程氏柴六湯治療慢性腎臟病3~5期絡氣虛滯型患者的療效及對腸源性毒素的影響

[摘要] 目的 探究程氏柴六湯治療慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3～5期絡氣虛滯型患者的臨床療效。方法選取 2023年1月至2024年3月在浙江中醫藥大學附屬溫州市中醫院門診或住院治療的CKD3～5期絡氣虛滯型患者70例，按照相應的隨機抽樣法分為對照組和中藥組，每組35例。對照組予基礎治療，中藥組予程氏柴六湯+基礎治療，兩組均連續治療8周。觀察治療前后腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿酸（uric acid，UA）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、對甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）的變化、比較中醫證候積分，評價療效。結果中藥組總體臨床療效優于對照組，且各項中醫證候積分下降明顯，差異有統計學意義（<0.05），在改善倦怠乏力、脘腹脹滿、腰膝酸軟證候上中藥組更為明顯。與治療前比較，中藥組eGFR升高，UA、SCr降低明顯，差異有統計學意義（<0.05）；治療后兩組患者的IS、PCS、TMAO水平均較前下降，中藥組優勢更為明顯，差異有統計學意義（<0.05）。結論程氏柴六湯可改善CKD&nbsp;3～5期絡氣虛滯型患者的中醫證候，提高臨床癥狀緩解率，升高eGFR并降低SCr、UA、IS、PCS、TAMO水平。

[關鍵詞] 慢性腎臟病；程氏柴六湯；腎絡；腸源性毒素

[中圖分類號] R692.6；R256.5[文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.024

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是多種進展性疾病總稱，主要體現在腎臟結構及功能異常。處于疾病早期1～3a階段可無特殊表現或出現夜尿頻多、疲勞乏力、腰部酸疼等輕度癥狀，但進入3b期后臨床癥狀趨于明顯，與病情一同進展，出現多種并發癥。全球估計CKD總患病率為13.4%，3～5期為10.6%。近年來，普通人群發病率達14.3%，病死率逐漸上升^[1]。CKD治療主要結合腎臟病理類型積極針對病因及并發癥進行對癥治療，但由于CKD起病隱匿，臨床表現不典型，腎穿刺活檢率低，患者常常未能得到及時診治^[2]。程氏柴六湯具有益氣通絡、祓除腎絡瘀毒、兼以扶助腎氣精血之功，能使絡脈不空，痰、毒不能留滯。本研究采用補氣健脾、溫腎助陽、通絡化濁法治療CKD3～5期絡氣虛滯型患者，并對臨床療效進行觀察。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2023年1月至2024年3月在浙江中醫藥大學附屬溫州市中醫院門診或住院治療的CKD3～5期絡氣虛滯型患者70例。納入標準：①參照2022年改善全球腎臟病預后組織相關指南^[3]，分期屬于CKD3期；②接受治療及配合臨床隨訪觀察；③年齡18～60歲； ④中醫診斷為絡氣虛滯證，證候表現中主癥至少2項、次癥1項且符合舌脈表現^[4]。主癥：倦怠乏力，食少納呆，脘腹脹滿，腰酸膝軟；次癥：氣短懶言，大便不實，舌淡，脈沉遲無力。排除標準：①重度貧血，或嚴重感染、電解質紊亂等未得到控制者；②精神病史不能配合者；③既往惡性腫瘤病史等。所有患者簽署知情同意書后采用隨機數字表法分為中藥組和對照組，每組35例。本研究經浙江中醫藥大學附屬溫州市中醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：WZY2021-KT-034）。

1.2治療方法

兩組均予常規基礎治療，包括血壓、貧血的調控及營養飲食等。對照組以基礎治療為主，禁止服用其他中藥煎劑或中成藥。治療組在常規基礎治療上給予程氏柴六湯（白芍10g、柴胡10g、黃柏10g、拔葜20g、炒白術20g、澤瀉15g、半夏10g、大黃6g、天龍1條、忍冬藤30g、黃芪20g、漏蘆20g、附子6g、黃芩10g、黨參15g、茯苓20g），每日一劑，水煎早晚服用，共8周。

1.3觀察指標

一般指標包括姓名、年齡、各臟器急慢性病史、長期用藥史等。實驗室指標：①主要觀察指標：在治療開始前及治療8周后檢測患者的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）及血清硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、對甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）水平；②臨床療效：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》^[5]判定。顯效：臨床癥狀評分減少≥60%，降低≥20%；有效：臨床癥狀評分減少≥30%，降低≥10%；穩定：臨床癥狀有所改善，評分減少<30%，無增加或降低<10%；無效：臨床癥狀無改善或加重，SCr升高。

1.4統計學方法

采用SPSS25.0軟件對數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（ｘ±ｓ）表示，組間比較采用檢驗，不符合正態分布的以中位數（四分位數間距）[（～）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數（百分率）[（%）]表示，組間比較采用²檢驗。<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料比較

共納入患者70例，隨機分配到兩組，最終61例完成8周治療及隨訪，中藥組和對照組分別為31例、30例。隨訪中4例患者因發生不良反應脫落，3例失訪，2例因未按時服藥剔除，兩組脫落率分別為11.43%、14.29%，差異無統計學意義（>0.05）。兩組患者的性別、年齡、原發病比較差異均無統計學意義（>0.05），具有可比性。見表1。

