整合素αvβ3的表達水平也有關系［30-32］。輕度關節炎αvβ3的低水平表達，表現為99mTc-3PRGD2的少量攝取，而嚴重關節炎表現出99mTc-3PRGD2在關節炎踝關節的高攝取［33］。

關節炎踝關節攝取與整合素αvβ3表達水平之間的線性關系表明，99mTc-3PRGD2可用于無創監測和估計αvβ3表達，如果RA患者SPECT成像顯示99mTc-3PRGD2的關節攝取較高，表明αvβ3的高表達，關節有更多的新血管，那么RA患者很可能對抗αvβ3或抗血管生成治療有反應。相反，如果99mTc-3PRGD2攝取很少，則抗αvβ3治療或抗血管生成均無效。αvβ3與療效成反比，99mTc-3PRGD2與療效成正比。

6.2.3" 優勢" "3PRGD2對整合素αvβ3具有更高的親和力，具有高放射化學純度（99.5%）和高比活性（～5 Ci/μmol）。這使得它比以往的RGD示蹤劑具有更高的腫瘤蓄積性。99mTc-3PRGD2具有快速的血液清除率和主要通過腎臟途徑排出。發現示蹤劑安全且耐受性良好，在動物模型和人體中未觀察到不良事件［34］。

99mTc-3PRGD2是一種很有前景的RA診斷放射性示蹤劑，也是抗αvβ3或抗血管生成治療前后αvβ3表達的無創監測方法［35］。標記程序簡單、高效、可重復，易于獲得常規臨床使用。99mTc-3PRGD2在人體內的中試研究最近已經獲得批準，在人體內癌癥篩查和微轉移檢測方面的初步臨床應用目前正在進行中。

6.3" 99mTc-maraciclate

99mTc-maraciclate是一種含有RGD三肽基序的放射性標記示蹤劑，與αvβ3具有高親和力。在炎性關節炎動物模型和患者的炎癥關節中，攝取是增加的［36］。99mTc-maraciclate平面成像具有獨特的全身成像能力，因此單次采集的總滑膜炎癥負荷有可能成為量化滑膜炎癥的另一種方式。99mTc-maraciclate顯像與風濕性關節炎滑膜炎癥相關。

一項概念驗證研究發現，RA患者關節的功率多普勒超聲與99mTc-maraciclate攝取之間存在很強的相關性，初步表明整合素成像在評估RA關節方面的潛在有效性，這可能會指導治療決策［37］。99mTc-maraciclate是安全且耐受性良好的。

6.4" 99mTcO2（DP-RGD）2

99mTcO2（DP-RGD）2是馬來酸酐的二膦肽生物偶聯物，通過試劑盒99mTc進行放射性標記 ［36］。

6.4.1" 99mTcO2（DP-RGD）2的生物學特性" " 99mTcO2（DP-RGD）2在關節炎小鼠關節中表現出較高的代謝穩定性和選擇性積累，與關節腫脹正相關，較高的代謝穩定性，并選擇性靶向αvβ3-整合素受體，檢測血管生成，使αvβ3整合素受體在小鼠體內表達的SPECT成像成為可能［37］。99mTcO2（DP-RGD）2對αvβ3整合素受體具有親和力和特異性。99mTcO2（DP-RGD）2通過腎臟途徑從循環中清除。健康小鼠99mTcO2（DP-RGD）2的定量SPECT/CT圖像分析證實99mTcO2（DP-RGD）2通過腎臟排出。RA小鼠手腕和腳踝99mTc放射性積累和濃度與癥狀性關節炎腫脹程度相關［38-40］。

6.4.2" 優勢" " 99mTc標記的二膦肽放射性示蹤劑與現有的99mTc受體靶向放射性藥物相比具有優勢。99mTcO2（DP-RGD）2的放射化學制備簡單，合成只需一步，從一個小瓶中完成，放射化學吸收率gt;90%。99mTcO2（DP-RGD）2具有良好的生物學特性。在用99TcO2基序進行放射性標記后，每個分子中有2個肽，含有2個或更多肽的放射性示蹤劑，由于其對靶受體的親和力更高，通常比其單體同源物表現出更高的腫瘤攝取。

7" 應用RGD與αvβ3作用的RA治療

目前治療RA的一線藥物是非甾體抗炎藥［2， 41-43］，如氟比洛芬酯，它是一種非甾體抗炎藥，具有良好的鎮痛和抗炎作用，但其溶解度差、循環時間短、結合脫靶［44］。將FA裝入用RGD肽修飾的隱形脂質微球（cRGD-FA-SLM），并檢測了由此產生的平臺治療RA的治療潛力。

巨噬細胞是RA研究中最常用的細胞［45］，αvβ3整合素在RA過程中在新生血管病變和活化的巨噬細胞中過表達［46］，含有RGD的短肽可以作為識別位點，結合在新生血管部位過表達的整合素αvβ3［47-50］。

cRGD-FA-SLM具有均勻的球形形態和高效的FA的存儲，對正常巨噬細胞無毒性，在體內主要分布于關節炎關節，顯著延長FA循環時間［51-52］。cRGD-FA-SLM還能顯著降低前列腺素E2的表達，減輕關節水腫和骨侵蝕，延長鎮痛時間。

8" 展望

總之，RA是一種導致慢性滑膜炎癥的自身免疫性疾病。分子成像可用于監測治療反應，從而實現量身定制的治療方案，提高治療效果。由于關節炎是一種以疾病惡化為特征的慢性疾病，因此開發有效監測疾病進展、預防漸進性破壞、預測或監測治療反應的工具變得至關重要，這對于早期診斷和積極結果同樣重要。監測對治療的反應可以允許治療計劃，目的旨在減少炎癥、緩解疼痛和減少殘疾，這樣可以減少不必要的副作用和不可逆的關節損傷。

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（編輯：孫昌朋）

收稿日期：2024-05-23

基金項目：國家自然科學基金（81860311）

Supported by National Natural Science Foundation of China （81860311）

作者簡介：閆文薈，在讀碩士研究生，副主任醫師，E-mail： 312538670@qq.com

通信作者：王雪梅，博士，主任醫師，E-mail： wangxuemei201010@163.com