貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療大鼠肉瘤病毒基因突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物的影響

【摘要】目的 研究貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療大鼠肉瘤病毒基因（RAS）突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的療效，以及對(duì)其腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、血管生成因子的影響。方法 選取2022年1月至2024年1月江陰市人民醫(yī)院收治的RAS突變型mCRC患者80例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，各40例。兩組患者均接受XELOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑化療）治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上采用卡培他濱維持治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療，21 d為1個(gè)療程，兩組均共治療4個(gè)療程。兩組患者治療后均觀察5周。比較兩組患者治療后5周的臨床療效，治療前、治療后5周腫瘤標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)、血管生成因子，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后5周，研究組患者客觀緩解率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后5周兩組患者血清糖類(lèi)抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原199（CA199）水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組；與治療前比，治療后5周兩組患者免血清疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平均升高，且研究組均高于對(duì)照組；與治療前比，治療后5周兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療RAS突變型mCRC的治療效果較好，可降低血管生成因子水平，從而抑制腫瘤新生血管的形成，有助于降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 ; 大鼠肉瘤癌基因 ; 貝伐珠單抗 ; 卡培他濱 ; 維持治療 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 血管生成因子

【中圖分類(lèi)號(hào)】R574 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.22.0077.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.025

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）的發(fā)病率和病死率均較高，且早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展為轉(zhuǎn)移性CRC（metastatic colorectal cancer， mCRC），嚴(yán)重威脅了患者的生命安全[1]。大鼠肉瘤病毒基因（RAS）能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程，該基因突變會(huì)激活下游信號(hào)通路，引起細(xì)胞癌變，其中由RAS突變引起的mCRC多數(shù)會(huì)轉(zhuǎn)移至肝臟，最終導(dǎo)致患者多器官衰竭，嚴(yán)重影響預(yù)后[2]。現(xiàn)階段，應(yīng)用手術(shù)治療RAS突變型mCRC的效果不甚理想，其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)較快，治療后易復(fù)發(fā)。因此，臨床常采用卡培他濱+奧沙利鉑、亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑等作為RAS突變型mCRC的一線治療方案[3]。在患者病情得到控制后，應(yīng)用周期性維持療法可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，其中卡培他濱是一種5-氟尿嘧啶前體，服用該藥物后，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用該藥物維持治療易增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響治療效果。貝伐珠單抗是針對(duì)晚期腫瘤的靶向藥物，能夠抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，有助于提高患者的生存率[4-5]。基于此，本研究選取RAS突變型mCRC患者80例為研究對(duì)象，旨在研究貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江陰市人民醫(yī)院2022年1月至2024年1月收治的80例RAS突變型mCRC患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分組。對(duì)照組（40例）患者中男性21例，女性19例；年齡40～73歲，平均（65.31±5.47）歲。研究組（40例）患者中男性20例，女性20例；年齡40～72歲，平均（65.25±5.55）歲。比較兩組一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《實(shí)用結(jié)直腸癌外科學(xué)》[6]中mCRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)病理學(xué)確診；⑶攜帶RAS基因突變；⑷影像學(xué)檢查顯示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴預(yù)計(jì)存活期<3個(gè)月；⑵合并其他惡性腫瘤；⑶合并肝、腎及血液功能障礙。本研究經(jīng)江陰市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均接受XELOX方案治療，行靜脈滴注130 mg/m2注射用奧沙利鉑（海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143024，規(guī)格：100 mg/支），持續(xù)2 h，每個(gè)療程第1天用藥；并口服卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143365，規(guī)格：0.15 g/片），劑量為1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d，隨后停藥7 d，21 d為1個(gè)療程，第1個(gè)療程結(jié)束，患者病情穩(wěn)定后，對(duì)照組接受卡培他濱維持治療，劑量為1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d，停藥7 d，共治療4個(gè)療程。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療，每個(gè)療程第1天，靜脈滴注貝伐珠單抗注射液[東曜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20210049，規(guī)格：100 mg（4 mL）/瓶] 7.50 mg/kg體質(zhì)量，在60～90 min內(nèi)完成，共治療4個(gè)療程。兩組患者治療后均觀察5周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后5周，評(píng)估患者近期療效[7]：病灶完全消失，且維持時(shí)間≥4周判定為完全緩解；病灶最長(zhǎng)徑之和縮小≥30%，且維持時(shí)間 ≥4周判定為部分緩解；病灶最長(zhǎng)徑之和縮小<30%，或增大≤20%判定為疾病穩(wěn)定；病灶最長(zhǎng)徑之和增大>20%，或有新病灶出現(xiàn)判定為疾病進(jìn)展。客觀緩解率=[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腫瘤標(biāo)志物。于治療前、治療后5周，抽取患者空腹靜脈血4 mL，離心（3 500 r/min，15 min），取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)糖類(lèi)抗原（CA125）、癌胚抗原（CEA）及糖類(lèi)抗原199（CA199）水平。⑶免疫功能。于治療前、治療后5周，抽血及處理方法同⑵，以ELISA法檢測(cè)免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。⑷血管生長(zhǎng)因子水平。于治療前、治療后5周，抽血及處理方法同⑵，以ELISA法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）水平。⑸不良反應(yīng)。記錄患者觀察期間不良反應(yīng)（骨髓抑制、肝功能受損、血小板降低、胃腸道反應(yīng)）發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組治療后5周客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 兩組患者治療后5周血清CA125、CEA、CA199水平均較治療前降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩種患者免疫功能比較 兩組患者治療后5周血清IgA、IgM、IgG水平均較治療前升高，且研究組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者血管生長(zhǎng)因子比較 兩組患者治療后5周VEGF、bFGF、PDGF水平均較治療前降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

