枸櫞酸咖啡因注射液治療早產新生兒原發性呼吸暫停的有效性及安全性探討

【摘要】目的 探討早產新生兒原發性呼吸暫停采用枸櫞酸咖啡因注射液治療對患兒肺功能、血氧飽和度及神經功能的影響。方法 選取2020年1月至2022年12月揚州大學附屬醫院收治的100例原發性呼吸暫停早產新生兒，按照隨機數字表法分為對照組（50例，在祛痰、保溫、營養支持等常規綜合治療的基礎上采用氨茶堿聯合經鼻間歇正壓通氣治療1周）和觀察組（50例，在祛痰、保溫、營養支持等常規綜合治療的基礎上采用枸櫞酸咖啡因注射液聯合經鼻間歇正壓通氣治療1周）。兩組患兒均隨訪1個月。比較兩組患兒的治療效果，治療前和治療1周后的肺功能指標、腸道血氧飽和度、腦血氧飽和度，治療前、治療后5 d、治療后1個月神經功能，以及治療期間不良反應發生情況。結果 觀察組患兒治療效果優于對照組，總有效率高于對照組；與治療前比，治療1周后兩組患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比、腸道和腦血氧飽和度均升高，且觀察組均高于對照組；與治療前比，治療后5 d、治療后1個月兩組患兒新生兒行為神經評分（NBNA）評分均逐漸升高，且治療后5 d和治療后1個月觀察組均高于對照組；觀察組患兒不良反應總發生率低于對照組（均P<0.05）。結論 相比于氨茶堿，應用枸櫞酸咖啡因注射液治療能夠改善早產新生兒原發性呼吸暫停患兒肺功能指標和氧合狀態，提高治療效果，對患兒神經功能有更好的保護作用，且安全性更高。

【關鍵詞】早產新生兒 ; 原發性呼吸暫停 ; 氨茶堿 ; 枸櫞酸咖啡因注射液 ; 肺功能 ; 血氧飽和度

【中圖分類號】R722.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.22.0074.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.024

早產新生兒原發性呼吸暫停是指早產兒常見疾病之一，該病與呼吸中樞發育不全、出生體質量低、胎齡小等有關。早產新生兒原發性呼吸暫停需及時診斷治療，否則會持續損害患兒腦神經，甚至危及生命。針對罹患原發性呼吸暫停的早產新生兒，目前臨床一般選用藥物和非藥物進行治療，氨茶堿是常用的甲基黃嘌呤類藥物，可通過刺激中樞神經系統興奮性，提高中樞神經對二氧化碳的應答敏感性，增強膈肌收縮力，改善患兒呼吸功能，調整呼吸狀態，緩解患兒臨床癥狀，但用藥后起效緩慢，不能快速緩解早產兒臨床癥狀[1]。枸櫞酸咖啡因是另一種甲基黃嘌呤類藥物，但該藥物脂溶性相比于氨茶堿更強，能夠快速穿透血腦屏障，使中樞神經藥物濃度與血漿濃度接近，且枸櫞酸咖啡因半衰期較長、血藥濃度相對更加穩定，對中樞的刺激作用更強，藥效更好[2]。在藥物治療的基礎上還需配合物理治療，以進一步改善呼吸功能指標。經鼻間歇正壓通氣是治療常用的物理療法，這項技術具有無創性，通過間歇式的機械通氣技術來改善疾病癥狀[3]。基于此，本研究旨在對比原發性呼吸暫停早產新生兒中應用枸櫞酸咖啡因與氨茶堿的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月揚州大學附屬醫院收治的100例原發性呼吸暫停早產新生兒，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各50例。對照組胎齡30～36周，平均（33.10±2.13）周；男性29例，女性21例；母親年齡25～38歲，平均（31.24±3.32）歲；出生體質量1 470～1 800 g，平均（1 653.64±124.13）g；50例患兒中41例為剖宮產。觀察組患兒胎齡31～36周，平均（33.22±2.08）周；男性28例，女性22例；母親年齡24～38歲，平均（31.17±3.25）歲；出生體質量1 480～1 810 g，平均（1 655.21±125.37）g；50例患兒中40例剖宮產。比較兩組患兒一般資料，差異均無統計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《實用新生兒學（第5版）》[4]中早產新生兒原發性呼吸暫停的臨床診斷標準；⑵單胎妊娠；⑶胎齡<37周；⑷原發性呼吸暫停發作次數≥3次/d，需行經鼻間歇正壓通氣。排除標準：⑴合并先心病、遺傳性疾病；⑵存在顱內出血、嚴重缺血、缺氧性腦病；⑶合并呼吸窘迫綜合征；⑷合并感染性疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關要求，且患兒法定監護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組新生兒均進行常規綜合治療，包括祛痰、保溫、營養支持等，持續監測生命體征。在此基礎上，給予對照組患兒氨茶堿聯合經鼻間歇正壓通氣治療。靜脈滴注氨茶堿注射液（吉林百年漢克制藥有限公司，國藥準字H20053966，規格：2 mL∶0.25 g），初始劑量為5 mg/kg體質量，12 h之后維持用藥量為2 mg/kg體質量，均在半小時內滴完，1次/12 h。采用新生兒呼吸機（深圳市科曼醫療設備有限公司，型號：NV8）進行經鼻間歇正壓通氣，呼吸頻率、氣道峰壓、呼氣末正壓分別設置為20次/min、20 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、5 cmH2O，視病情和血氣指標對參數進行調整。給予觀察組患兒枸櫞酸咖啡因注射液聯合經鼻間歇正壓通氣治療。經鼻間歇正壓通氣治療各參數與對照組一致，另采用枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20163401，規格：1 mL∶20 mg）進行靜脈滴注，初始劑量為20 mg/kg體質量，靜脈滴注，24 h后減少到5～10 mg/kg體質量（如果5 mg/kg體質量的維持劑時仍頻繁發作，則增加劑量至10 mg/kg體質量），均在半小時內滴完，1次/24 h。兩組患兒均連續治療1周，并隨訪1個月。

