靶向肝星狀細胞分子成像在肝纖維化評估上的研究進展

摘要：肝纖維化是一種由多種慢性肝病引起的肝臟病理過程，其特征是肝細胞外基質的異常沉積。肝纖維化早期具有可逆性，早期診斷肝纖維化及準確判斷肝纖維化分期具有重要臨床意義。肝星狀細胞作為肝纖維化形成過程中的核心細胞，在肝纖維化的發生和發展中起著關鍵作用。針對靶向肝星狀細胞的分子成像技術能精準、無創的結合生理、病理代謝分子信息，有利于早期特異性診斷肝纖維化。因此，靶向肝星狀細胞分子成像在肝纖維化評估上的研究進展具有重要的目的與意義，不僅有助于提高肝纖維化的診斷準確性和治療效果，還將推動相關學科的發展和創新。本文將綜述近年來靶向肝星狀細胞分子成像在肝纖維化上的研究進展，總結針對肝星狀細胞各靶點的不同分子探針對肝纖維化診斷、分期的研究情況及應用價值。

關鍵詞：靶向性；肝星狀細胞；肝纖維化；生物標志物；分子成像

Advances in molecular imaging of targeted hepatic stellate cells for the assessment of liver fibrosis

LI Hanmei， YU Jinhong， JIANG Qiong， FENG Linli， ZHANG Juying， YANG You

Department of Ultrasound，" Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， China

Abstract： Liver fibrosis is a degenerative condition of the liver induced by a number of chronic liver disorders that is distinguished by aberrant deposition of hepatic extracellular matrix. Liver fibrosis is reversible in its early stages， thus early detection and proper staging are critical in clinical practice. Hepatic stellate cells， which are the core cells in the formation of hepatic fibrosis， play an important role in its initiation and progression. Molecular imaging approaches for targeting hepatic stellate cells integrate physiological and pathological metabolic molecular information in an accurate and non-invasive manner， allowing for the early and specific identification of liver fibrosis. As a result， the advancement of targeted hepatic stellate cell molecular imaging in the assessment of liver fibrosis serves an important purpose and significance， not only in improving diagnostic accuracy and therapeutic efficacy of liver fibrosis， but also in promoting the development and innovation of related disciplines. In this paper， we will review recent research progress in molecular imaging of targeted hepatic stellate cells in liver fibrosis， as well as summarize the research and application value of different molecular probes against various hepatic stellate cell targets for the diagnosis and staging of early liver fibrosis.

Keywords： targeting; hepatic stellate cells; liver fibrosis; biomarkers; molecular imaging

肝纖維化是由肝臟的反復損傷反應引起的慢性疾病，可進展為肝硬化和肝癌［1］ 。肝纖維化早期具有可逆性及可治愈性，早期發現肝纖維化對于預防致命疾病的進展和提高患者的預后至關重要［2］ 。肝活檢被用作評估肝纖維化分期的“金標準”。但它存在一些風險和局限性，激發了對纖維化檢測的替代性非侵入性方法的研究［2， 3］ 。超聲和磁共振彈性成像可測量肝臟硬度，在診斷晚期肝纖維化和肝硬化方面顯示出極好的準確性，但肝臟僵硬只是纖維化的間接衡量標準，容易出現炎癥、血流動力學改變（門靜脈高壓癥或心臟病）和膽汁淤積等混雜因素［4， 5］ 。因此，開發用于肝纖維化早期診斷和分期的無創和可重復的替代方案，并監測由于治療效果引起的疾病進展或消退至關重要。

目前肝纖維化常用分子探針有RGDUSPIO［6］ 、18F-FPP-RGD2［7， 8］ 及EP-3533［9-11］ 、CM101［12］ 、18F-FPP-BF［6］ ，肝纖維化分子探針能夠無創、可視化地反映肝纖維化過程中分子水平的改變，如使用EP-3533分子探針，其PET顯像結果可以顯著區分不同處理組與對照組的T1信號強度差異。PET技術通過注射含有放射性同位素的示蹤劑可以觀察到肝臟內代謝的異常變化，進而推測肝纖維化的程度和分布。PET技術能夠提供深入的生物代謝信息和功能成像［13］ 。分子探針技術不僅可以用于診斷，還可以協助靶向藥物的研發。通過了解肝纖維化過程中特定分子的表達情況，設計針對這些分子的靶向藥物，提高治療效果［14， 15］ 。

