血小板糖蛋白抗體的差異性分布對(duì)兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床療效的影響

[摘要]目的探討3種血小板糖蛋白（plateletglycoprotein，GP）特異性抗體（抗GPIb/Ⅸ、GPⅡb/Ⅲa和GPIa/Ⅱa抗體）在兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）患者中的差異分布對(duì)其一線治療后療效的影響。方法回顧性分析2019年12月至2023年12月于綿陽(yáng)市中心醫(yī)院住院的兒童ITP患者54例，根據(jù)抗體檢測(cè)結(jié)果將其分為：A1組（抗GPⅠb/Ⅸ抗體陽(yáng)性，18例）和A2組（抗GPⅠb/Ⅸ抗體陰性，36例），B1組（抗GPⅡb/Ⅲa抗體陽(yáng)性，30例）和B2組（抗GPⅡb/Ⅲa抗體陰性，24例），C1組（抗GPⅠa/Ⅱa抗體陽(yáng)性，16例）和C2組（抗GPⅠa/Ⅱa抗體陰性，38例）。所有患兒均給予標(biāo)準(zhǔn)一線方案治療。分析抗體分布與治療后血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)變化趨勢(shì)及療效的關(guān)系。結(jié)果治療后，各組患兒的PLT計(jì)數(shù)均隨時(shí)間推移而顯著升高（P<0.05）；治療后24h、72h、7d，A1組患兒的PLT計(jì)數(shù)均顯著低于同期A2組（P<0.05）；B1組和B2組患兒不同時(shí)間點(diǎn)的PLT計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后7d，C1組患兒的PLT計(jì)數(shù)顯著低于C2組（P<0.05）。治療后1個(gè)月，A1組和C1組患兒的療效分別顯著低于A2組和C2組（P<0.05），B1組和B2組患兒的療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.081）。結(jié)論不同抗體分布的ITP患兒一線方案治療后的療效存在差異，抗GPⅠb/Ⅸ抗體和抗GPⅠa/Ⅱa抗體陽(yáng)性的患兒療效更差，抗GPⅡb/Ⅲa抗體陽(yáng)性和陰性患兒的療效無(wú)差異。

[關(guān)鍵詞]原發(fā)免疫性血小板減少癥；血小板糖蛋白特異性抗體；兒童；血小板計(jì)數(shù)

[中圖分類號(hào)]R446.11；R558.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.010

Influenceofdifferentialdistributionofplateletglycoproteinantibodiesonclinicalefficacyofprimaryimmunethrombocytopeniainchildren

SHIYangyi，WUYong

DepartmentofPediatrics，MianyangCentralHospital，Mianyang621000，Sichuan，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheeffectofthedifferentialdistributionofthreeplateletglycoprotein（GP）specificantibodies（anti-GPIb/Ⅸ，GPⅡb/ⅢaandGPIa/Ⅱaantibodies）ontheefficacyoffirst-linetreatmentinchildrenwithprimaryimmunethrombocytopenia（ITP）.MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedon54childrenwithITPwhowerehospitalizedinMianyangCentralHospitalfromDecember2019toDecember2023.Accordingtotheantibodytestresults，theyweredividedinto：groupA1（anti-GPIb/Ⅸantibodypositive，18cases）andgroupA2（anti-GPIb/Ⅸantibodynegative，36cases），groupB1（anti-GPⅡb/Ⅲaantibodypositive，30cases）andgroupB2（anti-GPⅡb/Ⅲaantibodynegative，24cases），groupC1（anti-GPIa/Ⅱaantibodypositive，16cases）anbcab6afc0cb41f43913f61593659286fdgroupC2（anti-GPIa/Ⅱaantibodynegative，38cases）.Allpatientsweregivenstandardfirst-linetreatment.Therelationshipbetweenthedistributionofantibodiesandthetrendofcountingofplatelet（PLT）aftertreatmentwasanalyzed.ResultsAftertreatment，PLTcountsinallgroupsincreasedsignificantlyovertime（P<0.05）.ThePLTcountingroupA1wassignificantlylowerthanthatingroupA2at24h，72hand7daysaftertreatment（P<0.05）.TherewasnosignificantdifferenceinPLTcountbetweengroupB1andgroupB2atdifferenttimepoints（P>0.05）.At7daysaftertreatment，thePLTcountingroupC1wassignificantlylowerthanthatingroupC2（P<0.05）.Atonemonthaftertreatment，theefficacyofchildreningroupA1andgroupC1weresignificantlylowerthanthoseingroupA2andgroupC2，respectively（P<0.05）.TherewasnosignificantdifferenceintheefficacybetweengroupB1andgroupB2（P=0.081）.ConclusionTherearedifferencesintheefficacyofITPchildrenwithdifferentdistributionofantibodiesafterfirst-linetreatment，theefficacyofchildrenwithpositiveanti-GPIb/Ⅸantibodyandanti-GPIa/Ⅱaantibodyareworse，andtheefficacyofchildrenwithpositiveandnegativeanti-GPⅡb/Ⅲaantibodyisnotdifferent.

