新生兒敗血癥繼發多器官功能障礙的研究進展

[摘要]新生兒敗血癥是指新生兒的嚴重血液感染，其是導致新生兒死亡的主要原因之一，發病率和死亡率均較高。敗血癥所致全身炎癥反應可引起新生兒多器官功能障礙，包括腦、心、肝、腎、肺和胃腸等，嚴重影響患兒預后。本文總結新生兒敗血癥繼發多器官功能障礙的最新研究進展，旨在為該疾病的早期識別、盡早干預、降低嚴重并發癥的發生率及患兒死亡率提供理論依據。

[關鍵詞]敗血癥；多器官功能障礙；新生兒

[中圖分類號]R722.13+1[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.027

新生兒敗血癥是指致病菌（包括細菌和真菌）侵入新生兒血液循環系統，致病菌在其中生長繁殖并產生毒素，進而引起全身性感染。研究顯示，敗血癥的發病率為活產嬰兒的0.1%～1.0%，占極低出生體質量嬰兒的16.4%，死亡率為10%～50%[1]。敗血癥是機體對血管內和血管外感染的反應，會對微循環造成可逆或不可逆損傷，引起機體多部位細胞代謝異常及多臟器功能紊亂[2]。敗血癥可引起機體多器官難逆性損傷，是新生兒死亡的主要原因[3]。在新生兒敗血癥病程中，機體免疫系統功能紊亂致使大量炎癥因子釋放，在多器官功能障礙的發生發展中發揮重要作用。多器官功能障礙包括腦、心、肝、腎、胃腸等。新生兒敗血癥繼發多器官功能障礙的發病率較高，患兒的病情重、預后差。面對新生兒敗血癥這一嚴峻挑戰，研究人員正在不懈追求科研突破與治療革新，以期改善患兒預后。

1新生兒敗血癥繼發腦功能障礙

人腦是機體耗氧量最大的器官，其能量主要來源于葡萄糖氧化，其對缺血、缺氧非常敏感。圍生期微生物入侵是導致新生兒腦損傷的關鍵因素之一[4]。由敗血癥引起的彌漫性腦功能障礙稱為膿毒癥相關性腦病（sepsis-associatedencephalopathy，SAE），其是敗血癥的常見并發癥之一，是重癥監護病房患兒生命終結的主要推手[5-6]。SAE的發病機制較為復雜，其與血-腦脊液屏障功能障礙、神經炎癥、微循環功能障礙和腦功能障礙等相關[7-8]。SAE的臨床表現以精神狀態改變為主，嬰幼兒患者表現為煩躁不安、易激惹、哭鬧及難以安撫，急性期內可能會出現睡眠覺醒周期紊亂、意識受損或喪失、躁動、抽搐、譫妄、昏迷，甚至死亡[9]。

目前，SAE尚無特異性診斷標準，臨床多采用排除性診斷[10]。診斷過程中需要排除藥物使用、中樞神經系統原發病、低血壓、癲癇持續狀態、外周器官衰竭引起的腦功能異常等因素，出現神經功能紊亂癥狀，輔以臨床檢驗和影像學技術以診斷SAE。神經系統癥狀對于新生兒疾病的早期診斷具有指導作用。然而，在臨床實踐中，為提高疾病診斷的準確性，探索更為精準的生物標志物或評估方法是至關重要的。現常用診斷方法包括神經檢查、腦功能評估、生物標志物檢測、腦誘發電位檢測、經顱多普勒超聲檢查、腦氧監測、量化腦電圖和頭顱磁共振成像檢查。研究表明，神經元特異性烯醇化酶和S100B蛋白是評估腦損傷程度的有效生物標志物，其在血液中的水平升高與SAE患兒病情加重相關，但其敏感度和特異性均較低[11-12]。腦氧監測具有無創性和實時性，可作為新生兒長期腦功能監護方法使用。量化腦電圖可反映腦功能的變化，而頭顱磁共振成像則可顯示腦結構的改變[13-14]。由此可見，在SAE患兒病程中，量化腦電圖與頭顱磁共振成像技術聯合應用可早期識別腦功能障礙患兒并預測患兒的遠期健康狀況，在SAE的早期診斷及預后評估中起重要作用。

