阿苯達唑自微乳給藥系統的制備工藝研究及其體內外評價

［摘要］目的：構建阿苯達唑自微乳給藥系統（albendazole-loaded self microemulsion drug delivery system，ABZ-SMEDDS），提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度。方法：通過偽三相圖的建立優化自乳化微乳的處方組成，測定其粒徑、載藥量、包封率以及微觀形態，并考察其體外釋藥效果和在結腸腺癌Caco-2細胞模型上的細胞毒性及細胞攝取情況，最后對ABZ-SMEDDS的大鼠口服生物利用度進行研究。結果：ABZ-SMEDDS最優處方組成為丁香油、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40和聚乙二醇400，其質量比為0.20∶0.64∶0.16。最優處方制備的ABZ-SMEDDS粒徑為（52.14±1.82）nm，多分散指數為0.084±0.006，載藥量為（36.60±1.20）mg/g，包封率為（98.12±2.20）%，透射電鏡顯示微乳呈圓球狀。體外釋放與細胞實驗結果顯示，相比于原料藥，ABZ-SMEDDS在不同溶出介質中均能顯著提高藥物溶出度并促進藥物的跨膜吸收。體內藥動學結果顯示，與原料藥相比，ABZ-SMEDDS的相對生物利用度提高至151.95%。結論：制備的ABZ-SMEDDS能夠較好地提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度。

［關鍵詞］阿苯達唑；自乳化微乳；體外溶出；細胞攝取；口服生物利用度

［中圖分類號］R944.1［文獻標志碼］A［文章編號］1671-7783（2024）06-0542-08

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230211

［引用格式］盛新春，王海橋，朱源，等. 阿苯達唑自微乳給藥系統的制備工藝研究及其體內外評價［J］. 江蘇大學學報（醫學版），2024，34（6）： 542-549.

［基金項目］鎮江“金山英才”高層次領軍人才培養計劃（第六期“169工程”）培養對象科研項目；句容市社會發展科技計劃項目（ZA42109）

［作者簡介］盛新春（1987—），男，碩士研究生；劉宏飛（通訊作者），副教授，碩士生導師，E-mail： liuhongfei2000@163.com

Albendazole-loaded self microemulsifying drug delivery systems： formulation and in vitro-in vivo evaluation

SHENG Xinchun^1，2， WANG Haiqiao¹， ZHU Yuan¹， LIU Hongfei^1，3

（1. School of Pharmacy， Jiangsu University， Zhenjiang Jiangsu 212013; 2. Jiangsu Wan′gao Pharmaceutical Co.， Ltd， Nantong Jiangsu 226100; 3. Jiangsu Su′nan Pharmaceutical Industrial Co.， Ltd， Zhenjiang Jiangsu 212400， China）

［Abstract］Objective： To establish an albendazole-loaded self-microemulsifying drug delivery system （ABZ-SMEDDS） to improve the solubility and oral bioavailability of the water poorly soluble drug. Methods：The composition of the self-microemulsion prescription was optimized by the establishment of pseudo-triphasic diagrams， then the particle size， drug loading， encapsulation rate， and micromorphology were determined. The in vitro drug release and cytotoxicity and cellular uptake were investigated on a Caco-2 cell model， and finally， the oral bioavailability of ABZ-SMEDDS in rats was investigated. Results：The optimal prescription composition of ABZ-SMEDDS is clove oil， polyoxyethylene hydrogenated castor oil RH40 and polyethylene glycol 400 in a mass ratio of 0.20∶0.64∶0.16. The particle size of ABZ-SMEDDS was （52.14±1.82）nm with a polydispersity index of 0.084±0.006. The drug loading and encapsulation efficiency were （36.60±1.20）mg/g and （98.12±2.2）%， respectively. The results of in vitro release and cell experiments showed that the dissolution rate of ABZ-SMEDDS in different dissolution media were greatly improved compared with ABZ， and it can promote the transmembrane absorption of drugs. Pharmacokinetic results in vivo showed that the relative oral bioavailability of ABZ-SMEDDS in rats was increased to 151.95% compared with the free drug. Conclusion：SMEDDS could be a potential carrier for the enhancement of drug dissolution and oral bioavailability of poorly water soluble drugs.