[Keywords]Primaryimmunethrombocytopenia;Plateletglycoproteinspecificantibody;Child;Plateletcount

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是兒童常見(jiàn)的出血性疾病，其公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是各種因素導(dǎo)致產(chǎn)生特異性抗體，抗體與血小板（platelet，PLT）、巨核細(xì)胞發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致PLT破壞增多、生成減少[1-2]。ITP的一線治療方案包括糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg），該方案主要針對(duì)FcγR依賴性通路，對(duì)其他機(jī)制所致的ITP可能治療無(wú)效[3-6]。目前，不同抗體分布對(duì)ITP療效的影響仍存在爭(zhēng)議[6-16]。大多研究只檢測(cè)血清抗體，未檢測(cè)PLT膜結(jié)合抗體；只對(duì)治療后有效率進(jìn)行比較，未比較PLT計(jì)數(shù)在各時(shí)間點(diǎn)的變化差異。本研究同時(shí)檢測(cè)血漿和PLT膜結(jié)合抗體，并進(jìn)一步分析不同抗體分布的患兒一線治療后PLT計(jì)數(shù)在不同時(shí)間點(diǎn)變化的差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2019年12月至2023年12月于綿陽(yáng)市中心醫(yī)院住院的兒童ITP患者54例，其中男27例，女27例，年齡1月齡至14歲，中位年齡1.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南（2021版）》[17]中ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒在抗體檢測(cè)前1周內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素等任何免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性血小板減少癥[18]；②采用輸注PLT治療；③臨床資料不完整。根據(jù)抗體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分組：A1組[抗血小板糖蛋白（plateletglycoprotein，GP）Ib/Ⅸ抗體陽(yáng)性，18例]和A2組（抗GPIb/Ⅸ抗體陰性，36例），B1組（抗GPⅡb/Ⅲa抗體陽(yáng)性，30例）和B2組（抗GPⅡb/Ⅲa抗體陰性，24例），C1組（抗GPIa/Ⅱa抗體陽(yáng)性，16例）和C2組（抗GPIa/Ⅱa抗體陰性，38例）。本研究經(jīng)綿陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：S-2020-045）。

1.2治療方案

患兒均給予標(biāo)準(zhǔn)一線治療[17]：靜脈滴注甲潑尼龍2mg/（kg·d），7d后改為口服潑尼松1mg/（kg·d），后每隔7d用量減半直至停藥；IVIg首劑1.0g/kg，如次日復(fù)查PLT計(jì)數(shù)<50×109/L，則再使用1次，劑量同前，如次日復(fù)查PLT計(jì)數(shù)≥50×109/L，則停用。

1.3療效指標(biāo)

