CT影像組學可輔助診斷慢性乙型肝炎肝纖維化

摘要：目的" 探討CT影像組學對慢性乙型肝炎（CHB）肝纖維化的診斷價值。方法" 選取新疆維吾爾自治區人民醫院于2023年1～10月收治的210例CHB患者為研究對象。根據患者是否發生肝纖維劃分為無纖維化組（n=137）和合并纖維化組（n=73）。所有患者均接受CT平掃+增強掃描，應用Shukun Radiomics V94軟件自每張CT圖像的感興趣區域內提取不同的CT影像組學特征。將入組患者劃分為訓練集（n=147）和驗證集（n=63），通過LASSO及Logistic回歸分析篩選并建立CHB患者肝纖維化的診斷模型；采用ROC曲線評價模型性能。結果" 提取的1227個定量影像特征參數通過LASSO降維篩選后共保留了23個具有預測性能的組學特征用于構建CHB患者肝纖維化診斷模型，訓練集的曲線下面積、準確性、敏感度和特異度分別為0.851、0.789、0.792、0.735；驗證集的曲線下面積、準確性、敏感度和特異度分別為0.774、0.733、0.751、0.703。結論" 通過CT影像組學特征輔助診斷CHB患者發生肝纖維化具有一定臨床價值。

關鍵詞：慢性乙型肝炎；肝纖維化；CT影像組學

Diagnostic value of CT imaging in hepatic fibrosis of chronic hepatitis B patients

HE Xiaolei， WANG Jun， WANG Yan

Radiological Imaging Center， Xinjiang Uygur Autonomous Region People's Hospital， Urumqi 830001， China

Abstract： Objective To evaluate the diagnostic value of CT imagomics in hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB）. Methods A total of 210 patients with CHB admitted to Xinjiang Uygur Autonomous Region People's Hospital from January to October in 2023 were selected as the study subjects. Patients were divided into non-fibrosis group （n=137） and fibrosis group （n=73）. All patients underwent CT plain scan + enhanced scan. Shukun Radiomics V 94 software was used to extract different CT imagomics features from the region of interest of each CT image， including texture feature， shape feature， filter feature， density feature， etc. The enrolled patients were divided into training set （n=147） and validation set （n=63）， and the diagnostic model of liver fibrosis in CHB patients was screened and established by LASSO and Logistic regression analysis. The performance of the model was evaluated using the ROC curve. Results After LASSO screening， 23 of the 1227 extracted quantitative image features were retained to construct the diagnostic model of liver fibrosis in CHB patients. The AUC， accuracy， sensitivity， and specificity of the training set were 0.851， 0.789， 0.792， and 0.735， respectively; The AUC， accuracy， sensitivity， and specificity of the validation set were 0.774， 0.733， 0.751， and 0.703， respectively. Conclusion The CT image-omics features show clinical significance in the assessment of liver fibrosis in patients with CHB.

Keywords： chronic hepatitis B; hepatic fibrosis; CT imagomics

慢性乙型肝炎（CHB）患者大多存在不同程度的肝纖維化，嚴重者可進展為肝硬化。廣泛早期準確評估CHB患者肝纖維化狀況有利于臨床制定針對性干預措施控制肝纖維化進程，延緩疾病惡化［1］ 。肝病理活檢對于肝纖維化水平的診斷最準確，但因其侵入性限制了臨床應用推廣。近年來，無創影像學檢查在多系統疾病的輔助診斷、病程評估中的作用逐漸凸顯［2］ 。CT是CHB的常用檢查手段，常規CT的平掃及增強掃描可對肝臟形態的改變進行清晰觀察，但對早期纖維化的評估意義不大［3， 4］ 。而CT影像組學通過從CT不同模態影像圖像中高通量提取大量疾病特征，挖掘病灶組織位置、大小、形態、局部血供、細胞外彌散等方面信息，并將其轉化為定量數據，利于臨床對相關疾病作出準確診斷［5］ 。既往關于CT影像組學應用于輔助評估肝纖維化的研究較少，且既往研究納入的病例數較少，可能對CT影像組學參數篩選產生一定偏移［6］ 。同時，既往研究中對于篩選出的影像組學標簽較局限，因此仍有待通過較大樣本量臨床研究對其診斷效能進行內外部驗證［7， 8］ 。基于此，本研究將CT影像組學用于CHB肝纖維化的診斷中，進一步探討其診斷價值并篩選具有高預測效能的影像組學標簽，旨在為提高CHB肝纖維化的無創診斷準確性提供參考。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取新疆維吾爾自治區人民醫院于2023年1～10月收治210例CHB患者為研究對象。納入標準：符合我國指南中CHB的診斷標準[9]；年齡gt;18歲；CHB病程≥6月；入組前進行過肝穿刺活檢；患者及家屬均知情同意。排除標準：由于寄生蟲感染或流行性出血熱所致的肝炎、藥物或酒精所致的肝損傷、自身免疫性肝炎等；伴有惡性腫瘤；合并結締組織疾病。剔除標準：CT檢查期間因患者緊張、咳嗽或儀器出現故障等各種原因導致檢查中斷，未獲得完整的CT影像學圖片；拒絕肝穿刺活檢。本研究已通過本院倫理委員會審批（審批號：KY20221220426）。