［Key words］albendazole; self-microemulsion; dissolution in vitro; cellular uptake; oral bioavailability

阿苯達唑（albendazole，ABZ）是一種高效、低毒的咪唑衍生物類驅蟲藥，具有良好的藥理活性^［1］，同時是世界衛生組織推薦的首選抗蟲藥^［2］。由于ABZ極差的水溶性和較低的生物利用度^［3］，嚴重限制了其在臨床中的應用。目前ABZ上市的劑型以片劑、混懸劑以及粉劑為主，然而其溶解性未能得到很好的解決，導致其生物利用度依舊較低^［4］。因此，構建ABZ增溶、高效遞送的藥物體系對促進其臨床應用具有重要意義。

自微乳給藥系統（self microemulsion drug delivery system，SMEDDS）是由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的均一、澄清和具有共向同性的熱力學體系^［5］，其在體溫條件下經攪拌或胃腸道的蠕動能夠自發乳化形成透明或略帶藍色的微乳液，粒徑大小為10～300 nm^［6-8］，是難溶性藥物增溶及高效生物遞送的良好載體^［9］。因此，本研究利用SMEDDS作為藥物遞送載體，構建ABZ-SMEDDS，擬提高ABZ的溶解度、溶出度以及口服生物利用度，以期促進ABZ在臨床中更好的應用。

1 材料與方法

1.1 主要儀器及試劑

BSA124S-CW電子天平（德國Sartorius公司）；KQ3200DE數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；SHZ-88恒溫振蕩器（江蘇金壇市中大儀器廠）；UV-2600紫外分光光度計（日本島津公司）；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（常州金壇良友儀器有限公司）；90 Plus PALS粒度分析儀（美國Brookhaven公司）；3H24RI智能臺式高速冷凍離心機（湖南赫西儀器裝備有限公司）；LC-20AT高效液相色譜儀（日本島津公司）；SpectraMax 190紫外酶標儀（深圳市科時達電子科技有限公司）；TS2-S-SM倒置熒光顯微鏡（美國BioTek公司）；Forma Series 3 WJ細胞培養箱（美國Thermo公司）；HH-S數顯恒溫水浴鍋（江蘇金怡儀器科技有限公司）。

ABZ（江蘇萬高藥業有限公司）；甲醇、無水乙醇、濃鹽酸、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、聚乙二醇400、肝素鈉、乙酸乙酯、甲苯達唑、二甲基亞砜（國藥集團化學試劑有限公司）；丁香油（上海阿達瑪斯試劑有限公司）；聚氧乙烯氫化蓖麻油RH 40（德國BASF公司）；乙腈（美國TEDIA公司）；RPMI 1640培養基、PBS（美國HyClone公司）；噻唑藍（美國Sigma-Aldrich公司）；胰酶-EDTA消化液、4%多聚甲醛固定液、DAPI染色液（上海碧云天生物技術有限公司）；胎牛血清（上海泰坦科技股份有限公司）；香豆素6（C6，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。

1.2 動物與細胞

10只雄性SD大鼠，SPF級，體重180～220 g，由江蘇大學動物中心提供（動物合格證編號：202337093）。結腸腺癌Caco-2細胞株購自浙江大學。

1.3 ABZ體內外樣品分析方法的建立

使用紫外分光光度計對ABZ體外樣品進行含量測定。稱取ABZ標準品1 mg，溶解于10 mL甲醇，得到濃度100 μg/mL的母液，再用甲醇將其稀釋成50、40、30、20、10、5、2 μg/mL不同濃度，用紫外分光光度計測量其在295 nm處的光密度（D）值，以濃度為橫坐標（X），D值為縱坐標（Y），擬合其標準曲線，并配制高（40 μg/mL）、中（10 μg/mL）、低（2 μg/mL）3個不同濃度，對其進行方法學驗證。

使用高效液相色譜對ABZ體內樣品進行含量測定。使用Symmetry C18色譜柱（4.6 mm×150 mm，5 μm），流動相乙腈-水48%∶52%（v/v），流速0.8 mL/min，柱溫30 ℃，進樣體積20 μL。體內標準曲線的建立方法：在空白血漿中加入一系列濃度標準品溶液，使其血漿中ABZ的濃度相當于0.25、0.5、1、2、5、10 μg/mL，高效液相色譜檢測藥物濃度。以血漿中藥物濃度為橫坐標（X），藥物峰面積與內標峰面積之比為縱坐標（Y）進行線性回歸，繪制標準曲線方程。并配制高（5 μg/mL）、中（1 μg/mL）、低（0.5 μg/mL）3個不同濃度，對其進行方法學驗證。