記錄患者治療前及治療后24h、72h、7d的PLT計(jì)數(shù)。隨訪1個(gè)月，觀察PLT計(jì)數(shù)變化及有無(wú)繼續(xù)出血，據(jù)此將療效分為完全反應(yīng)、反應(yīng)、無(wú)效、復(fù)發(fā)4個(gè)等級(jí)。完全反應(yīng)：治療后PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L且無(wú)出血；反應(yīng)：治療后PLT計(jì)數(shù)（30～100）×109/L或比基線計(jì)數(shù)增加2倍以上且無(wú)出血；無(wú)效：治療后PLT計(jì)數(shù)<30×109/L或增加不足基線的2倍或有出血；復(fù)發(fā)：治療有效后，PLT計(jì)數(shù)再次降至30×109/L以下或不足基線的2倍或有出血癥狀[18]。

1.4方法

采集患兒外周血，乙二胺四乙酸抗凝，采用PAKAUTO血小板自身抗體檢測(cè)試劑盒，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法同時(shí)檢測(cè)循環(huán)血漿中游離的GP抗體和PLT放散液中的GP抗體（PLT放散液中的GP抗體即PLT膜上已經(jīng)結(jié)合的GP抗體），同一抗體任一檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性即認(rèn)定為該抗體分布陽(yáng)性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用成組t檢驗(yàn)；兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PLT計(jì)數(shù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD法，并用Bonferroni法校正檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患兒的基本信息

同種抗體分布陽(yáng)性和陰性患兒的性別比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），A1組和A2組、B1組和B2組患兒的年齡比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），抗體陽(yáng)性患兒的年齡大于陰性患兒。C1組和C2組患兒的年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1～表3。

2.2治療前后的PLT計(jì)數(shù)比較

治療后，A1組和A2組患兒的PLT計(jì)數(shù)均隨時(shí)間推移而顯著升高（P<0.05）；治療后24h、72h、7d，A1組患兒的PLT計(jì)數(shù)均顯著低于同期A2組（P<0.05），見(jiàn)表4。

治療后，B1組和B2組患兒的PLT計(jì)數(shù)均隨時(shí)間推移而顯著升高（P<0.05）；但兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)的PLT計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

治療后，C1組和C2組患兒的PLT計(jì)數(shù)均隨時(shí)間推移而顯著升高（P<0.05）；治療后24h、72h，兩組患兒的PLT計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后7d，C1組患兒的PLT計(jì)數(shù)顯著低于C2組（P<0.05），見(jiàn)表6。

2.3治療1個(gè)月內(nèi)的療效比較

治療后1個(gè)月，A1組和C1組患兒的療效分別顯著低于A2組和C2組（χ2=24.159、11.690，P<0.05），B1組和B2組患兒的療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.507，P=0.081），見(jiàn)表7。

3討論

ITP是一種獲得性自身免疫性疾病，不同抗體介導(dǎo)ITP的發(fā)生機(jī)制有類似之處，但亦有差別。

研究表明抗GPⅡb/Ⅲa抗體與抗GPIb/Ⅸ抗體均可介導(dǎo)PLT凋亡[19]。被抗GPⅡb/Ⅲa抗體標(biāo)記的PLT，通過(guò)抗體的Fc段與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelialsystem，RES）巨噬細(xì)胞的Fc受體（FcγRγ、FcγRⅡa和FcγRⅢa）結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞酪氨酸激酶，導(dǎo)致PLT在脾臟被吞噬破壞[1]。GPIb復(fù)合物（即GPIb-Ⅸ-Ⅴ，CD42）是由GPIbα、GPIbβ和GPⅨ三個(gè)亞基組成的血小板受體復(fù)合物[20]。針對(duì)GPⅠbα的抗體誘導(dǎo)PLT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使溶酶體內(nèi)的神經(jīng)氨酸酶1自溶酶體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，PLT膜表面的神經(jīng)氨酸酶1使細(xì)胞表面或細(xì)胞外微環(huán)境中的糖蛋白去唾液酸化[2，21-24]。同時(shí)，PLT去唾液酸化過(guò)程存在一個(gè)正反饋環(huán)路放大去唾液酸化效應(yīng)[25]。GPⅠbα去唾液酸化致多糖鏈末端的β-半乳糖和β-N-乙酰基-D-葡萄糖胺殘基暴露，它們被肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上的Ashwell-M59d256cd38823fc99d52ed0ebeb541b3f0069f33613643c6e138f3c1520fcf54orell受體及肝庫(kù)普弗細(xì)胞上的αMβ2整合蛋白受體識(shí)別，使PLT在肝臟被吞噬[21，23-24，26]。同時(shí)，唾液酸自巨核細(xì)胞表面裂解脫落，干擾細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的相互作用，致PLT黏附能力受損和巨核細(xì)胞分化異常、前血小板形成減少[26]。

