基于生物信息學分析2型糖尿病動脈粥樣硬化患者的鐵死亡相關基因

［摘要］目的：基于生物信息學探討鐵死亡（ferroptosis）參與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者發生動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的樞紐基因和潛在機制。方法：從GEO數據庫中獲取數據集GSE20966（T2DM）和GSE43292（AS），利用Limma R包鑒定差異表達基因（differentially expressed genes，DEGs），繪制熱圖和火山圖，交叉分析獲得與2種疾病相關的DEGs；進行GO和KEGG富集分析探尋DEGs的生物功能。交聯從FerrDb數據庫獲取的鐵死亡相關基因（ferroptosis-related genes，FRGs），利用LASSO回歸和隨機森林分析篩選樞紐基因，使用ROC曲線以及驗證集GSE76895（T2DM）和GSE28829（AS）進行驗證。最后繪制基因-miRNA網絡分析樞紐基因的作用機制。結果：在T2DM和AS數據集中共鑒定出606個相關DEGs。與FRGs交聯獲得了20個潛在相關基因。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1A（cyclin-depedent kinase inhibitors 1A，CDKN1A）、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶8（poly ADP-ribose polymerase 8，PARP8）、磷脂酰乙醇胺結合蛋白1（phosphatidylethanolamine binding protein 1，PEBP1）和孕酮受體膜成分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1）是鐵死亡參與T2DM患者AS的樞紐基因。4個基因在數據集GSE20966和GSE43292中ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）均大于0.7，具有診斷價值。PEBP1和PGRMC1在驗證集GSE76895和GSE28829中顯著下調。此外，13個miRNAs與4個樞紐基因密切相關。結論：CDKN1A、PARP8、PEBP1和PGRMC1通過鐵死亡參與T2DM患者AS，有望成為新的治療靶點。

［關鍵詞］鐵死亡；2型糖尿?。粍用}粥樣硬化；生物信息學；機器學習

［中圖分類號］R587.1［文獻標志碼］A［文章編號］1671-7783（2024）06-0461-08

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240077

［引用格式］吳優，鄧霞，賈玨，等. 基于生物信息學分析2型糖尿病動脈粥樣硬化患者的鐵死亡相關基因［J］. 江蘇大學學報（醫學版），2024，34（6）：461-468.

［基金項目］江蘇省第六期“333人才”培養項目（BRA2022008）

［作者簡介］吳優（1996—），男，碩士研究生；袁國躍（通訊作者），主任醫師，博士生導師，E-mail： yuanguoyue@ujs.edu.cn

Bioinformatics analysis of ferroptosis-related genes in patients with atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus

WU You， DENG Xia， JIA Jue， YUAN Guoyue

（Department of Endocrinology and Metabolism， the Affiliated Hospital of Jiangsu University; Institute of Endocrine and Metabolic Diseases， Jiangsu University， Zhenjiang Jiangsu 212001， China）

［Abstract］Objective：To explore the hub genes and potential mechanism of ferroptosis in the development of atherosclerosis （AS） in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） based on bioinformatics. Methods：The datasets GSE20966 （T2DM） and GSE43292 （AS） were obtained from the GEO database. Differentially expressed genes （DEGs） were identified using the Limma R package. Heatmaps and volcano plots were drawn， and cross-analysis was performed to obtain DEGs associated with the two diseases. GO and KEGG enrichment analysis was performed to explore the biological functions of DEGs. Ferroptosis-related genes （FRGs） obtained from the FerrDb database were cross-linked， and hub genes were screened using LASSO regression and random forest analysis. ROC curves and validation sets GSE76895 （T2DM） and GSE28829 （AS） were used for verification. Finally， the gene-miRNA network was drawn. Results：A total of 606 DEGs were identified related to the T2DM and the AS datasets. Twenty potential genes were obtained by cross-analyzing with FRGs. Cyclin-depedent kinase inhibitors 1A （CDKN1A）， poly ADP-ribose polymerase 8 （PARP8）， phosphatidylethanolamine binding protein 1 （PEBP1）， and progesterone receptor membrane component 1 （PGRMC1） were hub genes that affected AS in T2DM patients through ferroptosis. The area under the curve （AUC） of the ROC curves in the datasets GSE20966 and GSE43292 of the four genes was all greater than 0.7， which had diagnostic value. PEBP1 and PGRMC1 were significantly down-regulated in the validation sets GSE76895 and GSE28829. In addition， 13 miRNAs were closely associated with 4 hub genes. Conclusion：CDKN1A， PARP8， PEBP1 and PGRMC1 are involved in AS in T2DM patients through ferroptosis and may become new therapeutic targets.

