基于數(shù)據(jù)挖掘探討2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)用藥規(guī)律

摘要：目的 利用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”挖掘中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的用藥規(guī)律，探索新組方為臨床治療提供思路。方法 檢索建庫至2023年10月31日期間中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanFang Data）中與中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病相關的文獻，將數(shù)據(jù)整理后錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，通過建立獨立的數(shù)據(jù)庫對錄入數(shù)據(jù)進行歸納與分析，挖掘用藥規(guī)律。結果 篩選出處方81首，涉及藥物137味；使用頻次排在前10位的是丹參、柴胡、黃芪、山楂、黃連、白術、茯苓、澤瀉、白芍、郁金；藥性多以寒、溫、平為主，藥味多苦甘辛，使用藥物主要歸脾、肝、胃經(jīng)；并通過層次聚類分析挖掘出6個核心組合以及3個可能具有潛在臨床價值的新組方。結論 臨床治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治法以“健脾行氣，活血利濕”為主，使用頻次最高的藥物為丹參，藥性多寒，藥味以苦味為主，使用藥物主要歸脾經(jīng)，挖掘結果為新處方的研發(fā)提供了一定的參考依據(jù)。

關鍵詞：中醫(yī)藥；2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

中圖分類號：R587.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-2349（2024）10-0022-07

Exploration of TCM Prescription Patterns for Type 2 Diabetes Mellitus Complicated

with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Based on Data Mining

XIE Ju， PENG Si-han， LIU Ya， XIE Chun-guang

（Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China）

【Abstract】Objective： To investigate TCM prescription Patterns in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） using the “Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）” to provide novel insights for clinical treatment. Methods： Relevant literature on TCM treatments for T2DM complicated by NAFLD was retrieved from the China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， VIP Database， and WanFang Data Knowledge Service Platform， covering publications from the inception to October 31， 2023. The extracted data were organized and input into the “Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）.” An independent database was constructed， and the data were subjected to analysis to identify the medic307794af8dbb9f279d497f6ec433200861039ef2b4cd196c6b5d6379b8c4f22eation rule of TCM prescriptions. Results： A total of 81 prescriptions， incorporating 137 herbs， were selected. The top 10 most frequently utilized herbs included Salvia， Bupleurum， Astragalus， Crataegus， Coptis， Atractylodes， Poria， Alisma， Paeonia， and Curcuma. The herbs were predominantly cold， warm， and neutral in nature， with bitter， sweet， and pungent flavors. The most commonly targeted meridians were the spleen， liver， and stomach. Through hierarchical clustering analysis， six core herb combinations and three potentially valuable new prescriptions were identified. Conclusion： The primary therapeutic strategy for T2DM complicated by NAFLD in TCM centers on “strengthening the spleen， regulating qi， promoting blood circulation， and eliminating dampness.” Salvia emerged as the most frequently employed herb， with the majority of the herbs being cold and bitter， and the spleen meridian being the most frequently targeted. These findings offer valuable insights for the development of new therapeutic prescriptions.

【Key words】Traditional Chinese Medicine; Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcoholic Fatty Liver Disease; Data Mining; Prescription patterns

近年來，在飲食結構、生活方式的轉變以及人口老齡化加劇等因素的影響下，我國糖尿病患病人數(shù)逐年攀升，且更加趨向于年輕化。糖尿病患者中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率占比高達90%^［1］。糖尿病作為一種代謝性疾病，除胰島素抵抗、胰島素分泌不足為主外，尤其以脂質(zhì)代謝紊亂為表現(xiàn)^［2］。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）是T2DM患者臨床上常見的合并癥，2型糖尿病中約有20.9%的患者合并有非酒精性脂肪性肝病^［3］。NAFLD是指患者無明顯飲酒史，肝臟出現(xiàn)脂肪蓄積及彌漫性肝細胞脂肪變性的病理變化，導致肝臟脂質(zhì)代謝異常和糖調(diào)節(jié)功能紊亂^［4］，隨著肝功能的持續(xù)損傷，可進一步發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化，甚至進展為肝癌。T2DM和 NAFLD作為全身性的復雜代謝性疾病，二者存在很強的雙向關系，可相互作用、相互影響。多項橫斷面研究表明，T2DM患者的非酒精性脂肪性肝病患病率增加，且糖尿病被認為是 NAFLD患者發(fā)生晚期肝纖維化的顯著危險因素^［5］。其次，NAFLD可增加T2DM的嚴重程度，導致大血管、微血管并發(fā)癥相關風險的升高^［6］。T2DM-NAFLD還可加重代謝紊亂，導致動脈粥樣硬化性血脂異常，最終增加心血管疾病的風險^［7］。因此，NAFLD已經(jīng)被認為是T2DM不容忽視的合并癥，對該病的防治也顯得尤為重要。

