血清β2微球蛋白與缺血性腦卒中后認知功能障礙的關系研究

[摘要] 目的探討選取β2微球蛋白升高是否與缺血性腦卒中后認知功能障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）存在關聯。方法2022年12月至2023年12月在溫州市人民醫院住院的缺血性腦卒中患者140例納入研究。入院后24 h內測定血清β2微球蛋白等生化指標，根據簡明精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評分結果，低于27分67例納入PSCI組67例，達到或超過27分67例納入無卒中后認知功能障礙（non-post stroke cognitive impairment，PSNCI）組，采用二元Logistic回歸分析確定血清β2微球蛋白對卒中后認知功能障礙的預測價值。結果其中PSCI組患者年齡、入院時美國國立衛生院神經功能缺損量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、低教育程度比例、多發或者大面積梗死者占比、血清β2微球蛋白水平均高于PSNCI組。多因素Logistic回歸分析結果顯示年齡、入院時NIHSS評分、多發或者大面積梗死、血清β2微球蛋白水平是PSCI的危險因素，受教育程度是PSCI的保護因素。結論 β2微球蛋白水平較高是PSCI的獨立預測因素，對腦卒中患者進行β2微球蛋白水平檢測有可能實現對PSCI的早期發現。

[關鍵詞] 血清β2微球蛋白；缺血性卒中；認知障礙

[中圖分類號] R743.3[文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.008

Association of serum β2-microglobulin levels with post-stroke cognitive impairment

1.Department of Rehabilitation，Wenzhou People’s Hospital，Wenzhou 325000，Zhejiang，China;2.Department of Neurology，Wenzhou People’s Hospital，Wenzhou 325000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveTo investigate whether an association existed between elevated serum β2-microglobulinlevels and post stroke cognitive impairment（PSCI）. MethodsA total of 140 patients with ischemic stroke in Wenzhou People’s Hospitalduring December 2022 to December 2023 were prospectivelywere enrolledincluding 73 patients in the PSCI group and 67 patients in the non-post stroke cognitive impairment（PSNCI）group. Serumβ2-microglobulin and other biochemical indicators were measured within 24 hours after admission. PSCI was assessed using the mini-mental state examination （MMSE） score with a threshold of≥27points serving as the diagnostic criterion. ResultsThe age， National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score at admission， proportion of low education level，proportion of multiple or large area infarction and serum β2-microglobulin level in the PSCI group were higher than those in the PSNCI group. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， NIHSS score at admission，multiple or large area infarction and serum β2-microglobulin level were risk factors for PSCI， and education level was a protective factor for PSCI.ConclusionThe increase of β2-microglobulin level is a risk factor for cognitive impairment after ischemic stroke. The detection of β2-microglobulin level in stroke patients may realize the early detection of PSCI.

[Key words]Serum β2-microglobulin; Ischemic stroke; Cognitive impairment

隨著社會的不斷發展，人口老齡化的日益加劇，中國腦卒中的發病率也在不斷增加，現已成為中國城鎮居民的第一致死病因。作為腦卒中最常見的類型的缺血性腦卒中，約占腦卒中總發病率的70%～80%。而腦卒中后認知功能障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）已成為目前導致癡呆的第二大危險因素。PSCI對患者康復訓練及長期預后產生深遠影響，對于病情嚴重的患者，其社會功能及工作能力可能受嚴重損害，鑒于其嚴重后果，PSCI已引起廣泛關注與高度重視^[1]。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）是一種分子量為11.8kDa的非糖基化多肽，最初是在腎小管疾病患者的尿液中被發現的。β2M可在腎臟中自由濾過和重吸收，分布不受年齡和性別的影響，是一種穩定的生物標志物。研究表明β2M濃度增加與自身免疫性疾病、感染、腎臟疾病和心血管疾病中均有相關性^[2-4]。研究顯示，β2M與腦卒中間存在關聯^[5]。然而，目前國內關于血清β2M水平與PSCI關系的研究較少，且β2M與PSCI的相關性及對PSCI的預測意義還不明確。為給臨床提供早期識別 PSCI 的可靠指標，提高PSCI的診斷準確性，本研究探究二者間的關系，為預防PSCI提供依據。