［Key words］ferroptosis; type 2 diabetes mellitus; atherosclerosis; bioinformatics; machine learning

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種全球性疾病。2021年，全球已有9.8%的成年人患有T2DM;預計到2045年，這一比例將增加到11.2%。此外，年輕人罹患T2DM的概率有所增加^［1］。T2DM主要由胰腺β細胞胰島素抵抗和胰島素分泌相對缺陷引起，且隨著時間推移，心臟和脈管系統也會逐漸受損，導致微血管和大血管并發癥^［2-3］。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）歷來是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的主要原因，其病理表現為脂質積聚和大動脈炎癥^［4-5］。大量研究表明AS和T2DM之間存在密切關系。小而密低密度脂蛋白的上調是AS的危險因素，這種變化也可以在T2DM患者的血液中檢測到^［6］。此外，T2DM所致的高血糖最終會導致晚期糖基化終產物的積累，進一步增加CVD的風險^［7］。

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性、非凋亡型的細胞死亡。當各種因素影響谷胱甘肽過氧化物酶4活性時，脂質過氧化物代謝出現異常，導致鐵積累并產生大量活性氧損害細胞。在形態學上，這種損傷主要涉及線粒體，導致線粒體嵴減少和外膜破裂^［8-9］。在鐵死亡誘導劑erastin的刺激下，人胰腺β細胞葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著降低，提示鐵死亡可能與T2DM的發生有關^［10-11］。Vinchi等^［12］研究表明，鐵超負荷小鼠的脂質參數和AS相關炎癥介質較對照組明顯升高。鐵調素缺乏導致巨噬細胞鐵含量降低，可以預防炎癥誘導的AS，表明鐵積累與AS之間存在相關性。此外，鐵死亡抑制劑鐵抑素-1可以減少活性氧的產生，緩解T2DM并發的AS，表明鐵死亡在T2DM合并AS的致病機制上存在作用^［13］。

然而，參與T2DM患者發生AS的鐵死亡相關基因（ferroptosis-related genes，FRGs）還未有效發掘。本研究通過系統性的生物信息學分析，通過機器學習篩選鐵死亡、T2DM和AS三個數據集的相關基因，確定鐵死亡參與T2DM患者AS的潛在基因及機制。

1 材料與方法

1.1 數據獲取

研究流程見圖1。從Gene Expression Omnibus（GEO）數據庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）獲取微陣列數據集。其中，T2DM數據集均為胰腺樣本，包括GSE20966（非T2DM對照組10例，T2DM疾病組10例）和GSE76895（非T2DM對照組32例，T2DM疾病組36例）。AS數據集均為動脈病變樣本，包括GSE28829（AS早期組13例，AS晚期組16例）和GSE43292（AS早期組32例，AS晚期組32例）。

1.2 差異表達基因的鑒定

對獲取的微陣列數據集歸一化處理，基于Limma R包對T2DM數據集的對照組與疾病組以及AS數據集的早期組與晚期組進行差異分析。按|log₂（FC）|gt;0.1，Plt;0.05作為差異表達基因（differentially expressed genes，DEGs）的鑒定標準。使用pheatmap R包繪制熱圖，使用ggVolcano R包繪制火山圖。使用JVENN繪制交叉分析韋恩圖（https：//jvenn.toulouse.inra.fr/app/example.html）。

1.3 GO和KEGG富集分析

使用ClusterProfiler R包對DEGs進行基因本體論（gene ontology，GO）及京都基因和基因組百科全書（kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析。GO分析包括生物過程、細胞成分和分子功能。使用ggplot2 R包繪制GO分析氣泡圖和KEGG分析條形圖。Plt;0.05為有統計學意義。