15%～25%的ITP患者對(duì)一線治療無(wú)效，20%的兒童ITP患者可發(fā)展為慢性ITP[27-28]。其治療無(wú)效和轉(zhuǎn)為慢性的原因尚未明確，可能涉及一線治療方案的作用靶點(diǎn)并未完全覆蓋多種抗體介導(dǎo)的ITP發(fā)生機(jī)制。糖皮質(zhì)激素與IVIg均可通過(guò)減少自身抗體發(fā)揮治療作用[4-5，29]。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)下調(diào)ITP患者單核/巨噬細(xì)胞活化FcγRⅠ、FcγRⅡa表達(dá)，上調(diào)抑制性FcγRⅡb表達(dá)，從而下調(diào)FcγR介導(dǎo)的單核/巨噬細(xì)胞吞噬活性，抑制RES的吞噬功能[4-6]；IVIg通過(guò)免疫球蛋白G與RES中巨噬細(xì)胞的FcγR結(jié)合，使FcγR飽和，阻止PLT抗體通過(guò)Fc途徑激活巨噬細(xì)胞吞噬PLT[3，5，29]，IVIg還可中和抗GPⅡb/Ⅲa抗體，防止PLT與抗GPⅡb/Ⅲa抗體結(jié)合[29]。因此，糖皮質(zhì)激素和IVIg均通過(guò)Fc途徑和減少PLT抗體的產(chǎn)生而發(fā)揮治療作用。

本研究結(jié)果顯示，不論抗GPIb/Ⅸ抗體、抗GPⅡb/Ⅲa抗體陽(yáng)性與否，一線治療后24h、72h、7d患兒的PLT水平均較治療前顯著改善，分析原因可能與糖皮質(zhì)激素和IVIg均可減少自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。而治療后1個(gè)月抗GPIb/Ⅸ抗體陽(yáng)性患兒的療效更差，抗GPⅡb/Ⅲa抗體陽(yáng)性與陰性患兒的療效比較則無(wú)明顯差異，可能原因是糖皮質(zhì)激素、IVIg主要針對(duì)FcγR依賴性通路，而抗GPⅠb/Ⅸ抗體還可通過(guò)非Fc依賴機(jī)制介導(dǎo)ITP，因而療效較差。

迄今，抗GPIa/Ⅱa抗體分布對(duì)ITP療效影響的研究較少，表明抗GPIa/Ⅱa抗體分布與療效無(wú)關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后7d抗GPIa/Ⅱa抗體陽(yáng)性患兒的PLT計(jì)數(shù)顯著低于陰性患兒，且治療后1個(gè)月內(nèi)的療效亦顯著低于陰性患兒。

綜上，抗GPIb/Ⅸ抗體、抗GPⅡb/Ⅲa抗體和抗GPIa/Ⅱa抗體在ITP患兒一線治療反應(yīng)中存在差異，特別是抗GPIb/Ⅸ抗體陽(yáng)性的ITP患兒一線治療效果較差，提示臨床醫(yī)生需關(guān)注此類患者，及時(shí)調(diào)整或強(qiáng)化治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–04）

（修回日期：2024–09–17）

聲明

近期，有不法人員通過(guò)各種渠道獲取本刊第一作者或通信作者電子信箱，冒用《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》編輯部向本刊作者發(fā)送詐騙郵件，以延誤職稱晉升為由，要求作者添加微信處理相關(guān)事務(wù)騙取作者費(fèi)用，嚴(yán)重?fù)p害作者的利益和我編輯部形象。鑒于此，《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》編輯部鄭重聲明：

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