1對象與方法

1.1 研究對象

選取溫州市人民醫院2022年12月至2023年12月康復科及神經內科住院的符合納排標準的缺血性腦卒中患者 140例納入研究，在發病后的第10～14天利用簡明精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表來評估患者的認知功能。在評估過程中，將MMSE量表評分27分設為截斷值，同時考慮到文化程度的差異，對于受教育年限少于9年的患者，將分數增加1分以校正文化偏倚。根據MMSE量表評分結果，將低于27分的患者歸入認知障礙組（即PSCI組），而評分達到或超過27分的患者則歸入無卒中后認知功能障礙（non-post stroke cognitive impairment，PSNCI）組^[6]。入選標準：①臨床確診為缺血性腦卒中患者，符合缺血性卒中的診斷標準，同時經顱腦MRI證實；②均在發病后14d內入院；③患者發病前認知功能正常，能夠配合完成MMSE量表等檢查；⑤了解本研究并簽署相應的知情同意文件。排除標準：①有意識障礙、昏迷、譫妄等；②腎功能損害者；③因語言障礙、聽力障礙、視覺障礙等，不能進行MMSE量表檢查者；④腦白質病變 Fazekas評分 2 級以上者；⑤患有腫瘤、感染性疾病、血液系統疾病等疾病；⑥患有其他系統嚴重疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等。本研究經溫州市人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：KY-2022-069號）。

1.2方法

收集患者的基本資料，包括其性別、年齡、受教育程度以及飲酒和吸煙記錄。同時收集患者的既往病史，如高血壓、糖尿病、高脂血癥以及卒中病等慢性疾病情況。在患者入院后的24h內進行生化檢查，包括測定低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）和β2M等。最后，在患者入院時進行美國國立衛生院神經功能缺損量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，并于發病后的第10～14天收集MMSE量表評分情況。

1.3統計學方法

采用 SPSS 25.0 統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（ｘ±ｓ）表示，組間比較用檢驗。不符合正態分布的數據以中位數（四分位間距）[（，）]表示，采用MannWhitney 檢驗。計數資料用例數（百分率）[（%）]表示，采用²檢驗。通過二元Logistic回歸分析探討PSCI的影響因素。<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的一般資料比較

兩組患者性別、年齡、飲酒史、受教育時間、入院時NIHSS 評分、病變特點比較，差異無統計學意義（<0.05）。與PSNCI組比較，PSCI組年齡較大，女性、不飲酒者、多發或者大面積梗死者占比較高，受教育程度較低（<0.05）。兩組患者其他指標比較，差異均無統計學意義（＞0.05），見表1。

2.2兩組患者的血液生化指標比較

PSCI組患者的β2M水平、纖維蛋白原水平高于PSNCI組，而尿酸水平低于PSNCI組，差異有統計學意義（＜0.05）。兩組患者其他指標比較，差異均無統計學意義（>0.05），見表2。

2.3PSCI的危險因素分析

以腦梗死患者是否發生認知障礙為因變量（否=0，是=1），將兩組資料中有統計學意義的因素進行自變量進行多因素Logistic回歸分析。經過多因素Logistic回歸分析，高齡、患者入院時NIHSS評分高、多發或者大面積梗死以及血清β2M水平升高均為PSCI的獨立危險因素，而受教育程度則是PSCI的保護因素（<0.05），見表3。

3討論

PSCI與腦卒中患者的康復及預后密切相關，增加再住院及死亡的風險，PSCI早期發病隱匿、不易識別，晚期病情難以逆轉，因此尋找價格低廉、易獲取、創傷性小的新的生物標志物，可增加PSCI早期診斷敏感性及準確性，改善患者治療預后。近年來，研究已經揭示β2M與認知障礙間的相關性，β2M濃度的升高可能會對認知功能產生不良影響^[7]。然而，對β2M與PSCI間關系的研究仍相對較少。本研究目的是通過檢測血清β2M水平來探討其與PSCI的相關性。