入組的210例患者中無纖維化患者137例，合并纖維化患者73例（輕度纖維化42例、中重度纖維化31例），所有患者按照7：3比例隨機分為訓練集（n=147）與驗證集（n=63），兩數據集患者間性別、年齡、BMI、飲酒史、吸煙史、CHB家族史、CHB病程等一般臨床資料的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。其中，訓練集中無纖維化患者97例，合并纖維化患者50例（輕度纖維化29例、中重度纖維化21例），無纖維化組患者和合并纖維化患者間性別、年齡、BMI、飲酒史、吸煙史、CHB家族史、CHB病程等一般臨床資料的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。驗證集中無纖維化患者40例，合并纖維化患者23例（輕度纖維化13例、中重度纖維化10例），無纖維化組患者和合并纖維化患者間性別、年齡、BMI、飲酒史、吸煙史、CHB家族史、CHB病程等一般臨床資料的差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

1.2" 方法

1.2.1" 肝纖維化程度判定及分組" "所有患者均行超聲引導下肝活檢術，通過Ishak評分系統評價患者是否發生肝纖維化，劃分為無纖維化組（即0期，患者肝內無纖維化或假小葉形成）和合并纖維化組。合并纖維化組進一步根據纖維化嚴重程度進行相應分組：輕度纖維化組：即1～3期，患者肝內存在匯管區纖維化，伴隨纖維間隔≤3條；中重度纖維化組：即4～6期，患者肝內匯管區纖維化、橋接纖維化，伴或不伴假小葉形成。

1.2.2" CT影像組學特征" 所有患者行超聲引導下肝活檢術前均采用西門子SOMATOM 64層螺旋CT掃描儀進行檢查。患者取仰臥位，深吸氣后屏氣進行平掃，掃描范圍為膈頂至髂前上棘。設置掃描參數：管電流150～375 mA，管電壓120 kV，層厚5 mm，層距5 mm，螺距1。平掃結束后，經周靜脈注射造影劑碘海醇注射液[通用電氣藥業（上海）有限公司，國藥準字H20000599，規格：100 mL：35g（I）]，350 mg/kg，注射速度為3.5 mL/s，注射完畢后25～30 s、60～70 s、120～180 s分別進行動脈期、門靜脈期及延遲期掃描。將CT掃描圖像上傳至Shukun Radiomics V94影像組學軟件中，選擇門靜脈坐支層面，由2位工作經驗10年以上的放射科醫師分別對動脈期、門靜脈期、延遲期圖像中肝臟區域沿肝臟邊緣進行單層二維手動勾畫感興趣區域（ROI），ROI距離肝臟邊緣1～2 mm，盡可能避開大血管、膽管及病灶，避免容積效應的影響，并剔除層面內存在的局灶性小病變。應用Shukun Radiomics V94軟件自每張CT圖像的ROI內提取不同的CT影像組學特征，包括紋理特征、形狀特征、濾波特征、密度特征等。所有提取的特征均采用最小-最大縮放算法進行歸一化處理，公式為lt;d：＼fit＼202404030_赫曉磊-LL-2-2462＼image1.pdfgt;，并使用主成分分析法對特征進行降維。