1.3 觀察指標 ⑴治療效果。在治療后24 h內，患兒原發性呼吸暫停臨床癥狀完全消失，且呼吸處于平穩狀態，呼吸節律正常則判定為顯效；臨床癥狀在治療后48 h內明顯減輕，呼吸暫停發生頻率≤2次/d，呼吸節律好轉則判定為有效；癥狀在治療后48 h仍未減輕，呼吸暫停發生頻率≥3次/d，呼吸節律未改善，視為無效[4]。總有效率=顯效率+有效率。⑵肺功能指標。治療前和治療1周后采用肺功能儀（MINATO醫科學株式會社，型號：AS-507）檢測患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比，總共4項指標。⑶血氧飽和度。治療前和治療1周后采用血氧飽和度監測儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：PM-60）并利用紅外光譜法測定腸道和腦的血氧飽和度。⑷神經功能。治療前、治療后5 d、治療后1個月采用新生兒行為神經評分（NBNA）[5]評估患兒神經功能，包括5個維度，20個條目，各條目0～2分，總分0～40分，<37分表示存在神經損傷，且分數越低，神經損傷越嚴重。⑸不良反應。統計兩組患兒高血壓、高血糖、消化紊亂、喂養不耐受等發生情況，不良反應總發生率=[（高血壓+高血糖+消化紊亂+喂養不耐受）發生例數/總例數]×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料首先采用S-W法檢驗符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果比較 觀察組患兒治療效果優于對照組，總有效率高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患兒肺功能指標比較 與治療前比，治療1周后兩組患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患兒腸道和腦的血氧飽和度比較 與治療前比，治療1周后兩組患兒腸道和腦血氧飽和度均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患兒神經功能評分比較 與治療前比，治療后5 d、治療后1個月兩組患兒新生兒NBNA評分均逐漸升高，且治療后5 d和治療后1個月觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患兒不良反應發生情況比較 觀察組患兒不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

早產新生兒原發性呼吸暫停多見于胎齡在37周以下的早產兒，其發病原因與早產兒呼吸中樞發育不成熟有關，若患兒未得到及時的診斷與治療，會對患兒腦神經發育產生不良影響，甚至導致患兒出現猝死。因此需采取治療措施控制患兒病情，改善患兒預后。目前主要治療方案包括藥物治療、氧氣支持等，氨茶堿是治療原發性呼吸暫停使用率較高的藥物，其可競爭性抑制腺苷與其受體結合，使得中樞化學感受器對二氧化碳的敏感性增加，從而興奮呼吸中樞，加快機體呼吸頻率，有效緩解患兒呼吸暫停情況[6]。在藥物治療的基礎上，配合有效呼吸支持，即經鼻間歇正壓通氣治療，可促進新生兒氧代謝情況恢復

正常[7]。

枸櫞酸咖啡因注射液與氨茶堿均屬于甲基黃嘌呤類藥物，但枸櫞酸咖啡因注射液脂溶性更強，滲入腦脊液的速度更快，半衰期更長，其刺激中樞化學感受器對二氧化碳的敏感性的效果更強，能更有效提高呼吸肌興奮性，擴張支氣管，有效調控膈肌通氣狀態，改善患兒的呼吸功能，提高肺部順應性，解除呼吸抑制[8]。本研究中，觀察組患兒治療效果優于對照組，總有效率高于對照組，治療1周后觀察組患兒潮氣量、潮氣呼氣峰流量、每分鐘通氣量、達峰時間比均高于對照組，這表明相比于氨茶堿，采用枸櫞酸咖啡因注射液治療能夠進一步改善患兒肺功能指標，提高治療效果。