慢性肝損傷導致肝臟炎癥和纖維化，使肝星狀細胞（HSCs）激活并轉化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞分泌細胞外基質蛋白，纖維胞外基質蛋白主要是I型和III型交聯膠原組成［16］ 。 HSCs的激活在肝纖維化的發生和進展中起著關鍵作用［17， 18］ 。肝纖維化時 HSCs 的生物學功能會改變，細胞膜上生物標志物的表達也會隨之發生改變［19］ 。分子成像是一種很有前途的生物醫學方法，可以使細胞和亞細胞過程的非侵入性可視化。目前靶向HSCs的分子探針它提供了一種獨特的方法來監測和量化失調分子纖維化的途徑［14］ 。靶向HSCs分子成像有望用于肝纖維化早期檢測、疾病分期和預后，以及評估疾病活動度和治療反應［20］ 。

靶向HSCs分子探針在肝纖維化早期診斷的臨床應用中展現出巨大的潛力和價值。然而，靶向HSCs分子探針的應用目前仍有很多問題亟待解決：分子探針在人體中應用的安全性和可行性仍需要大量的研究證據支持；目前靶向遞送載體的制備技術依然存在不足。首先，大多數生物標志物不只在靶細胞表達，其他細胞也有少量表達，肝臟被認為是第二復雜的器官。肝臟的其他細胞類型，如 Kupffer 細胞、正弦內皮細胞和肝細胞，可能會非特異性攝取探針。肝纖維化調節機制非常復雜，涉及多種細胞和細胞因子的協同作用，而且許多作用靶點及調節通路有待進一步深入研究。因此，多機制、多功能以及多靶點協同作用的分子成像也是進一步研究的重點和難點。

1" 靶向HSCs分子成像的基本原理

靶向HSCs的分子成像技術主要基于HSCs表面或內部表達的特異性分子標記物。這些標記物可以是細胞表面的受體、酶、抗原或其他蛋白質。通過設計和制備能夠特異性結合這些標記物的探針（如抗體、多肽、小分子等），可以實現對HSCs的精準定位和定量分析。

2" 靶向HSCs分子成像在肝纖維化上的研究進展

2.1" 特異性標記物的發現

肝纖維化時 HSCs 的生物學功能會改變，細胞膜上生物標志物的表達也會隨之發生改變［19］ 。HSCs的生物標志物主要包括α-SMA、維生素A和脂滴等［21］ 。在正常肝臟中，HSCs處于靜止狀態，不表達α-SMA［22］ 。然而，當肝臟受到炎癥或機械刺激等損傷時，HSCs被激活，并開始表達α-SMA［23］ 。除了α-SMA和維生素A/脂滴外，近年來，研究人員發現還有一些其他的生物標志物也被用于評估HSCs的激活和肝纖維化的程度［24］ 。例如，血小板衍生生長因子受體（PDGFR）［25， 26］ 整合素 αvβ3 受體［27， 28］ 、結締組織生長因子（CTGF）［29， 30］ 、和趨化因子受體 4 型（CXCR4）［31， 32］ 、波形蛋白和結蛋白［33］ 、甘露糖 6-磷酸/胰島素樣生長因子Ⅱ受體（M6P/IGF-IIR）［34］ 、CD44［35］ 等，它們在 HSCs 的活化、增殖、遷移與生存的過程中發揮了重要作用［36， 37］ 。這些標志物的表達水平通常與肝纖維化的程度密切相關。通過檢測這些生物標志物的表達水平，可以幫助醫生更準確地診斷肝纖維化，并評估其進展程度。這些標記物的發現為靶向HSCs的分子成像提供了重要的基礎。根據這些標記物的特點，展開了對HSCs各靶點相關分子探針的研究。