1.3" 統計學分析

影像組學特征的選擇、建模及性能評估使用R3.5.3軟件進行，采用SPSS25.0軟件進行臨床資料統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Logistic回歸分析建立CT影像組學模型，使用ROC及AUC評價模型對CHB患者肝纖維化的診斷價值。使用Logistic回歸分析將經過降維后的影像組學特征共同建立影像組學模型；繪制ROC及AUC評價訓練集模型的性能，再使用驗證集患者數據進行模型驗證。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" CT影像組學模型構建

所有患者均提取1227個定量影像特征參數，經最大相關最小冗余去除冗余和不相關特征后保留了39個特征，通過LASSO將為分析后應用最小方差法保留了23個具有預測性能的組學特征（圖1）。獲取具有非零系數的特征及對應權重系數構建CT影像組學模型：Rad-score（x） = -0.0078 （wavelet-LHL_ngtdm_Coarseness） + 0.0675 （wavelet-LHH_glszm_SizeZoneNonUniformity） -0.0872 （lbp-3D-k_firstorder_Variance） -0.1009 （wavelet-LHL_gldm_SmallDependenceLowGrayLevelEmphasis） -0.0495 （lbp-3D-m1_firstorder_Variance） -0.0858 （wavelet-LLL_firstorderEntropy） -0.1002 （lbp-3D-m2_firstorder_Skewness） + 0.0723 （wavelet-LLH_glszm_GrayLevelNonUniformity Normalized） + 0.0304 （wavelet-LHH_glszm_Smal AreaEmphasis） -0.0808 （logarithm_ngtdm_Contrast） + 0.0373 （lbp-2D_firstorder_Median） + 0.0869 （wavelet-LHL glszm SmallAreaEmphasis） + 0.0453 （wavelet-LLL_firstorder_Minimum） -0.0986 （wavelet-HHL_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized） -0.062 （wavelet-LLL_glszm_ZoneEntropy） -0.1026 （wavelet-LLL_glcm_Correlation） + 0.1101 （wavelet-LHL_ngtdm_Strength） + 0.7081 （original_firstorder_Minimum） - 0.0135 （wavelet_LHH_glcm_ClusterShade） - 0.0312 （wavelet_HHH_glcm_Imc2） - 1.1038 （wavelet_LHH_firstorder_Skewness） + 0.1155 （wavelet_HHL_glszm_LargeAreaLowGrayLevelEmphasis） + 0.0161 （log_sigma_5_0_mm_3D_firstorder_RootMeanSquared） + 0.1021。

2.2" 訓練集和驗證集ROC-AUC曲線比較結果

用上述23個影像組學特征建立的CT影像組學預測模型，通過ROC曲線評價其在訓練集和驗證集中的效能，AUC分別為0.851和0.774，其中訓練集準確性、敏感度和特異度分別為0.789、0.792、0.735，驗證集準確性、敏感度和特異度分別為0.733、0.751、0.703（圖2）。

3" 討論

CHB患者發生肝纖維化雖然一定程度上可修復肝臟內慢性損傷，但也是患者向肝硬化及其他嚴重肝臟病變發展的關鍵步驟［10］。有研究認為肝臟組織具有較強的再生能力，當肝臟損傷因素消失時及肝細胞外基質降解時，肝纖維化程度會有所消退甚至回復正常結構［11］。肝活檢組織病理學檢查雖是肝纖維化診斷的“金標準”，但其安全性有待商榷［12］；且該方法檢查費用較高，檢查時間較長，可重復操作性較低，難以作為常規檢查項目在臨床進行推廣。影像學檢查是CHB診療過程中不可或缺的一部分，其中CT檢查因其客觀可靠、定位準確、檢查禁忌少、可重復性好等優點應用較多，可快速采集組織器官的連續圖像，且所得圖像的影響因素相對較少，能在最大限度上降低呼吸及運動偽影發生情況，準確獲得病灶組織位置、性質、與周圍組織關系等信息，增加檢查結果的準確性，其在CHB診斷中的價值已被國內外諸多研究證實［13， 14］。但有研究指出CT成像對病毒感染性肝炎肝纖維化的陰性預測值僅為69.8%，預測價值較低［15］。因此，如何在傳統CT檢查基礎上進一步挖掘圖像特征以評估CHB患者肝纖維化發生與發展狀況，對于臨床精準醫療的開展、逆轉肝纖維化進程并改善患者預后具有重要意義。