中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會在2021年頒布的《中國成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識》中建議應將NAFLD作為糖尿病常見合并癥之一納入糖尿病的診療管理，且目前尚無治療T2DM-NAFLD的特效藥物，臨床上常規(guī)的治療手段依舊局限于飲食調(diào)控、適量運動、減重、常規(guī)降糖降脂藥物以及手術等^［8］，但存在療效有限、副作用多及費用較高等不足。近年來，臨床用藥發(fā)現(xiàn)依據(jù)T2DM-NAFLD不同證型化裁得出的健脾消脂方、疏肝化濁消痰方及復方葛根芩連湯等眾多中藥復方對本病有一定的治療效果，可有效控制血糖、血脂水平，此外還可保護肝功能以及減輕治療過程中對機體的損傷，具有不良反應少、可行性高的特點^［9］。因此，本文通過收集中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanFang Data）中以“中醫(yī)藥”、“糖尿病”、“非酒精性脂肪性肝病”為主題詞的相關文獻，運用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”進行數(shù)據(jù)整理與分析，探討本病的用藥規(guī)律，并為探索出新的組方用于臨床治療提供借鑒思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 使用中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanFang Data）中的高級檢索，將主題設置為“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病”，二次檢索中的題名設置為“糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病”，論文發(fā)表時間為建庫至2023年10月31日，查找有關中醫(yī)藥治療T2DM-NAFLD的中文文獻。

1.2 納入標準 （1）文章研究的對象已明確診斷為2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病且口服中藥方劑進行治療。（2）使用中藥方劑治療具有一定效果。（3）處方完整且用藥劑量明確。

1.3 排除標準 （1）T2DM-NAFLD并伴有其它嚴重臟器損害者。（2）研究類型屬于動物類實驗。（3）治療方法為單純西醫(yī)療法、針灸、護理。（4）綜述類文獻中重復出現(xiàn)的同一處方，僅錄入1次。（5）臨床治療效果不顯著者。（6）僅使用單味中藥者。

1.4 中藥名稱規(guī)范 由于收集的處方來源年限不同，各醫(yī)家對同一藥物的命名存在差異，因此對收錄方劑中的藥物名稱及性味歸經(jīng)等進行規(guī)范化處理，如“法半夏—半夏”“田七—三七”“川菖蒲—石菖蒲”“制黃精—黃精”“生黃芪—黃芪”“仙靈脾—淫羊藿”“麥門冬—麥冬”“藿香—廣藿香”等。

1.5 數(shù)據(jù)錄入 按照納入與排除標準進行嚴格篩選，得到符合要求的論文58篇，中藥處方81首，將涉及的處方藥物錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，建立獨立的數(shù)據(jù)庫。由于錄入過程中可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)遺漏或重復，因此由雙人交叉審核錄入結果，以保證挖掘結果的準確性。文獻篩選流程見圖1。

1.6 統(tǒng)計學方法 運用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”中的統(tǒng)計報表和數(shù)據(jù)分析模塊，對錄入藥物的使用頻次、四氣五味、歸經(jīng)等進行統(tǒng)計；同時在設置支持度為16，置信度為0.7的條件下進行無監(jiān)督的關聯(lián)熵層次規(guī)則分析；調(diào)整相關度為5，懲罰度為2的條件下進行復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析，并通過計算得出新組合的方劑。

2 結果

2.1 藥物的使用頻次 本次研究納入的81首處方中，共記錄了137味中藥，對其進行分析，使用頻次在10次及以上的藥物共28味，見表1。使用頻次位居前10的為：丹參（46次）、柴胡（39次）、黃芪（35次）、山楂（34次）、黃連（33次）、白術（32次）、茯苓（32次）、澤瀉（28次）、白芍（23次）、郁金（21次）。

2.2 四氣、五味、歸經(jīng) 記錄的137味中藥中，四氣以寒性為主，其次為溫性和平性；藥味以苦、甘、辛為主；歸經(jīng)前3分別為脾、肝、胃經(jīng)。見圖2～圖4。

2.3 基于無監(jiān)督的關聯(lián)熵層次規(guī)則分析 選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“組方規(guī)律”功能，將支持度個數(shù)設置為“16”，置信度設置為“0.7”，得到22個藥物高頻組合，用藥10味。藥物組合使用頻次前3的分別為：丹參-柴胡（26次）、丹參-黃芪（25次）、丹參-山楂（22次）；點擊“規(guī)則分析”，共獲得7條規(guī)則，其中置信度最高的兩味藥物、三味藥物組合分別為白芍->柴胡（0.91）和黃芪，柴胡->丹參（0.89）。具體見表2～表3。選擇“網(wǎng)絡展示”功能，獲得用藥關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡拓撲圖，見圖5。