1.4 ABZ-SMEDDS的制備

以丁香油、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40以及聚乙二醇400分別作為處方的油相、乳化劑和助乳化劑。ABZ-SMEDDS的制備方法：稱取一定量的丁香油、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40以及聚乙二醇400，水浴37 ℃條件下攪拌30 min，得到空白SMEDDS，再稱取一定量的ABZ加入空白自乳化微乳處方中，再次攪拌60 min，得到ABZ-SMEDDS。

1.5 ABZ-SMEDDS的處方篩選

固定油相、乳化劑和助乳化劑的總質量為1 g，稱取不同比例的K_m（乳化劑與助乳化劑的質量比分別為0∶10，1∶9，2∶8，3∶7，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3，8∶2，9∶1）置于西林瓶中，同“1.4”項下的制備條件，緩慢加入雙蒸水，根據表1判別各個比例的乳化等級，將能夠形成Ⅰ、Ⅱ等級的處方作為能夠形成微乳的處方，以油相的質量、K_m以及水的用量作為偽三相圖的頂點，繪制偽三相圖^［10］，根據三相圖中微乳的區域確定最佳的K_m比例。

1.6 ABZ-SMEDDS最佳處方的確定

固定K_m，稱取不同比例油相和K_m，即不同比例的K（0∶10，1∶9，2∶8，3∶7，4∶6，5∶5），根據表1，評判乳液形成的等級，確定處方的最佳比例。

1.7 ABZ-SMEDDS最佳處方的質量表征

1.7.1 外觀評價 將新鮮制備的ABZ-SMEDDS置于西林瓶中，肉眼觀察其性狀。再稱取1 g ABZ-SMEDDS，在溫度為37 ℃，磁力攪拌的情況下，加入20 mL超純水，用肉眼及激光筆照射觀察其性狀。

1.7.2 粒徑分布與Zeta電位 稱取適量的ABZ-SMEDDS，加入10 mL超純水，渦旋超聲，使其分散均勻，測定前使用0.45 μm濾膜過濾，通過90 Plus PALS粒徑分析儀測定ABZ-SMEDDS的平均粒徑、多分散指數與Zeta電位。

1.7.3 包封率與載藥量的測定 按照最優處方組成制備空白的自乳化微乳，將空白自乳化微乳加入過量的ABZ，使用磁力攪拌器充分攪拌，使其達到藥物飽和，將樣品10 000 r/min離心30 min，取微量上清液部分（W），使用色譜級甲醇將其稀釋至一定倍數（V），濾膜過膜后使用紫外分光光度計測定其在295 nm處的D值，帶入標準曲線計算藥物濃度（C₁），載藥量的計算公式：載藥量（mg/g）=（C₁×V）/W。再取微量上清液，使用0.22 μm濾膜過濾，目的是除去游離藥物，再加入甲醇將其稀釋一定倍數，使用紫外分光光度計測定過膜后的藥物濃度（C₂），包封率量的計算公式：包封率（%）=（C₂/C₁）×100%。

1.7.4 微觀形態觀察 取少量的ABZ-SMEDDS置于離心管中，將其稀釋至合適的檢測濃度，將溶液滴加至銅網上，待其充分干燥后使用2%磷鎢酸對其進行染色處理，紅外燈下將樣品充分干燥，置于透射電子顯微鏡下觀察。

1.7.5 初步穩定性研究 將所制備的ABZ-SMEDDS分別于第1、3、7、15天測量其粒徑、多分散指數、Zeta電位以及在295 nm處的D值，以此考察ABZ-SMEDDS的初步穩定性。

1.8 ABZ-SMEDDS體外溶出實驗

使用溶出法對ABZ原料藥及ABZ-SMEDDS進行體外釋放行為學的考察。溶出介質為雙蒸水、pH=1.2的HCl以及pH=6.8的PBS，釋放介質的體積為180 mL，恒溫（37±0.5）℃，轉速100 r/min。具體步驟：分別稱取ABZ原料藥5 mg和含藥5 mg的ABZ-SMEDDS裝入硬質膠囊中，提前預熱釋放介質，待溫度為37 ℃時，將樣品投入裝有釋放介質的錐形瓶中，從樣品進入介質開始計時，分別于5、15、30、45、60、90、120、180、240、360 min定時取樣5 mL，再補加5 mL相應的空白介質。取出的樣品用0.45 μm微孔濾膜過濾，通過高效液相色譜檢測藥物濃度，計算不同時間藥物的累積溶出百分率。