1.4 機器學習鑒定樞紐基因

從FerrDb數據庫（http：//www.zhounan.org/ferrdb）獲取FRGs。使用glmnet R包進行LASSO回歸分析篩選鐵死亡參與T2DM患者AS的樞紐基因。LASSO回歸分析添加懲罰函數（λ）來避免多元線性回歸中的協方差和過擬合問題^［14］。選擇均方誤差最小的λ值創建模型。隨機森林（random forest）是一種集成算法，它塑造了一個由決策樹組成的概念森林，每個決策樹都根據輸入樣本做出判斷^［15］。使用randomForest R包進行隨機森林分析篩選樞紐基因，進行交叉驗證，以平均減少基尼系數前90%的基因作為篩選標準。再使用JVENN繪制交叉分析韋恩圖。

1.5 樞紐基因的ROC曲線和數據集驗證

使用pROC R包繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，評估曲線下面積（area under the curve，AUC），分析GSE20966和GSE43292數據集中樞紐基因的診斷價值，AUCgt;0.7的樞紐基因診斷價值較好，可用于疾病診斷。使用GSE76895和GSE28829數據集對樞紐基因進行驗證，使用sangerBox分析并可視化。Plt;0.05為差異有統計學意義。

1.6 構建miRNA網絡

使用miRNet（https：//www.mirnet.ca/miRNet/home.xhtml）鑒定樞紐基因相關miRNA（過濾器設置degree cutoff值為1.0）。所得數據輸入Cytoscape進行可視化。

1.7 統計學方法

應用R軟件進行統計學分析，兩組間計量資料符合正態分布且方差齊，采用兩樣本t檢驗。若兩組間數據不符合正態分布，采用Mann-Whitney U檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM和AS數據集中DEGs的鑒定

對T2DM數據集（GSE20966）中對照組與疾病組進行差異分析，共鑒定出3 056個DEGs，其中1 846個DEGs上調，1 210個DEGs下調。對AS數據集（GSE43292）中早期組與晚期組進行差異分析，鑒定出8 426個DEGs，其中4 225個DEGs上調，4 201個DEGs下調。為了確定T2DM與AS相關的基因，對T2DM和AS數據集中上調和下調的DEGs進行交叉分析，得到了606個與GSE20966和GSE43292數據集相關的DEGs，其中381個DEGs上調，225個DEGs下調。見圖2。

2.2 DEGs的富集分析

對與T2DM和AS相關的606個DEGs進行富集分析。GO分析顯示，在生物過程方面，DEGs主要富集于細胞殺傷、肌動蛋白聚合或解聚以及白細胞介導的細胞毒性（圖3A）；在細胞成分方面主要富集于質膜外側和液泡腔（圖3B）；在分子功能方面主要富集于磷酸酶活性和磷蛋白磷酸酶活性（圖3C）。KEGG分析表明，這些DEGs在自然殺傷細胞介導的細胞毒性、溶酶體以及抗原加工和呈遞中富集最高（圖3D）。

2.3 通過機器學習鑒定樞紐基因

從FerrDb數據庫中獲取了565個FRGs，將FRGs與T2DM和AS相關的606個DEGs進行交叉分析，共獲得了20個潛在相關基因（圖4A）。使用LASSO回歸分析，在GSE20966和GSE43292數據集中分別篩選了5個和12個潛在相關基因（圖4B-4E）。然后，進行隨機森林分析，在GSE20966和GSE43292數據集中分別篩選了各18個潛在的相關基因（圖4F和4G）。對兩種分析的結果進行交叉分析，韋恩圖顯示，確定了細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1A（cyclin-depedent kinase inhibitors 1A，CDKN1A）、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶8（poly ADP-ribose polymerase 8，PARP8）、磷脂酰乙醇胺結合蛋白1（phosphatidylethanolamine binding protein 1，PEBP1）和孕酮受體膜成分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1）為樞紐基因（圖4H）。

2.4 樞紐基因的ROC曲線和數據集驗證

為了探索樞紐基因診斷T2DM合并AS的準確性，ROC曲線結果表明，GSE20966數據集中PARP8的AUC為0.970，GSE43292數據集中PGRMC1的AUC為0.835，分別為兩個數據集樞紐基因的最高值（圖5A、5B）；4個樞紐基因在兩個數據集中的AUC均大于0.7，具有良好的診斷價值。為了測定結果的可靠性，驗證了其他T2DM和AS數據集（GSE76895和GSE28829）中樞紐基因的表達水平（圖5C、5D），在GSE76895驗證集中，與對照組相比，疾病組中PEBP1和PGRMC1顯著下調，CDKN1A顯著升高。在GSE28829驗證集中，與AS早期組相比，AS晚期組的PEBP1和PGRMC1均顯著下調。