隨著計算機硬件及軟件技術的快速發展，影像組學逐漸成為臨床研究的熱點，可通過高通量挖掘定量圖像特征更準確的描述疾病特點。其中CT影像組學能利用大數據分析的手段從現有的CT影像圖像中快速、有效地提取大量無法被肉眼所識別的與疾病相關的微小定量特征，把目前的數字圖像轉換為可挖掘的高維數據，并通過不同的圖像處理方法，從不同角度反映機體潛在的病理生理方面的信息，有利于臨床更加精準地評估個體各方面的狀況，并及時對疾病作出準確診斷［16］。同時，在CT影像組學信息基礎上應用自動化、高通量的算法提取關鍵特征，將影像學特征轉化為定量數據，在提高疾病診斷、治療及預后評估中均具有巨大潛力［17］。本研究通過CT影像學提取了1227個定量影像特征參數，進一步通過LASSO降維篩選后共保留了23個具有預測性能的組學特征用于構建CHB患者肝纖維化診斷模型，訓練集的AUC、準確性、敏感度和特異度分別為0.851、0.789、0.792、0.735，驗證集的AUC、準確性、敏感度和特異度分別為0.774、0.733、0.751、0.703。分析原因，肝臟作為一種實質性器官，纖維化會使其內部發生實質性改變，CT影像組學的紋理特征可以揭示肝臟內部組織的結構和分布情況［18， 19］。通過選擇適當的紋理特征分析方法并進行加權組合，可以有效評估和診斷CHB患者的肝纖維化程度，但選取的指標可能存在一定偏移或無法全面描述肝紋理特點［20， 21］。與本研究結果類似，有研究利用CT影像組學方法對肝細胞癌患者微血管侵犯情況進行預測，發現結合了大規模的影像學特征的CT影像組學預測肝細胞癌患者微血管侵犯方面表現出了良好的性能［22］，本研究則是針對CHB的肝纖維化患者進行CT影像組學分析，拓展了影像組學的應用范圍。另有研究則發現，基于PET-CT的影像組學模型相較于單純臨床數據更更好地預測可以準確預測肝內膽管癌手術切除后的預后情況［23］。以上結果均表明CT影像組學在肝細胞疾病中的重要預測價值。此外，CT影像組學是從常規CT影像圖中篩選所需的定量特征，并通過特定軟件處理得到的結果，無需進行額外的檢查，不會增加患者檢查費用，且不會較大地增加醫師工作量，便于患者接受，易于臨床推廣［24］。

綜上所述，基于CHB患者CT圖像的影像組學方法對CHB肝纖維化程度具有一定診斷與評估價值。通過影像組學實現無創、準確評估CHB肝纖維化程度，可避免肝穿刺有創檢查帶來的不良影響，指導精準醫療的開展，為促進患者疾病轉歸提供幫助。本研究僅在單中心納入符合納入標準的CHB患者，最終入組樣本量及各數據集患者病例數偏少，后期將通過樣本量擴大進一步驗證本研究結論的準確性和外延性。

參考文獻：

［1］" "Stalla F， Armandi A， Marinoni C， et al. Chronic hepatitis B virus infection and fibrosis： novel non?invasive approaches for diagnosis and risk stratification［J］. Minerva Gastroenterol， 2022， 68（3）： 306-18.

［2］" " 崔" 凌， 郝敬軍， 莊偉雄. 64排螺旋CT肝臟增強掃描對乙型肝炎肝硬化再生結節的診斷價值［J］. 中西醫結合肝病雜志， 2021， 31（6）： 548-51.

［3］" " 彭" 敏. 動態增強CT診斷肝細胞癌的影像表現及應用價值［J］. 現代診斷與治療， 2021， 32（20）： 3311-2.

［4］" " Zheng YL， Zhou D， Liu H， et al. CT-based radiomics analysis of different machine learning models for differentiating benign and malignant parotid tumors［J］. Eur Radiol， 2022， 32（10）： 6953-64.

［5］" " 邢" 莉， 杜倩影， 姜艷麗， 等. 分段注射對比劑CT增強掃描提高乙型肝炎肝硬化患者肝靜脈顯影效果研究［J］. 實用肝臟病雜志， 2021， 24（6）： 871-4.