1.9 ABZ-SMEDDS細胞毒性與細胞攝取實驗

1.9.1 細胞培養 將Caco-2細胞按照3×10⁵個/瓶的密度培養在含10%胎牛血清的RPMI 1640培養基中，于37 ℃、含5% CO₂的細胞培養箱中培養，每隔1～2天換液，待細胞生長至整個培養瓶壁的80%以上時，即可進行傳代操作。

1.9.2 細胞毒性實驗 將細胞以每孔1×10⁵個的密度種在96孔板中，培養24 h后，吸出培養基，每孔加入PBS清洗2～3次，然后在每孔中加入不同濃度的樣品，包括原料藥、空白自乳化微乳和ABZ-SMEDDS，每個濃度設置復孔4個，以RPMI 1640培養基培養的細胞作為對照組，以空白培養基（不加Caco-2細胞）作為空白組。給藥完成后，再次培養24 h，向每孔加入5 mg/mL噻唑藍溶液20 μL，然后再次培養4 h，將孔中內容物吸取干凈，每孔加入二甲基亞砜150 μL，振蕩10 min，然后用紫外酶標儀檢測其在490 nm處的D值。存活率的計算公式：細胞存活率（%）=（實驗組D值-空白組D值）/（對照組D值-空白組D值）×100%。

ABZ原料藥各梯度濃度的配制：稱取ABZ原料藥1 mg，加入100 μL二甲基亞砜，再加入4.9 mL RPMI 1640培養基，混勻，即得到200 μg/mL的ABZ母液，利用RPMI 1640培養基將其稀釋成120、100、80、60、30、10 μg/mL備用。

空白自乳化微乳以及ABZ-SMEDDS各梯度濃度的配制：稱取一定量的空白自乳化微乳以及ABZ-SMEDDS加入100 μL二甲基亞砜，再加入適量RPMI 1640培養基，混勻，配制成100 μg/mL的空白自乳化微乳以及ABZ-SMEDDS，利用RPMI 1640培養基將其稀釋成1、0.8、0.5、0.3、0.1 μg/mL備用。

1.9.3 細胞攝取實驗 C6是一種脂溶性的熒光染料，本研究使用C6代替ABZ制備C6-SMEDDS，以此考察ABZ在Caco-2細胞中的攝取能力^［11-12］。取適量C6溶解至不含血清的RPMI 1640培養基中；取適量載C6的自乳化微乳制劑溶解至不含血清的RPMI 1640培養基溶液，保持兩組中C6的含量相等。取對數生長期的Caco-2細胞，接種于共聚焦玻底培養皿，培養24 h后，棄去培養液，加入上述兩組溶液，孵育1、2、4 h后，PBS清洗3次，然后用1 mL的4%多聚甲醛固定細胞15 min。接下來吸去多余的多聚甲醛，用PBS清洗3次。最后加入0.5 mL的DAPI染色液對細胞核進行染色，室溫放置3～5 min，用PBS洗去染色液，放置在熒光顯微鏡下觀察。

1.10 ABZ-SMEDDS大鼠藥代動力學實驗

1.10.1 血漿樣品處理方法 取血漿樣品200 μL，置于1.5 mL離心管中，依次加入PBS 200 μL，甲苯達唑溶液（內標，1 μg/mL）250 μL，乙酸乙酯250 μL，渦旋混合振蕩2 min后，12 000 r/min離心10 min，取全部上清液至另一干凈的離心管，所剩沉淀物中繼續加入乙酸乙酯250 μL進行二次萃取，渦旋混合振蕩2 min，12 000 r/min離心10 min后，取上清液與前液合并，在70 ℃氮氣水浴揮干，進樣前用100 μL乙腈溶解，取20 μL進樣檢測分析。

1.10.2 動物實驗方法 將SD大鼠隨機分成兩組，每組5只，大鼠灌胃前禁食12 h，可自由飲水。實驗開始時，將ABZ原料藥使用羥甲基纖維素鈉溶液混勻，ABZ-SMEDDS使用超純水分散，按照70 mg/kg的劑量給大鼠灌胃，灌胃體積為3 mL，并于給藥后0.5、1、2、4、6、8、12、24 h從眼眶靜脈叢取適量血液，將其置于1.5 mL已提前注入20 μL肝素鈉溶液的離心管中，3 700 r/min離心10 min，得到血漿，血漿處理方法同“1.10.1”，高效液相色譜檢測藥物濃度，代入標準曲線計算血藥濃度，繪制藥時曲線并計算藥動學參數。

