尿酸與糖尿病周圍神經病變相關性的研究進展

[摘要]尿酸水平與血管功能障礙及血管不可逆損傷有關。糖尿病周圍神經病變通常以感覺異常、四肢末端麻木及痛覺敏化為臨床表現，是糖尿病足、糖尿病性潰瘍、壞疽甚至截肢的重要原因。本文綜述尿酸與糖尿病周圍神經病變相關性的最新研究進展。

[關鍵詞]尿酸；糖尿病周圍神經病變；2型糖尿病

[中圖分類號]R589.7；R587.2[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.030

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性內分泌疾病。近年來，糖尿病的發病率逐步升高，且呈現年輕化趨勢[1]。尿酸是嘌呤核苷酸分解代謝的最終產物，其受黃嘌呤氧化酶調控，而腎臟是尿酸排泄的主要器官[2]。無論男性還是女性，受檢者非同日血尿酸水平2次超過420μmol/L即可診斷為高尿酸血癥[3]。糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見的并發癥之一，其常為對稱性病變，多種因素共同參與其發病機制。糖尿病周圍神經病變在發病初期主要影響長神經，以雙下肢癥狀表現尤為突出，包括下肢麻木刺痛感和間歇性跛行，癥狀加重時伴發足部感染和潰瘍，嚴重者還可導致組織損傷和壞死，患者預后不佳。高尿酸血癥是2型糖尿病的獨立危險因素之一[4]。血清尿酸水平也與糖尿病周圍神經病變的發生發展過程相關。因神經損傷不可逆，糖尿病周圍神經病變會給患者個人和家庭，乃至整個社會帶來沉重經濟負擔。

1尿酸水平與2型糖尿病

研究指出，血清尿酸水平與糖尿病的發生風險呈正相關，高尿酸血癥可獨立預測糖尿病的發展。高尿酸血癥參與介導胰島素抵抗、脂肪肝和血脂異常，高尿酸可誘導胰島素抵抗和β細胞衰竭；反之，降低血清尿酸水平可改善胰島素抵抗[5]。血清尿酸的總累積量、暴露程度與糖尿病的發生風險有關，其主要影響空腹血糖水平，與后期累積的相同血清尿酸水平相比，越早期累積的血清尿酸水平更易增加糖尿病的發病風險，糖尿病的嚴重程度隨高尿酸血癥暴露時間的延長而增加[6]。腎臟是排泄尿酸的主要器官，腎臟的排泄功能直接影響尿酸的排泄，主要表現為腎小球濾過尿酸的功能。糖尿病患者腎臟血流減少，腎小球缺氧，乳酸堆積增加，其通過競爭性作用影響尿酸排泄，尿酸水平升高，這是糖尿病與高尿酸血癥的共同發病基礎[7]。宋華隆等[8]在健康體檢者中發現，血清尿酸水平每升高10μmol/L，糖尿病的發病風險增加3%，表明在健康人群中，血清尿酸水平升高會增加2型糖尿病的發病風險。Singh等[9]在新發糖尿病患者中發現，患者的高尿酸血癥患病率常升高。

2尿酸對神經的氧化應激和抗氧化作用

氧化應激作為神經元損傷機制的關鍵因素之一，同樣作用于糖尿病神經病變中。在細胞中，作為氧化應激誘導劑，尿酸通過抑制一氧化氮和脂聯素合成破壞三羧酸循環，在氧化狀態中具有可變作用。反之，在細胞外，尿酸通過螯合金屬離子及中和某些自由基抑制氧化應激。尿酸由黃嘌呤氧化酶產生[10]。黃嘌呤氧化酶活性的增強與細胞內氧化酶的增加有關，而細胞內的尿酸水平和黃嘌呤氧化酶是主要的活性氧產生者之一[11]。在線粒體DNA損傷、細胞色素C和琥珀酸脫氫酶水平降低的情況下，尿酸可通過產生線粒體活性氧促進氧化應激[12-13]。隨著活性氧的增加，尿酸的促氧化特性可促進包括代謝性疾病在內的幾種疾病的進展[14-15]。作為潛在機制之一，氧化應激參與糖尿病周圍神經病變的發生發展過程[16]。減少氧化應激可改善糖尿病周圍神經病變。研究證實，腦卒中、多發性硬化癥等神經系統疾病的發生與尿酸的抗氧化性有關。在多種條件下，作為抗氧化分子，尿酸的抗氧化特性在細胞外空間所發揮的作用更為突出，其可清除氧自由基，為細胞和器官外部氧化應激提供有益產物[17]。