2新生兒敗血癥繼發心血管功能障礙

新生兒敗血癥常繼發心血管功能障礙，包括心室泵血能力減弱或效率降低、血管調節功能障礙和肺動脈高壓[15]。新生兒敗血癥病程中，大量炎癥因子釋放入血，直接損傷心肌細胞，引起心肌細胞凋亡和壞死；同時，其還可激活機體的免疫系統，產生抗體和細胞因子，這些物質也會對心肌細胞產生間接損傷；此外，敗血癥產生的內毒素等毒素可直接進入血液循環，通過血液循環到達心臟，對心肌細胞造成毒性作用；最后，敗血癥還可引起血流動力學異常，如低血壓及休克，進一步加重心肌缺血缺氧，加劇心肌細胞損傷。研究證實，心肌損傷后機體釋放的特定蛋白質，包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白T，可作為檢測心肌損害的重要生化指標；臨床診斷過程可結合相關臨床表現、心電圖及心臟彩超結果綜合判斷。

研究發現，血清微RNA-16、線粒體偶聯因子-6和肽素聯合檢測可作為新生兒敗血癥繼發心肌損害的重要輔助診斷途徑，三者水平變化與患兒病情情況顯著相關，可為臨床早期診斷、病情評估提供參考依據[16]。同時研究發現，新生兒敗血癥患兒存在血清高遷移率族B1蛋白、線粒體偶聯因子-6表達水平異常升高的情況，其與心肌損害嚴重程度關系密切，可作為心肌損害的預測因子[17]。研究指出，心臟型脂肪酸結合蛋白是一種心內蛋白，在心肌細胞脂肪酸代謝中起重要作用，其在心肌缺血損傷初期的敏感度及特異性高。其有望成為急性心功能障礙敏感且可靠的生物標志物[18]。

3新生兒敗血癥繼發肝功能障礙

敗血癥可誘發不同程度的肝損害，是重癥監護病房中患者死亡的關鍵因素；目前，敗血癥相關肝損害缺乏統一的定義和診斷標準[19-20]。研究指出，在敗血癥的病理過程中，肝細胞損傷的直接誘因可能是機體的非特異性免疫系統功能出現紊亂。當敗血癥發生時，機體的免疫反應失衡，這種失衡在感染時更為嚴重，進而加速肝細胞損傷和死亡過程。同時在敗血癥期間，腸道微生物的失調也會加劇肝損傷。新生兒敗血癥繼發肝功能障礙的表現可以是非特異性的，包括黃疸、肝腫大、肝功能異常等。

多項生化指標可用于評估肝細胞受損情況。谷丙轉氨酶是衡量肝臟健康狀況的關鍵生化指標之一，其水平升高通常提示肝細胞損傷或死亡，在急性肝細胞損傷時谷丙轉氨酶水平的升高最為顯著；谷草轉氨酶水平升高則反映肝細胞的破壞程度。新生兒敗血癥是早產兒血清總膽紅素水平升高的獨立危險因素，總膽紅素可反映肝實質損傷情況[21]。研究發現，γ-谷氨酰轉肽酶水平升高對敗血癥的診斷價值最高，以61.5μmmol/L為截斷值，診斷敗血癥的靈敏度為87.5%，特異性為97.6%[22]。目前將膽紅素>34.2μmol/L+國際標準化比值>1.5定義為敗血癥相關肝損害[23]。臨床研究表明，白蛋白是肝功能早期損害的一種新的生物標志物[24]。白蛋白結合能力的降低意味著血液中殘留著更高水平的有害代謝物質，這可能會進一步加重肝細胞損傷，故而白蛋白功能的檢測有利于早期識別肝損害。

4新生兒敗血癥繼發腎功能障礙

腎臟是敗血癥期間最早受損的器官之一，約2/3的膿毒性休克患者會出現急性腎損傷[25]。新生兒敗血癥導致患兒血管內皮細胞功能受損、血小板聚集和血管舒縮功能紊亂，造成微循環功能障礙，局部微循環血流發生改變，腎臟缺血缺氧，使腎小球濾過功能受損。敗血癥相關急性腎損傷是發生敗血癥情況下的急性腎損傷，無其他誘因，且無膿毒性休克和腎臟疾病[26]。