1.11 數據處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 方法學考察

ABZ體外樣品分析方法建立的標準曲線：Y=0.046 3X+0.01（R²=0.999 9，2～50 μg/mL），線性關系良好，可以用于后續體外樣品中藥物濃度的計算。對體外樣品分析方法進行方法學驗證，結果顯示，精密度方法學考察項下高、中、低3個樣品濃度含量RSD分別為1.24%、0.11%和0.04%；回收率方法學考察項下高、中、低3個樣品濃度的平均回收率分別為（100.51±1.32）%、（99.50±1.62）%和（99.77±2.56）%，RSD分別為1.14%、1.33%和1.95%；穩定性方法學考察項下高、中、低3個樣品濃度含量RSD分別為0.05%、0.38%和0.33%。精密度、回收率以及穩定性的RSD值均小于2%，符合方法學的要求，成功構建ABZ體外樣品的分析方法。

ABZ體內樣品分析方法建立的標準曲線：Y=0.821 3X-0.090 1（R²=0.999 5，0.25～10 μg/mL），線性關系良好，藥物的保留時間為6.0 min，內標的保留時間為3.9 min，峰形良好，互不干擾。對體內樣品分析方法進行方法學驗證，結果顯示，精密度方法學考察項下高、中、低3個樣品濃度含量RSD分別為1.31%、0.79%和0.99%；回收率方法學考察項下高、中、低3個樣品濃度的平均回收率分別為（102.04±1.32）%、（100.21±1.62）%和（99.85±2.56）%，RSD分別為1.59%、1.63%和2.31%；穩定性方法學考察項下高、中、低3個樣品濃度含量RSD分別為0.64%、0.81%和0.65%。精密度、回收率以及穩定性的RSD值均小于2%，符合方法學的要求，成功構建ABZ體內樣品的分析方法。

2.2 乳化劑與助乳化劑比例的確定

處方篩選的結果如圖1所示，當K_m=8∶2時，利用Origin 8.0軟件擬合出來的微乳區面積最大，故選擇K_m=8∶2作為處方中乳化劑與助乳化劑的最佳比例。

2.3 最佳處方的確定

實驗結果如表2所示，隨著油相在整個體系中比例的增加，乳化效果隨之變差。但體系中更多油相的加入可使整個微乳充分分散，粒徑更小，因此選擇油相∶K_m=2∶8作為最佳比例，故ABZ-SMEDDS最優處方如下：在1 g空白自乳化微乳處方中，油相為0.20 g，乳化劑為0.64 g，助乳化劑為0.16 g。

2.4 ABZ-SMEDDS最佳處方的質量評價

2.4.1 外觀評價 由圖2可知，所制備的ABZ-SMEDDS在室溫狀態下為澄清透明的黃色液體，無明顯的分層現象。當用蒸餾水將其稀釋并用激光筆照射后，可明顯看見一束光路，溶液澄清透明，表明藥物能夠較好地溶解于體系中，丁達爾現象說明可能存在納米粒子。

2.4.2 粒徑分布與Zeta電位 經測量，ABZ-SMEDDS的粒徑為（52.14±1.82）nm，多分散指數為（0.084±0.006），Zeta電位為（-13.67±0.35）mV，表明所制備的ABZ-SMEDDS粒徑較小，粒度分布均勻，穩定性較好。見圖3。

2.4.3 包封率與載藥量 經過計算，所制備的ABZ-SMEDDS的載藥量為（36.60±1.20）mg/g，包封率為（98.12±2.20）%。由此表明大部分的藥物都包覆于制劑中，成功構建ABZ-SMEDDS。

2.4.4 微觀形態 由圖4可知，ABZ-SMEDDS外觀呈圓球形，且均勻分布，相互之間無粘連，粒徑大小與上述粒徑儀測定結果相似。

2.4.5 初步穩定性 由表3可知，ABZ-SMEDDS的粒徑、多分散指數、Zeta電位以及D值在15 d內無明顯變化，且無分層現象，說明所制備的ABZ-SMEDDS穩定性良好。