2.2" 靶向PDGFR-β的分子成像

血小板衍生生長因子（PDGF）被認為是 HSCs 活化非常重要的有絲分裂原［38， 39］ 。PDGF家族包括PDGF-A、-B、-C、-D 4 種亞型，分別形成 PDGF-AB、

-AA、-BB、-CC和-DD，PDGF通過與受體 PDGFR-α 和 PDGFR-β 結合發揮生物學作用，PDGFR-α 在 qHSCs 表 達，PDGFR-β在aHSCs大量表達［39， 40］ 。有研究表明，PDGF-BB 的精氨酸 27 和 異亮氨酸 30 的替換會導致 PDGF-BB 在受體親和力和細胞激活方面存在缺陷，表明精氨酸和異亮氨酸是結合 PDGFR-β 的關鍵位點。因此，Beljaars等［38］ 團隊首次合成了含有精氨酸和異亮氨酸的環肽 C* SRNLIDC*（C*為半胱氨酸殘基），稱為血小板衍生生長因子 β 受體結合肽（pPB）。有研究用釓（Gd）修飾pPB的MRI分子探針，通過可視化肝臟PDGFR-β的表達來區分肝纖維化的過程，證明了肝臟中PDGFR-β的表達水平與肝纖維化的進展密切相關［41］ 。有學者開發了血小板源性生長因子受體β（PDGFRβ）靶向放射性示蹤劑，通過Ga標記的ZPDGFRβ（68Ga-DOTA-ZPDGFRβ）顯示與aHSCs PDGFRβ依賴的結合 ［42］ 。PDGFRβ靶向PET成像可用于小鼠肝纖維化的無創監測，并評估了其作為新型PET示蹤劑的潛力，用于無創監測小鼠肝纖維化的進展和治療反應。

2.3" 靶向整合素 αvβ3 受體的分子成像

整合素是一類重要的細胞外基質受體，能將細胞內的信號轉導與細胞外環境緊密聯系整合素家族由18個α亞單位和8個β亞單位通過特殊組合連接形成的24個異二聚體家族組成［36］ 。多種肝臟病理過程中，整合素受體功能發現異常，aHSCs表面會大量表達αvβ3受體［43， 44］ 。有研究設計了cRGD-PLGA/IOFA納米顆粒（NPs），可通過將表面cRGD肽與活化的HSCs結合，用于整合素靶向的肝纖維化MRI成像、分級［45］ 。有研究制備的99mTc-3PRGD2可以實現SPECT/CT監測大鼠肝纖維化的進展，可用于評估靶向抗纖維化治療或影響HSCs狀態的治療效果［46］ 。有學者合成了一個新的環八肽cRGD（C*GRGDSPC*），將其連接到聚乳酸-乙醇酸（PLGA）偶聯的全氟辛基溴化物（PFOB）納米粒外周得cRGD-PLGA-PFOBNPs，可以被HSC-T6細胞攝取，實現超聲與CT雙模態成像［47］ 。有學者利用18F-AlfatidePET示蹤劑特異性地可視化臨床前肝纖維化模型和人體組織中αvβ3表達的增加，18F-Alfatide是二聚體RGD肽之一，可以特異性靶向HSCs的αvβ3受體，可用早期檢測肝纖維化［48］ 。

2.4" 靶向CXCR4 受體的分子成像

CXCR4是一種參與細胞運動的趨化因子受體和腫瘤轉移的經典標志物，在細胞的遷移和黏附中起主要作用［49， 50］ 。在肝纖維化的進展過程中，CXCR4通過各種細胞應激誘導HSCs的活化。研究表明，肝損傷時缺氧和其他細胞應激促進CXCL12/CXCR4軸在HSCs中表達上調，CXCL12激活HSCs表面的CXCR4，通過活化MAPK通路直接誘導HSCs的分化和增殖，導致HSCs激活［51］ 。有學者設計了一種名為CT-SCLMs的納米治療系統，通過整合靶肽CTCE9908，CT-SCLM通過與CXCR4的結合親和力，顯示出對aHSCs的主動靶向能力，并且加入了ONOO-響應熒光傳感器NOF2，它可以作為檢測肝纖維化，用于肝纖維化的早期診斷和治療［52］ 。