RAS基因是存在較廣泛的一類(lèi)癌基因，致癌物質(zhì)侵襲結(jié)直腸細(xì)胞會(huì)引起細(xì)胞修復(fù)，長(zhǎng)期修復(fù)不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致RAS基因突變，該基因突變會(huì)引起細(xì)胞異常生長(zhǎng)，發(fā)生癌變，且已有研究表明，多數(shù)CRC患者體內(nèi)均存在RAS基因突變?，F(xiàn)階段，臨床治療RAS突變型mCRC主要是通過(guò)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的XELOX化療方案來(lái)控制疾病進(jìn)展，其中奧沙利鉑能夠破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞膜構(gòu)造，從而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)；卡培他濱作為口服的5-氟尿嘧啶前提藥物，對(duì)正常細(xì)胞的影響較小，兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠提高患者的生存率，但長(zhǎng)期使用這兩種藥物可能會(huì)增加對(duì)鉑藥物的耐藥性，還可能導(dǎo)致肝臟功能障礙、胃腸不適等不良反應(yīng)發(fā)生[8]。

貝伐珠單抗是一種單克隆抗體藥物，其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制VEGF的活性，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及分化，阻斷腫瘤細(xì)胞新血管的生成，促使其凋亡；同時(shí)，貝伐珠單抗還能夠調(diào)節(jié)血管的通透性，提高化療藥物的有效濃度，從而有效控制疾病的發(fā)展，有助于提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后5周客觀緩解率高于對(duì)照組；兩組患者治療后5周腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組。這提示RAS突變型mCRC患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療可提升治療效果，有效抑制腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。分析其原因?yàn)?，貝伐珠單抗能夠加快腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而切斷腫瘤細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)的途徑，有效降低腫瘤的生物標(biāo)志物水平；同時(shí)，卡培他濱藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的針對(duì)性較強(qiáng)，進(jìn)入機(jī)體后可被腸道黏膜吸收并迅速轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，有效抑制腫瘤細(xì)胞分裂，進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高治療效果[9]。

腫瘤新生血管能夠?yàn)槟[瘤提供營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移，影響機(jī)體免疫細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后5周免疫功能指標(biāo)、血管生長(zhǎng)因子均較治療前改善，且研究組變化幅度均大于對(duì)照組。這提示在RAS突變型mCRC的治療中，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療能夠抑制血管生成因子的合caJu4q5fm36uBSbK3NeOKQ==成，提高患者的免疫功能。分析其原因?yàn)椋惙ブ閱慰鼓軌蛘{(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，有助于提高機(jī)體免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；其還能夠調(diào)節(jié)血管的通透性，改善腫瘤血管的形態(tài)，減小組織間隙壓力，提高藥物的有效濃度，預(yù)防腫瘤細(xì)胞遷移，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)[10]。本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示RAS突變型mCRC在應(yīng)用卡培他濱維持治療的同時(shí)，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的安全性較好，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療RAS突變型mCRC的療效與安全性較好，能抑制腫瘤血管生成，有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，有助于提高患者的免疫功能，提高治療效果。但該研究仍存在一定局限性，如樣本量較小、未充分考察遠(yuǎn)期療效等，未來(lái)研究將完善相關(guān)設(shè)計(jì)并擴(kuò)大樣本量，以確保研究結(jié)果更準(zhǔn)確。

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