血清甲胎蛋白、異常凝血酶原、γ-谷氨酰轉肽酶與丙氨酸氨基轉移酶比值變化對早期原發性肝癌患者疾病嚴重程度的影響

【摘要】目的 探究早期原發性肝癌（ PLC）患者血清甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA- Ⅱ）水平及γ-谷氨酰轉肽酶與丙氨酸氨基轉移酶比值（GGT/ALT）變化及其與疾病嚴重程度的關系，為臨床PLC早期診斷和治療提供參考依據。方法 回顧性分析2020年5月至2023年5月鎮江市第三人民醫院收治的70例存在肝功能異常患者的臨床資料，根據疾病不同將其分為兩組，PLC組（35例，為PLC患者）和肝炎組（35例，為慢性肝炎患者），另選取同期在本院進行健康體檢人員35例的體檢資料作為對照組。觀察比較3組研究對象血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT、陽性率，PLC組不同腫瘤直徑患者上述指標水平。結果 與對照組比，肝炎組和PLC組患者血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT及AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT陽性率均呈逐漸升高趨勢，且PLC組患者均較肝炎組、對照組更高，肝炎組患者血清PIVKA- Ⅱ水平高于對照組；與腫瘤直徑<5 cm比，腫瘤直徑≥5 cm的PLC組患者血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平均更高（均P<0.05）；不同腫瘤直徑PLC組患者GGT/ALT比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 在早期PLC患者的診斷中，血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT均較高，可為疾病診治和后續治療提供參考依據。

【關鍵詞】原發性肝癌 ; 甲胎蛋白 ; 異常凝血酶原 ; γ-谷氨酰轉肽酶與丙氨酸氨基轉移酶比值

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.22.0115.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.037

原發性肝癌（primary liver cancer， PLC）是常見肝臟惡性腫瘤疾病，早期多無典型表現癥狀，多在肝區疼痛、黃疸等明顯癥狀時確診，對患者身心健康產生的負面影響較大[1]。疾病發病機制較為復雜，且早期癥狀具有隱匿性，隨著病情進展會出現不同程度肝區疼痛、發熱等表現，甚至會向遠處轉移，威脅患者生命健康[2]。因此，重視患者疾病早期確診對完善后續治療方案制定尤為重要。血清學相關指標在疾病發生、進展中仍有一定診斷意義，且已逐漸成為PLC診斷的重要方式[3]。血清甲胎蛋白（AFP）是肝癌最為重要的診斷指標；異常凝血酶原（PIVKA- Ⅱ）主要經肝臟完成合成與釋放，其參與了肝臟腫瘤的生長；γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）在多種臟器中有廣泛的分布，其對肝膽疾病有較高的診斷靈敏度，γ-谷氨酰轉肽酶與丙氨酸氨基轉移酶比值（GGT/ALT）是臨床常用肝臟損傷的指標[4]。基于此，本文旨在分析血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT變化對早期PLC患者疾病嚴重程度的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年5月至2023年5月鎮江市第三人民醫院收治的70例存在肝功能異常患者的臨床資料，根據疾病不同將其分為兩組，PLC組（35例）和肝炎組（35例），另選取同期在本院進行健康體檢人員35例的體檢資料作為對照組。對照組研究對象中男性19例，女性16例；年齡22～76歲，平均（55.37±6.39）歲；BMI 18～25 kg/m2，平均（22.39±0.42）kg/m2；受教育情況：初中及以下、中專或高專、大專及以上各18、12、5例。肝炎組患者中男性20例，女性15例；年齡21～79歲，平均（55.34±6.38）歲；BMI 18～25 kg/m2，平均（22.36±0.49）kg/m2；受教育情況：初中及以下、中專或高專、大專及以上各16、13、6例。PLC組患者中男性18例，女性17例；年齡22～76歲，平均（55.35±6.35）歲；BMI 18～25 kg/m2，平均（22.36±0.48）kg/m2；受教育情況：初中及以下、中專或高專、大專及以上各20、9、6例。3組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴PLC組患者符合《原發性肝癌診療指南（2019年版）》[5]中PLC的相關診斷標準；⑵肝炎組患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中慢性肝炎的相關診斷標準；⑶臨床資料完整。排除標準：⑴合并重要臟器功能異常；⑵存在血液系統疾病；⑶處于妊娠期或哺乳期女性。本研究經鎮江市第三人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 檢測方法與分組