［6］" "潘麗雅， 宋僑偉. 基于CT的全肝影像組學模型評價乙型肝炎肝纖維化分期的價值［J］. 浙江臨床醫學， 2023， 25（7）： 975-7.

［7］" "Chen YQ， Gong J， Zhou WY， et al. A novel prediction model for significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B［J］. Biomed Res Int， 2020， 2020： 6839137.

［8］" " 周" 瑩， 陳" 嬌， 葉" 龍， 等. CT測量肝外基質體積分數評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化臨床應用研究［J］. 實用肝臟病雜志， 2020， 23（4）： 492-5.

［9］" " 中華醫學會， 中華醫學會雜志社， 中華醫學會全科醫學分會， 等. 慢性乙型肝炎基層診療指南（2020年）［J］. 中華全科醫師雜志， 2021， 20（2）： 137-49.

［10］ Khanam A， Saleeb PG， Kottilil S. Pathophysiology and treatment options for hepatic fibrosis： can it be completely cured？［J］. Cells， 2021， 10（5）： 1097.

［11］" Yang FW， Liu YJ， Zeng BM， et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis for predicting acute?on?chronic liver failure in patients with chronic hepatitis B［J］. Hepatol Int， 2021， 15（3）： 593-601.

［12］ Demirtas CO， Brunetto MR. Surveillance for hepatocellular carcinoma in chronic viral hepatitis： is it time to personalize it？［J］. World J Gastroenterol， 2021， 27（33）： 5536-54.

［13］ Bourebaba N， Marycz K. Hepatic stellate cells role in the course of metabolic disorders development ?A molecular overview［J］. Pharmacol Res， 2021， 170： 105739.

［14］ Caligiuri A， Gentilini A， Pastore M， et al. Cellular and molecular mechanisms underlying liver fibrosis regression［J］. Cells， 2021， 10（10）： 2759.

［15］" 任衛華， 李" 新， 雷一鳴， 等. 超聲瞬時彈性成像技術與MSCT灌注成像對慢性乙肝肝纖維化的診斷價值［J］. 中國CT和MRI雜志， 2021， 19（12）： 99-102.

［16］" Bütikofer S， Greutmann-Yantiri M， Gubler C， et al. Determinants of advanced liver fibrosis in adult patients after fontan palliation： usefulness of ultrasound transient elastography［J］. Can J Cardiol， 2023， 39（10）： 1338-45.

［17］" 劉顯旺， 劉" 宏， 鄧靚娜， 等. 能譜CT基物質分離技術定量評估乙肝肝纖維化分期的價值［J］. 中國醫學物理學雜志， 2022， 39（6）： 701-4.

［18］ Zhan J， Wang J， Zhang ZY， et al. Noninvasive diagnosis of significant liver inflammation in patients with chronic hepatitis B in the indeterminate phase［J］. Virulence， 2023， 14（1）： 2268497.

［19］" 洪" 瑩. 肝臟瞬時彈性成像技術聯合血清無創診斷模型預判乙型肝炎患者肝纖維化程度的價值分析［J］. 現代實用醫學， 2022， 34（12）： 1562-4， 1681.

［20］" Gheorghe G， Bung?u S， Ceobanu G， et al. The non-invasive assessment of hepatic fibrosis［J］. J Formos Med Assoc， 2021， 120（2）： 794-803.

［21］" Wang F， Chen QQ， Zhang YY， et al. CT-based radiomics for the recurrence prediction of hepatocellular carcinoma after surgical resection［J］. J Hepatocell Carcinoma， 2022， 9： 453-65.

［22］" 韋武鵬， 覃云英， 廖" 海， 等. 術前CT影像組學預測肝細胞癌微血管侵犯［J］. 臨床放射學雜志， 2021， 40（12）： 2378-85.

［23］" Fiz F， Masci C， Costa G， et al. PET/CT-based radiomics of mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma improves prediction of pathology data and survival［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2022， 49（10）： 3387-400.

［24］" Hu P， Chen LY， Zhong YY， et al. Effects of slice thickness on CT radiomics features and models for staging liver fibrosis caused by chronic liver disease［J］. Jpn J Radiol， 2022， 40（10）： 1061-8.

（編輯：林" 萍 ）