2.5" 靶向波形蛋白和結蛋白的分子探針

波形蛋白和結蛋白是間充質細胞表面的絲狀蛋白， 屬于Ⅲ型中間絲蛋白，具有高度保守的 α 螺旋“桿狀”結構域，由頭部、桿Ia（rod-Ia）、桿Ib（rod-Ib）、桿Ⅱ（rod-Ⅱ）和尾結構域組成，在星狀細胞激活過程中，結蛋白和波形蛋白的表達強烈上調，活化的造血干細胞比靜止的造血干細胞和其他非實質細胞表達更多的結蛋白和波形蛋白［53］ 。最近，有報道稱，含有n-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）的聚合物通過與細胞表面蛋白的棒狀II結構域結合，對結蛋白和波形蛋白具有強烈的親和力［54］ 。有研究利用人工仿生糖聚物，發現波形蛋白和結蛋白在細胞表面具有結合N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）的凝集素樣特性，因此GlcNAc可以作為靶向波形蛋白和結蛋白的特異性糖配體，用來遞送示蹤劑監測CCl4小鼠肝纖維化進展［53］ 。有研究合成了一種相對分子質量約3.3×103的小分子放射性示蹤劑99mTc-GlcNAc-PEI，在CCl4誘導的纖維化小鼠體內成像顯示，99mTc-GlcNAc-PEI的肝臟攝取量隨病情進展而增加，99mTc-GlcNAc-PEI比正常肝組織更容易與纖維化肝組織結合，證實GlcNAc-PEI可以靶向aHSCs表面的結蛋白，證明了99mTc-GlcNAc-PEI可以用于肝纖維化的早期診斷和抗纖維化藥物療效的監測［55］ 。

2.6" 靶向CD44受體的分子成像

透明質酸（HA）是一種線性多糖，具有非免疫原性、普遍存在和突出的生物相容性和降解性［56］ ，HA作為一種天然多糖，主要由HSC合成，由肝竇內皮細胞（LSEC）降解，HA對肝臟中大量存在的HA受體具有很高的特異性［57］ 。HSCs是肝臟中表達CD44的主要細胞。特別是當肝纖維化發生時，HSCs的增殖伴隨著CD44的表達顯著增加。有學者研究出一種HA衍生的成像探針，用于增強肝纖維化的成像和準確分期，HA-Target-Cy5.5-DOTA-Gd（HTCDGd），以氧胺組靶向纖維組織中的賴氨酸，具有納米級的高弛豫性，實現基于HA的MRI/熒光顯像劑［58］ 。

2.7" 其他受體分子成像

膠原Ⅵ型受體（CVIR）、p75 神經營養因子受體（p75NTR）、甘露糖6-磷酸/胰島素樣生長因子Ⅱ受體（M6P/IGF-IIR）等受體在HSCs的活化、增殖、遷移與生存的過程中也發揮了重要作用。但是相關研究較少，Ⅵ型膠原是肝臟中一種重要的細胞外基質蛋白，在正常的肝臟中主要分布于內皮細胞、肝細胞和qHSCs中，通過維持基質與細胞之間的相互作用調節基質穩態，是參與細胞與周圍基質黏附的重要基質蛋白之一。p75NTR調節HSCs分化為aHSCs，其表達變化是肝纖維化進展的標志，p75NTR在正常肝臟HSCs的表達量低，在肝損傷后aHSCs中的表達強烈上調，在肝細胞不表達，在肝纖維化時細胞膜上的M6P/IGF-IIR發揮作用。正常的肝臟中qHSCs僅表達少量M6P/IGF-IIR，aHSCs表面的M6P/IGF-IIR受體表達上調。這些是研究靶向HSCs分子成像可以探索的潛在靶點。