2.5 ABZ-SMEDDS體外溶出實驗

根據圖5可知，與ABZ相比，ABZ-SMEDDS在各釋放介質的累積釋放率都顯著提高，且在30 min內均釋放到100%，達到過飽和狀態，說明該藥物遞送體系提高了藥物的累積釋放率。但累積釋放率在釋放后期均出現不同程度的下降趨勢，可能原因是此時該體系處于熱力學不穩定的狀態。

2.6 ABZ-SMEDDS細胞毒性與細胞攝取實驗

細胞毒性實驗結果如圖6所示，各組細胞的存活率都隨藥物濃度的增加而降低。其中，ABZ原料藥lt;80 μg/mL、空白自乳化微乳處方lt;0.3 μg/mL、ABZ-SMEDDS＜0.3 μg/mL時，細胞存活率gt;75%，該濃度范圍不會對細胞增殖產生影響。

細胞攝取實驗結果由圖7所示，其中綠色熒光為C6發出，藍色熒光是細胞核經DAPI染色后發出。在1 h和2 h，Caco-2細胞對原料藥組的攝取比較有限，熒光顯微鏡下只能觀察到微弱的熒光，直到4 h，其熒光強度才可見。但與原料藥組（C6）相比，制劑組（C6-SMEDDS）在1 h就出現了較為明顯的熒光，到了4 h可見較強的熒光，說明大部分的藥物能夠通過細胞膜，從而實現吸收和利用，上述結果證明構建的自乳化微乳藥物遞送體系可明顯提高Caco-2細胞對藥物的攝取能力。

2.7 ABZ-SMEDDS大鼠藥代動力學實驗

由圖8及表4可知，原料藥和ABZ-SMEDDS分別在實驗開始后的4 h和2 h達到血藥濃度峰值，最大血藥濃度（C_max）分別為（486.61±18.81）ng/mL和（541.45±8.09）ng/mL，說明ABZ-SMEDDS具有一定的速釋效果，且能夠提高藥物在體內的吸收峰值。與原料藥相比，ABZ-SMEDDS的平均滯留時間（MRT）增加至（10.12±0.83）h，相對生物利用度（F）提高至151.95%。因此，ABZ-SMEDDS能夠顯著提高藥物在大鼠體內的生物利用。

3 討論

ABZ作為生物藥劑學分類系統Ⅱ類藥物，具有低溶、高滲、生物利用度低等特點。本實驗通過自乳化微乳體系的構建，顯著提高了ABZ的溶解度和生物利用度。其主要原因有以下幾點：第一，處方中選用的油相能夠提高藥物的溶解度，促進乳化，降低對胃腸道的刺激，增加藥物的轉運與吸收；第二，選用的助乳化劑聚乙二醇400能夠促進藥物溶解，調節乳化劑體系的親水親油平衡值，使構建的自乳化微乳體系具有更好的穩定性；第三，自乳化微乳體系在給藥后能自發形成粒徑小、穩定性好的納米粒子，油相和水相的存在不僅有利于藥物的釋放，也有利于其胃腸道跨膜吸收。

國內外學者嘗試采用自乳化體系提高ABZ溶解度，但其載藥量普遍在10 mg/g以下^［13-14］，而較低的載藥量在臨床應用時易產生給藥量過大等問題。本研究通過選擇合適的自乳化微乳組分，顯著提高了ABZ在自乳化微乳體系中的載藥量。高載藥量ABZ-SMEDDS的成功構建主要基于兩點：其一，較好的組分相容性。在前期研究中發現，ABZ在玫瑰草油中溶解度最大但與其他組分的相容性一般，因此優化后的制劑體系載藥量過低，后續選擇了溶解度次之但相容性更好的丁香油作為體系的油相，顯著提高了制劑的載藥量。其二，高效乳化劑的選用。選用的乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH40）是一種非離子型增溶劑與乳化劑，具有很好的乳化能力，其曇點為46 ℃，制備溫度為37 ℃，避免在制劑制備過程中乳化劑的降解和析出對乳劑成型的影響^［15］，最大程度發揮了RH40的乳化能力，因此制得的ABZ-SMEDDS粒徑小、分布均勻且穩定性好。

本研究制備的ABZ-SMEDDS能夠較好地提高難溶性藥物的溶出度和口服生物利用度，可為其他具有低溶解度和低載藥量的難溶性藥物納米遞送體系研究提供借鑒。

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［收稿日期］2023-10-18［編輯］郭 欣