2.2兩組患者的臨床療效與中醫證候積分比較

治療后，中藥組患者的有效率高于對照組（<0.001），見表2。兩組患者的各項證侯積分較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（<0.05），中藥組患者的證候改善更為明顯，除食少納呆、氣短懶言外，其余各項差異均有統計學意義（<0.05），見表3。

2.3 兩組患者的治療前后的生化指標和腸源性毒素水平比較

治療后，中藥組患者的eGFR較對照組升高，且差異有統計學意義（=2.206，<0.05）。中藥組患者的SCr、BUN較對照組下降趨勢明顯，兩組UA均較前下降（中藥組：=3.028，<0.05；對照組：=3.641，<0.001），兩組比較差異無統計學意義（>0.05），見表3。腸源性毒素水平方面，中藥組患者的IS、PCS、TMAO水平較治療前明顯下降，與對照組比較，差異有統計學意義（<0.05），見表4。

2.4 兩組不良反應比較

兩組均有感染病例，中藥組2例，對照組4例；胃腸道反應兩組各有3例，且均有2例血壓升高；中藥組電解質紊亂2例，對照組3例；另外對照組有1例血糖升高。試驗結束時，兩組患者中均未出現肝功能損害、心腦血管事件等表現。不良反應發生率差異無統計學意義（>0.05）。

3討論

慢性腎臟病CKD的全球發病率已超過10%，在高危人群中的比例超過50%，死亡率以每年1%的速度迅速增長，成為危害人類健康的全球疾病負擔^[6]。目前認為各種慢性腎臟疾病，包括原發繼發腎小球、腎小管疾病，進展至終末期腎病的共同通路都是腎纖維化。針對CKD的治療主要是積極治療原發病，改善鈣磷代謝異常、貧血等并發癥。許多患者就診時已處于CKD3期，且后期進展迅速，當CKD進展至終末期腎病，患者往往只能選擇透析療法或腎臟移植延緩生命。因此干預CKD患者的病程進展，延緩eGFR下降速度，是亟待解決的重要問題。

CKD與中醫古代病名“腎勞”對應，其病程漫長，病情變化復雜，病因多為臟腑虛損，邪毒壅滯，正虛邪實、虛實夾雜是病機特點。呂仁和^[7]將微型癥瘕形成對應腎纖維化中的微循環病變，為腎臟病的治療提供新思路。沈金峰等^[8]認為外感之邪入侵腎絡，致使絡脈出現瘀阻，與相應的病理過程相對應。程錦國將CKD的病機總結為“腎絡空虛、腎絡瘀痹”，認為不論是免疫介導亦或是代謝相關CKD，治療都應從腎絡入手。程氏柴六湯是程錦國教授對臨床CKD患者作辨證分析而總結平衡的處方，方中黃芪、黨參甘溫益氣，為補益之品；柴胡配黃芩辛開苦降，推陳致新，半夏燥濕散結；黨參與炒白術、茯苓相須為用，取其益氣健脾化濕之功；忍冬藤、澤瀉清解伏藏腎絡之邪火；漏蘆、菝葜則有清熱解毒散瘀之效，可解濕熱濁痰膠結的病理狀態；大黃、附子寒熱并用，相反相成，具有通腑化瘀的功效；黃柏、天龍清化腎絡瘀結，共清下焦熱瘀痰邪。

研究表明，柴胡皂苷可減輕細胞中氧化應激反應，具有抗腎間質纖維化的作用^[9]。黃芩苷能抑制高糖誘導的腎小球系膜細胞凋亡，與其抑制miR-141過表達有關^[10]。漏蘆可減少尿蛋白排泄，緩解腎小球系膜增生^[11]。菝葜藥理研究表明其具有抗炎，活血作用，可減少尿蛋白漏出。大黃素可通過抑制相應通路降低腎炎小鼠的臨床指標，抵抗腎纖維化進展。CKD患者腸道微生態平衡打破時，將導致多種小分子腸源性毒素含量增加，IS、PCS與TMAO最具代表性^[13]。IS是色氨酸在腸道代謝的產物，PCS是酪氨酸由腸道艱難梭菌等代謝后于肝臟進一步轉化的最終產物。兩者均為小分子蛋白質結合毒素，由于腎臟排泄功能下降，導致在血清中蓄積，進而加重腎臟損傷與纖維化^[14]。IS與PCS均在損傷腎小管細胞后產生過量的轉化生長因子-β1，促進腎纖維化進程，與CKD進展具有獨立相關性，且對腎小管上皮有直接毒性作用^[15]。研究表明TMAO在慢性腎臟病的進程及預后中扮演重要角色。TMAO可增加BUN和胱抑素C水平，加重腎小管上皮細胞凋亡，促進CKD的發生與進展^[16]。

綜上，程氏柴六湯聯合基礎治療的中西醫結合治療對CKD3～5期絡氣虛滯型患者的臨床療效顯著，經四診合參、辨證施治后，程氏柴六湯可益氣健脾，溫腎助陽，通絡化濁，明顯緩解倦怠乏力、腰膝酸軟、脘腹脹滿等相關臨床癥狀，改善CKD3～5期絡氣虛滯型患者生活質量，且使患者的eGFR恢復、SCr和UA下降，延緩CKD進展，改善腎臟功能。另外IS、PCS、TMAO 水平均較前下降，中藥組優勢更為明顯，表明明程氏柴六湯能促進腸源性尿毒癥毒素清除，延緩腎纖維化進程。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–31）

（修回日期：2024–07–09）