2.5 樞紐基因-miRNA調控作用的探索

為探索樞紐基因的作用機制，進一步分析了與樞紐基因密切相關的miRNA，共鑒定出13個miRNA，其中hsa-miR-1-3p可以調控CDKN1A、PARP8、PEBP1和PGRMC1（圖6）。

3 討論

研究表明，9.9%的T2DM患者死于心血管疾病^［16］。AS最終會導致急性心肌梗死、卒中和缺血性心肌病^［17］。因此，尋找T2DM患者AS發生的風險基因以降低死亡風險很有必要。鐵死亡是一種特殊形式的細胞死亡，先前的一項研究確定了與鐵死亡和AS氧化應激相關的樞紐基因^［18］，鐵死亡是否參與T2DM患者AS發生和發展尚未清楚。因此，為了分析T2DM患者AS相關的鐵死亡基因，本研究應用生物信息學方法，篩選T2DM和AS數據集之間的DEGs，通過GO和KEGG富集分析，定義這些DEGs的生物學功能；然后，這些DEGs與FRGs交叉分析，使用LASSO回歸和隨機森林分析的雙機器學習算法，確定了CDKN1A、PARP8、PEBP1和PGRMC1為T2DM患者發生AS的鐵死亡相關樞紐基因。

PEBP1通過形成復合物的方式積累含氧磷脂酰乙醇胺促進鐵死亡，而CDKN1A通過抑制細胞周期來延緩鐵死亡的進展^［19-20］。在血管疾病的機制方面，PEBP1可以抑制炎癥小體，是預防和治療AS的潛在靶點^［21］。在T2DM相關并發癥中，PEBP1在糖尿病視網膜病變患者玻璃體液中下調^［22］。不過尚未證明PEBP1與T2DM大血管并發癥相關。CDKN1A與T2DM和AS的聯系存在爭議。研究表明，CDKN1A被抑制時可通過Erk/Akt通路促進T2DM患者傷口愈合^［23］。然而，CDKN1A可以抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，從而對AS有治療作用^［24］。PARP8是ADP-核糖基轉移酶，屬于PARPs家族^［25］，研究較少。已知PARPs家族的幾個成員與T2DM和AS相關^［26-28］。本研究也發現PARP8可能與鐵死亡參與T2DM患者AS有關。PGRMC1可以結合來自許多家族的細胞色素P450酶，參與膽固醇的生物合成和藥物代謝^［29］。PGRMC1通過cAMP和腺苷酸環化酶依賴性方式調節糖異生關鍵基因磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，促進肝細胞糖異生并增加血糖^［30］。然而，PGRMC1敲除小鼠的三酰甘油水平升高，增加了患非酒精性脂肪性肝病的風險^［31］。此外，PGRMC1與鐵死亡的關系尚未明確。PGRMC1在紫杉醇耐受的持久性癌細胞中促進鐵死亡，但在三陰性乳腺癌細胞中，卻抑制了鐵死亡^［32-33］。

為了進一步分析樞紐基因對T2DM患者AS的作用機制，本研究探索了與樞紐基因相關的miRNA，結果顯示，hsa-miR-1-3p可以靶向4個樞紐基因發揮功能，hsa-miR-3194-5p和hsa-miR-93-3p可調控CDKN1A、PEBP1和PGRMC1。研究表明，hsa-miR-1-3p與T2DM心血管疾病有關^［34］；hsa-miR-3194-5p參與JAK1/STAT3信號通路影響缺氧誘導的內皮紊亂^［35］；hsa-miR-93-3p影響糖異生關鍵基因叉頭盒轉錄因子O1的表達^［36］。現有研究缺乏hsa-miR-3194-5p和hsa-miR-93-3p對T2DM患者AS的影響，還需進一步研究。

綜上所述，本研究通過生物信息學，以鐵死亡為切入點，使用機器學習分析并發現了鐵死亡基因CDKN1A、PARP8、PEBP1和PGRMC1與T2DM患者AS相關，為研究和治療T2DM合并AS提供了新思路與方向。但本研究是基于GEO數據庫的分析，研究結果仍需細胞實驗和動物實驗進行進一步驗證。

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［收稿日期］2024-04-16［編輯］何承志