2.4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“新方分析”部分，依據(jù)收集方劑的數(shù)量，相關度設置為5，懲罰度為2，使用“聚類-提取組合”功能，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到6組分別由3味藥物組成的核心組合。見表4。

2.5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 基于熵層次的聚類，對核心組合進一步分析，演化出治T2DM-NAFLD的3首新方，見表5。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)本病的發(fā)病特點與臨床表現(xiàn)提出了T2DM-NAFLD這一病名，但在中醫(yī)傳統(tǒng)典籍中尚無明確的病名與之對應。NAFLD作為臨床上T2DM的常見合并癥之一，是在長期糖尿病的基礎上發(fā)生的代謝性肝損傷，因此可認為T2DM-NAFLD病根于“消渴”，歸屬于“肝痞”、“積聚”等范疇。清代著名醫(yī)家黃元御在《素靈微蘊》中提出：“消渴之病獨責肝木”^［10］，對二者發(fā)病的相關性進行了論述。T2DM-NAFLD的病因病機常為過食肥甘厚味，情志不調(diào)或先天稟賦不足、脾胃虧虛，饑飽失常等因素使脾失健運，內(nèi)生痰濕侵犯肝絡^［11］，屬于本虛標實之證，其中以脾虛為本，標實在于氣滯、痰濕與血瘀^［12］。

對錄入平臺的137味藥物進行用藥分析后得出，臨床上用于治療T2DM-NAFLD的藥物四氣以寒性為主，其次為溫性和平性。T2DM-NAFLD常因嗜食肥甘厚味，或惱怒憂思，損傷脾胃，蘊生痰濕，痰濕日久化熱，燔灼氣血津液，損傷肝絡，因此需要用寒涼藥物滋陰及清熱解毒^［13］。T2DM-NAFLD以脾虛為本，倘若一味使用寒涼又會加重脾土的損傷，因此加用溫性藥物可顧護脾土，達到標本兼顧的目的。藥味以苦、甘、辛為主。苦味藥具有“泄、燥”的特性，可燥濕堅陰、清泄火熱、通泄大便^［14］；甘味藥質(zhì)潤，善于滋燥，入脾，有補虛、和中、緩急止痛等功效；辛味藥可發(fā)散、行氣、活血。用藥特征符合T2DM-NAFLD脾虛、氣滯、痰濕、血瘀的病機，體現(xiàn)健脾行氣、燥濕化痰、活血化瘀的治法。使用的137味中藥主要歸脾、肝、胃經(jīng)，與T2DM-NAFLD的病位相對應。

在使用頻率前十的藥物中，使用頻次最高的為丹參，為活血化瘀類藥物，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛等功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主心腹邪氣……寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣”。現(xiàn)代藥理學研究顯示，丹參的功效成分可分為水溶性和脂溶性，水溶性成分主要為芬酸類，脂溶性成分多為二萜醌類化合物^［15］，這些成分具有抗炎^［16］、調(diào)節(jié)血脂^［17］、改善微循環(huán)、保護肝細胞及抗肝纖維化^［18］等多種藥理活性，臨床上可用于心腦血管疾病以及其他多種疾病中。其次為柴胡，柴胡味苦、辛，微寒，歸肝膽經(jīng)；可疏肝解郁、解表退熱，為治療肝氣郁滯的要藥。《本草綱目中》記載：“治陽氣下陷，平肝膽三焦包絡相火……耳聾鳴，諸瘧”。現(xiàn)代對柴胡的藥理作用研究顯示，柴胡具有抗肝損傷、利膽、降血脂等功用^［19］。JANG等^［20］研究發(fā)現(xiàn)，柴胡可通過調(diào)整脂聯(lián)素及瘦素mRNA的表達，達到緩解肝細胞中的脂肪沉積的目的，并認為柴胡對胰島素抵抗大鼠NAFLD具有保護作用。黃芪甘，微溫，甘入脾，補脾氣之虛，具有補氣健脾、利尿消腫、益氣生津等功效，可通過配伍治療消渴病。《醫(yī)學衷中參西錄》中記載到：“能補氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷證”。張柂儇等^［21］通過對黃芪的化學成分及藥理作用的研究得出黃芪具有降血糖、保肝，增強免疫力等作用。茯苓甘，平，可利水滲濕，順應脾喜燥惡濕的生理特性，同時可祛除由脾胃功能減弱產(chǎn)生的痰飲水濕等病理產(chǎn)物。