本研究腦卒中后2周PSCI患病率為52.1%，由于國家、種族以及所采用診斷標準的不同，PSCI的患病率在不同國家間為20%～80%^[8]。本研究結果顯示從人口學的角度來看，年齡和低教育水平是PSCI的危險因素，這與既往研究結果一致^[9]。年齡不僅是腦卒中的危險因素，而且是認知功能下降的危險因素。研究表明，PSCI的患病率在65歲后會隨著年齡的增長呈指數級增長^[10]，而教育水平會影響患者認知功能障礙的表現^[11]。本研究入院時NIHSS評分升高是PSCI的危險因素。入院時的NIHSS評分能夠精準地反映出患者神經功能缺損的嚴重程度，評分越高，腦卒患者的神經功能缺損越嚴重，而這種早期的神經功能缺損狀態，將直接對患者的認知功能產生深遠影響^[12]。此外，PSCI與梗死病灶的體積和數量呈正相關。相較于小面積或單一病灶，大面積或多部位的病灶對腦組織的損害程度明顯加劇，進而可能導致更高風險或更嚴重的認知障礙。而這一發現與Schmidt等^[13]的研究結論一致。本研究在控制上述混雜因素后，血清β2M水平仍為腦卒中患者發生PSCI的獨立預測因子。

本研究中，相較于PSNCI組，PSCI組的血清β2M水平升高（=0.001），證實β2M是PSCI的獨立危險因素（=2.626，95%：1.102～6.260，=0.029）。在動物實驗中，全身或局部注射外源性β2M對幼年小鼠的海馬依賴性認知功能造成損害，進一步證實β2M在認知障礙中的負面作用^[14]。Huang等^[15]對臨床前期阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者的臨床數據進行廣泛的分析，揭示血漿β2M水平升高與臨床前期AD病理分期進展間的關聯，且較高的血漿β2M水平與較差的認知功能相關。在老年人群中，血漿β2M水平較高與輕度認知障礙的發生存在相關性^[16]。研究顯示，急性缺血性卒中患者血清β2M水平升高，并與3個月后不良預后呈正相關，這表明，β2M與卒中和認知障礙間存在密切關系^[5，17]。β2M作為一種與炎癥相關的新型生物標志物，是由活化的淋巴細胞釋放的一種低分子量蛋白，不僅受炎癥因子和各種炎癥細胞調控，還參與多種炎癥反應通路^[18]。一項動物研究表明，大腦中動脈閉塞后，大鼠腦組織中β2M、NLRP3和促炎因子水平明顯升高。β2M下調后，NLRP3和促炎因子水平明顯降低。細胞外游離β2M可能通過激活NLRP3炎性體和促進炎癥因子的釋放，在缺血性卒中中發揮促炎分子的作用進而影響認知功能^[21]。Smith等^[22]發現靜脈或顱內立體定向注射β2M可減少海馬中神經干細胞和新生神經元的數量從而損害小鼠的學習記憶能力。Chen等^[23]發現β2M可抑制海馬自噬通量，從而損害大鼠的認知功能。β2M還可通過激活海馬神經元信號通路誘導細胞死亡和神經炎癥，而神經炎癥對海馬神經發生有一定程度的破壞作用^[24]。因此，β2M水平的升高可能通過影響海馬神經從而進一步導致認知障礙。

綜上所述，β2M水平升高與缺血性腦卒中后的認知功能低下有關，對腦卒中患者進行β2M水平檢測有可能實現對PSCI的早期發現。本研究有一定的局限性，首先，患者從單中心研究入組，樣本量小，可能存在選擇偏移。其次，入院后僅檢測1次血清β2M水平，未能對β2M進行跟蹤隨訪了解其在疾病中的發展變化。這些有待將來進行多中心研究并對指標進一步隨訪來完善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–07）

（修回日期：2024–07–04）