原發性呼吸暫停會使患兒處于缺氧狀態，患兒體內生命與非生命器官間的血液會重新分布，為維持大腦、心臟等重要臟器的血液供應，會先減少腸道、皮膚等非生命器官的血供[9]。本研究中，治療1周后觀察組患兒腸道和腦血氧飽和度均高于對照組，這表明相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因能更好地改善腸道和腦的氧代謝情況。分析其原因為，相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因脂溶性更好，進入腦脊液的速度更快，對呼吸中樞刺激的作用更強，有利于支氣管的擴張，有效調控膈肌通氣狀態，改善患兒氧合狀態，提高血氧飽和度[10]。

對于原發性呼吸暫停早產新生兒，患兒的神經系統尚在發育中，而原發性呼吸暫停會導致機體缺氧，進而危害神經系統與腦功能的正常發育。本研究中，治療后5 d和治療后1個月觀察組神經功能評分均高于對照組，這表明相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因對神經功能有更好的保護作用。分析其原因為，相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因對呼吸中樞的刺激作用更強，有利于增加通氣量及耗氧量，保障神經系統安全，促進髓鞘發育，為患兒神經功能的正常發育提供良好的條件[11]。

藥物不良反應是除療效外最需考慮的一個治療因素，此次研究在不良反應發生情況方面發現，觀察組患兒不良反應總發生率低于對照組，這表明枸櫞酸咖啡因用藥安全性更佳。分析其原因為，氨茶堿用藥劑量的安全范圍較窄，只有5～15 mg/L，治療濃度接近于中毒濃度，若劑量過低無法達到治療效果，而劑量過大容易引起不良反應；枸櫞酸咖啡因含咖啡因有效成分是50%，有效血藥濃度在5～25 mg/L之間，較氨茶堿更廣，且半衰期長，生物利用度高，更加容易滲透入腦脊液，一日給藥1次即可，因此不良反應更少，安全性更高[12]。

綜上，在早產新生兒原發性呼吸暫停治療中，相比于氨茶堿，應用枸櫞酸咖啡因注射液治療能夠改善患兒肺功能指標和氧合狀態，提高治療效果，對患兒神經功能有更好的保護作用，且安全性更高，值得臨床推廣。

參考文獻

張磊， 孫巖， 孫建偉， 等. 枸櫞酸咖啡因注射液與氨茶堿注射液治療低體重呼吸暫停早產兒的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2021， 37（7）： 816-819.

周杰， 溫曉芳. 經鼻間歇正壓通氣聯合枸櫞酸咖啡因治療對AOP早產兒支氣管肺發育不良發生率的影響[J]. 現代診斷與治療， 2022， 33（5）： 732-734.

牛俊紅， 陳星. 經鼻間歇和持續正壓通氣治療不同程度早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J]. 中國兒童保健雜志， 2019， 27（2）： 212-215.

邵肖梅， 葉鴻瑁， 丘小汕. 實用新生兒學[M]. 5版.北京： 人民衛生出版社， 2019： 610-611.

鮑秀蘭， 劉維民. 新生兒行為神經測定和觀察在早產兒及小嬰兒腦發育評估和早期干預中的應用[J]. 中國實用兒科雜志， 2017， 32（11）： 820-822.

秦懷雪， 趙靜， 周敏， 等. 咖啡因聯合氨茶堿治療早產兒呼吸暫停的療效觀察[J]. 現代藥物與臨床， 2019， 34（2）： 397-400.

張藝森， 張新， 張劍. 不同劑量咖啡因聯合經鼻間歇正壓通氣治療早產兒呼吸暫停的療效分析[J]. 實用臨床醫藥雜志， 2023， 27（17）： 101-104， 132.

冀京雷， 范雪愛. 同步經鼻間歇正壓通氣聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停效果研究[J].中國婦幼保健， 2019， 34（8）： 1790-1793.

關宇鳳. 枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效及對腦和腸道氧代謝的影響[J]. 北方藥學， 2019， 16（8）： 112-113.

王靜， 潘兆軍， 楊利麗， 等. 枸櫞酸咖啡因注射液治療極低出生體重兒呼吸暫停的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2022， 38（13）： 1440-1442.

張映紅， 馬蘭. 對比氨茶堿與枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停新生兒對其神經行為和后期神經發育的影響[J]. 貴州醫藥， 2021， 45（8）： 1241-1243.

朱萍， 李德亮， 張偉業. 枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產兒呼吸暫停療效比較[J]. 新鄉醫學院學報， 2021， 38（1）： 66-69.