隨著分子靶向成像技術的發展，MRI、SPECT、PET和超聲成像是近年來發展起來的新技術。通過設計和制備靶向肝纖維化中的多個靶點，具有多靶向性的納米探針，可以實現對HSCs的高效、特異性成像。這些納米探針通常結合了特定的配體或抗體，能夠與HSCs表面的特定受體或標記物結合，從而實現更高效的靶向HSCs。

3" 多模態成像技術的發展

目前結合CT、MRI、超聲造影及PET等多種成像模式，形成多模態成像已成為醫學領域研究前沿，多模態成像技術是指結合2種或2種以上的成像方法，以提供更全面、更準確的診斷信息［59］ 。在靶向HSCs的分子成像中，多模態成像技術得到了廣泛應用。有團隊合成靶向HSCs的MR/光學雙模探針（SPIO@SiO2-ICG-RGD），通過體外及動物在體實驗驗證了探針對肝纖維化進行早期診斷的可行性及特異性［60］ 。有學者使用cRGD-PLGA-Fe3O4-PFOB NPs聯合US/CT/MR分子成像特異性靶向整合素αvβ3對于監測星狀細胞活性和評估肝纖維化進展［61］ ，這3種技術獲得互補和不同的信息，提高了單一成像技術的診斷準確性。有研究開發了一種基于CREKA肽和CS的級聯靶向納米藥物，靶向活化的HSCs的高爾基體與CD44受體，這種多功能納米顆粒系統可以有效地靶向活化的HSCs的高爾基體與細胞表面受體［62］ 。有研究合成18F-FDG-RGD分子探針，實現PET/CT 監測活化的HSCs整合素受體αvβ3的表達情況來評價肝纖維化程度［63］ 。多模態成像技術不僅提高了成像的分辨率和靈敏度，還為疾病的診斷和治療提供了更多的信息。

4" 總結與展望

探索靶向HSCs分子探針實現多模態成像早期診斷肝纖維化是目前研究的主要方向。目前靶向HSCs分子成像主要聚焦于活化HSCs上的PDGFR-β、整合素 αvβ3 、CXCR4 、波形蛋白和結蛋白及CD44受體等，隨著靶向HSCs分子成像技術的不斷發展，特異性標記物的不斷發現和納米技術的不斷進步，各種特異性探針的不斷研發。針對這些靶點的分子探針如Ga-DOTA-ZPDGFRβ、cRGD-PLGA/ IOFA、 cRGD-PLGA-PFOB NPs、99mTc-GlcNAc-PEI、SPIO@SiO2-ICG-RGD不僅具有高度的特異性和靈敏度，而且可以用于肝纖維化的早期診斷、藥物療效監測以及治療策略的制定等方面。

然而，目前對于靶向HSCs分子探針在特異性、安全性等方面存在諸多問題。未來，針對靶向HSCs的分子探針可結合不同成像技術的優勢，結合其他臨床指標和生物標志物，建立肝纖維化早期診斷的綜合評估體系。比如利用基因編輯技術，在動物模型中模擬肝纖維化的發生和發展過程。探究HSCs在肝纖維化過程中的關鍵作用機制，為分子成像技術的優化和創新提供理論支持。隨著靶向HSCs分子探針的不斷成熟，將推進多模態多靶點成像在分子層面早期肝纖維化的診斷及治療等方面的發展，為肝纖維化患者隨訪監測及療效評估等提供更精確的信息。

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（編輯：郎" 朗）

收稿日期：2024-05-29

基金項目：南充市市?？萍紤鹇院献鲗ｍ椈穑?2SXQT0302）

作者簡介：李韓梅，在讀碩士研究生，E-mail： 1013459172@qq.com

通信作者：余進洪，副教授，博士，E-mail： yujinhong@nsmc.edu.cn