3高水平尿酸與糖尿病周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變的發病率為60%～90%，其致殘率高。作為糖尿病相關下肢并發癥的主要危險因素之一，其在臨床上表現為遠端對稱性感覺或運動性多神經病變[18]。約有半數病程超過10年的糖尿病患者并發周圍神經病變[19]。2型糖尿病患者尿酸水平的升高可引起周圍神經損傷，并增加罹患糖尿病周圍神經病變的風險。早期關注血清尿酸水平變化可評估糖尿病周圍神經病變的風險[20]。早期糖尿病周圍神經病變不易診斷，病情進展后，患者逐漸有肢端麻木、感覺減退等表現。掌跖部小汗腺可反映早期糖尿病周圍神經病變。許邵瑩等[21]提出，泌汗功能中度異常患者的尿酸水平較高，證實泌汗功能可反映糖尿病周圍神經病變的嚴重程度。Fayazi等[22]研究發現，血清尿酸水平高會增加2型糖尿病患者發生周圍多發性神經病變的概率。另外，糖尿病多發性神經病變的危險因素還包括性別（男性）、收縮壓、視網膜病變和微量白蛋白尿等。其中，視網膜病變患者、微量白蛋白尿患者發生多神經病變的概率均明顯升高。Kaewput等[23]研究認為，血清尿酸水平與2型糖尿病患者周圍神經病變具有獨立相關性，血清尿酸水平升高是糖尿病周圍神經病變的危險因素。在一項按性別和年齡分層分組的2型糖尿病患者的研究中，血清尿酸水平升高與神經傳導功能和周圍神經病變的相關性在青年男性患者中更為顯著，青年男性患者高血清尿酸水平對糖尿病周圍神經病變的易感性更高[24]。血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變存在遺傳相關性，血清尿酸水平的遺傳預測值與糖尿病周圍神經病變之間的因果關系證實，血清尿酸水平的升高可增加糖尿病周圍神經病變的風險。上述關聯性可能部分通過低密度脂蛋白膽固醇、體力活動、胰島素抵抗和乙醇攝入等表型介導[25]；其中，腎小球濾過率與糖尿病周圍神經病變患病率之間存在正相關性，而尿酸與患病率之間無相關性[26]。

4低水平尿酸與糖尿病周圍神經病變

血清尿酸具有重要的抗氧化作用，而長期維持過低水平反而會增加糖尿病患者氧化應激和神經病變的風險，低水平血清尿酸是2型糖尿病患者發生糖尿病周圍神經病變的危險因素之一。與無神經病變患者相比，糖尿病周圍神經病變無癥狀患者的血清尿酸水平略有下降；與糖尿病周圍神經病變無癥狀患者相比，糖尿病周圍神經病變有癥狀患者的血清尿酸水平顯著下降，血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變的關聯與高血糖狀態和其他潛在混雜因素無關[27]。低血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變密切相關，因此臨床關注高尿酸血癥的發生風險時，也應考慮適當控制尿酸水平，過低水平尿酸會增加糖尿病周圍神經病變的發生風險。非糖尿病周圍神經病變患者表現為高水平血清尿酸，糖化血紅蛋白水平較低，糖尿病周圍神經病變不受糖化血紅蛋白水平影響，而低血清尿酸水平影響脛神經的傳導速度且二者關系呈負相關，證實血清尿酸水平的降低可影響周圍神經病變的損害，其在脛神經的運動傳導速度上表現尤為突出[28]。

5小結

就目前研究成果而言，2型糖尿病血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變之間的關系是矛盾的，大量研究成果支持2型糖尿病患者血清尿酸水平升高與糖尿病周圍神經病變存在獨立相關性，該獨立性在神經傳導作用中表現更為突出，同時指出高血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變顯著相關，且與年齡及性別有必然聯系。但少部分研究提出，低血清尿酸水平與患者糖尿病周圍神經病變風險升高存在關聯。另有極少部分研究未能證實血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變之間存在相關性。對于這一矛盾性，考慮到研究可能存在的局限性，排除潛在的混淆因素，有待大樣本、多中心研究進一步探究二者的相關性。從治療角度看，血清尿酸水平與糖尿病周圍神經病變存在密切關聯，且受多因素影響。尋找治療平衡點，確定血清尿酸控制臨界值，以便識別有風險患者及需要治療干預或密切隨訪患者。考慮患者間的差異性，無法給予簡單的治療及單一方案，應調整血清尿酸水平以適應所有患者。這些都需要在臨床中進一步實踐和發現，為解決這些不確定性問題提供依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–07）

（修回日期：2024–10–09）