在藥物關聯(lián)規(guī)則分析中，使用頻次較高的藥物組合有丹參-柴胡（26次）、丹參-黃芪（25次）、丹參-山楂（22次）。丹參歸肝經(jīng)，可養(yǎng)血活血祛瘀，與柴胡搭配共奏活血化瘀、疏肝散結之功。郭留芹等^［22］研究柴胡、丹參復方（柴胡、丹參、澤瀉、半夏、生山楂各15 g）治療NAFLD大鼠作用機制的結果顯示，柴胡、丹參復方可通過增強過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，從而有效治療高脂飲食所導致的肝脂肪變性和炎癥改變。黃芪健脾益氣，善補肺脾之氣，為補氣之要藥。T2DM-NAFLD核心病機為脾虛，脾虛運化水液功能障礙可生痰濕且日久可致氣血虧虛，氣虛、痰濕均是瘀血形成的重要致病因素。丹參-黃芪功用健脾益氣，活血化瘀，不僅可治脾虛之本，還可兼顧血瘀之標，是治療T2DM-NAFLD的重要藥物組合。對丹參-黃芪藥理學研究也顯示其多種有效成分可通過抑制炎癥因子釋放、調(diào)節(jié)酶代謝等方面發(fā)揮抗肝損傷作用，且與西藥相比具有安全性高、不良反應少的優(yōu)點^［23］。山楂酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，功用健脾消食、行氣化痰、活血化瘀。有研究顯示，山楂葉提取物可通過抗脂質(zhì)過氧化以減輕自由基損傷，對肝細胞具有良好的保護作用；同時能調(diào)節(jié)血脂成分和含量，減輕脂肪沉積^［24］。

通過無監(jiān)督熵層次聚類算法得到6組分別由3味藥物組成的核心組合，對其進一步行聚類分析，得到3首新方。T2DM-NAFLD的基本病機為脾虛、氣滯、痰濕與血瘀，脾虛運化水谷精微之力不及，水谷精微堆積釀生痰濕，故而臨床脾虛患者多見夾濕。通過聚類得到的3首新方，大體以健脾、祛濕為主，各自再側重補虛、疏肝以及清熱活血，用藥與本病的基本病機相符，臨床上可依據(jù)患者病機側重點不同進行靈活加減。第1首新方的藥物組成為“陳皮-黃芪-白芍-大黃-柴胡”，陳皮辛苦而溫，行氣燥濕，醒脾和胃，黃芪補益脾氣，二者相伍使脾健濕去，防邪復入；柴胡疏肝解郁，使肝氣得以調(diào)達，白芍養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，二者配伍補肝體助肝用，使血和則肝和，為逍遙散的重要組合；大黃生用清熱瀉火、散瘀通經(jīng)，藥理學研究顯示大黃還具有降血脂、保肝及抗纖維化等作用^［25］。有研究表明，肝郁脾虛不僅是NAFLD發(fā)病的主要原因，還是NAFLD后期遷延不愈的主要病機^［26］，因此五藥相和以燥濕健脾為主，臨證配伍其它藥物后可用于治療肝郁脾虛濕困之證。第2首為“何首烏-決明子-澤瀉-葛根”，其中何首烏補肝腎、益精血，決明子清肝明目，澤瀉利濕而泄腎濁，并能防何首烏滋膩之性，葛根養(yǎng)陰生津。用藥補中有泄，清中寓溫，共奏補血益精、養(yǎng)陰清熱之功，臨床上加減后可適用于T2DM-NAFLD后期肝腎不足兼有濕濁之證。新處方3中藥物有“決明子-黃芩-黃連-澤瀉”，其中決明子為清熱瀉火藥，黃芩善入肺、胃、膽經(jīng)，能清氣分及臟腑實熱，黃連苦燥寒降之性強，其清熱燥濕之性勝于黃芩，三者與利水藥澤瀉配伍后尤宜于濕熱蘊結脾胃證。

4 小結

T2DM-NAFLD的長期治療及后期多器官功能障礙給患者帶來嚴重的心理壓力與經(jīng)濟負擔，而隨著對本病認識的深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥的早期介入可延緩疾病的進程，達到提高患者生活質(zhì)量的目的。本文通過運用數(shù)據(jù)挖掘技術對中醫(yī)藥治療T2DM-NAFLD的單藥頻次、性味歸經(jīng)及常用藥物組合等進行統(tǒng)計與多角度分析，探索現(xiàn)代醫(yī)家治療本病的相關藥物配伍規(guī)律，并嘗試挖掘出臨床上治療本病不同證型可能具有潛在價值的新處方，為豐富、完善T2DM-NAFLD臨床防治用藥選擇提供參考和思路。本文尚有諸多不足之處，由于收集數(shù)據(jù)的局限性及分析方法的有效性，探索出的新處方需要結合臨床研究才能進一步證明其臨床價值。

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（收稿日期：2024-04-15）