敗血癥相關急性腎損傷的診斷常依賴于尿量檢測、血清肌酐水平測定，但該方法存在一定的局限性，腎血流量減少及利尿劑的使用可能會影響上述指標的準確性，進而影響診斷的精確度[27]。研究指出，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白能力的提升是腎小管損傷的重要標志物之一，可在血清肌酐水平升高之前被檢測到，其被認為是急性腎損傷的早期診斷標志物[28]。在急性腎損傷時，腎損傷分子1顯著高表達于近端腎小管上皮細胞，其升高水平與急性腎損傷的嚴重程度有關；胱抑素-C水平升高可反映腎小球濾過率的下降程度，二者均可作為早期急性腎損傷的診斷指標。基質金屬蛋白酶-2抑制劑和胰島素樣生長因子結合蛋白7是腎小管的應激標志物，二者聯合應用可提高急性腎損傷的診斷效能[29]。盡管已有多種生物標志物被提出用于敗血癥相關急性腎損傷的早期診斷，但每個標志物都有其局限性，未來研究將集中于開發更具特異性和敏感度的標志物。

5新生兒敗血癥繼發肺功能障礙

肺損害是敗血癥發生發展過程中出現的普遍且嚴重的并發癥。敗血癥所致急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征常成為奪走患者生命的重要因素[30]。研究表明，敗血癥繼發肺損害的臨床特征包括肺水腫、呼吸急促、凝血功能異常等，多器官衰竭、氧和指數較低、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6高水平表達均可提示敗血癥繼發急性肺損傷預后不良風險[31]。診斷敗血癥相關急性肺損傷通常須同時滿足敗血癥診斷標準和急性呼吸窘迫綜合征診斷標準。研究表明，血清高遷移率族B1蛋白水平、可溶性髓樣細胞觸發受體樣轉錄因子-1水平和中性粒細胞/淋巴細胞比值在敗血癥并發急性肺損傷患兒血清中明顯升高，且三者聯合檢測對并發急性肺損傷有較高的預測價值[32]。急性肺損傷會進一步加重敗血癥患兒的缺氧缺血情況，采取適當呼吸支持等早期干預對于改善其預后具有重要意義。

6新生兒敗血癥繼發胃腸功能障礙

急性胃腸損傷引起腸道細菌易位、內毒素易位和腸源性感染，可加重敗血癥，甚至引發感染性休克和多器官衰竭[33]；其發生與腸道屏障功能受損、胃腸動力減弱、腸道菌群紊亂等相關，主要臨床表現為嘔吐、胃潴留、腹瀉、消化道出血、腸鳴音亢進或減弱、喂養不耐受等。當前人們對急性胃腸損傷的研究日益增多，但該疾病的診斷主要依靠臨床表現，尚缺乏特異性指標作為輔助確診依據。目前，研究多采用急性胃腸損傷分級、胃腸功能障礙評分等評分體系，以及內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、瓜氨酸等生物標志物對胃腸功能進行評估[34]。通常情況下，臨床對敗血癥急性胃腸損傷進行綜合管理，包括控制原發病、改善循環狀態、維持內環境穩態及采取對癥措施等。

7新生兒敗血癥繼發凝血功能障礙

在新生兒敗血癥病程中，凝血系統平衡常受到破壞，呈現出一種不斷演變的紊亂狀態，甚至出現彌散性血管內凝血，是多器官功能障礙及其不良預后的重要影響因素[35]。新生兒敗血癥繼發凝血功能障礙的發病機制復雜，主要包括凝血系統激活、抗凝系統受損、纖溶功能抑制[36]。新生兒的肝臟功能尚未發育完善，大部分凝血因子水平較低，血液處于低凝狀態，其起病更為隱匿。在敗血癥病理過程中，新生兒凝血功能隨疾病進展而動態變化，及時檢測凝血功能，及早對癥處理，預防彌散性血管內凝血，可有效提高生存率。

8小結與展望

新生兒敗血癥所致全身炎癥反應不僅會威脅新生兒生命，還可導致腦、心、肝、腎、肺、胃腸等多器官功能障礙。不僅影響新生兒短期健康，還會對其遠期發育及生活質量產生負面影響。新生兒敗血癥不僅會對上述多個器官造成功能障礙，還可導致機體水、電解質和酸堿平衡失調，血糖水平出現波動。及時對生化指標進行檢測可準確掌握患兒內環境的紊亂情況，進行臨床干預，提高臨床救治成功率。總體而言，新生兒敗血癥繼發多器官功能障礙的相關研究正在不斷深化，新的診斷方法和治療策略的開發將為提高新生兒敗血癥的治療效果和預后提供新的可能性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–17）

（修回日期：2024–10–10）

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