1.2.1 實驗室檢查 所有研究對象均于入院后采集清晨空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 500 r/min，10 min），取上層血清，采用全自動化學發光免疫分析儀[羅氏診斷產品（上海）有限公司，型號：cobas 8 000 e 602]檢測AFP（≥7.0 ng/mL為陽性）、PIVKA- Ⅱ（≥40 mAU/mL為陽性）水平，采用化學比色法檢測GGT、ALT水平，并計算GGT/ALT比值（>2.5為陽性）。

1.2.2 分組 將70例肝功能異常患者分為兩組，診斷為PLC的患者為PLC組（35例），診斷為慢性肝炎的患者為肝炎組（35例）。

1.3 觀察指標 ⑴觀察比較3組研究對象血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT。⑵觀察比較3組患者入院后AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT陽性率。⑶觀察比較不同腫瘤直徑PLC組患者血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT。

1.4 統計學方法 采用SPSS 29.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W檢驗符合正態分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組研究對象血清學指標水平比較 與對照組比，肝炎組和PLC組患者血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平及GGT/ALT均呈逐漸升高趨勢，PLC組患者均較肝炎組與對照組更高，且肝炎組患者血清PIVKA- Ⅱ水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 3組研究對象血清學指標陽性率比較 與對照組比，肝炎組和PLC組患者AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT陽性率均呈逐漸升高趨勢，PLC組患者均較肝炎組與對照組更高，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 PLC組不同腫瘤直徑患者血清指標水平比較 與腫瘤直徑<5 cm比，腫瘤直徑≥5 cm的PLC組患者血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平均更高，差異均有統計學意義（均P<0.05）；不同腫瘤直徑PLC組患者GGT/ALT比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

PLC是國內常見惡性腫瘤疾病之一，惡性度高，多侵犯血管，繼而會形成肝內外轉移，增加疾病治療難度。當前PLC疾病診斷方法較多，其中診斷金標準為細胞學、組織病理活檢，但其均屬于創傷檢查方法，不適用于大面積普查，且部分患者接受度不高。血清學檢查方法具有無創、操作簡單、樣本獲取容易等特點，能及時發現腫瘤標志物在機體中表達水平，發現異常情況，利于對疾病進行有效診斷[7]。

本研究結果顯示，與對照組比，肝炎組和PLC組患者AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT水平均呈逐漸升高趨勢，PLC組患者均較肝炎組、對照組更高；與腫瘤直徑<5 cm比，腫瘤直徑≥5 cm的PLC組患者血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平均更高，但不同腫瘤直徑PLC組患者GGT/ALT比較，差異無統計學意義，這提示肝炎患者與PLC患者均有血清指標異常情況，PLC組血清標志物表達更高，通過觀察血清AFP、PIVKA- Ⅱ水平變化可以評估腫瘤進展情況。分析其原因為，AFP作為一種糖蛋白，主要由肝臟、卵黃囊合成，一般在胎兒和孕婦群體中表達水平較高，當胎兒出生后會逐漸下降，正常成人血清AFP表達水平相對較低，但當肝臟細胞出現損傷時，其表達水平會有小幅度升高；但本次研究顯示，肝炎組患者與對照組研究對象血清AFP水平對比并未出現較大差異，這可能與本次研究樣本數量較少有關。但當疾病進展為癌變或肝癌復發時，因癌細胞自身便可生成AFP，故而PLC患者中AFP水平會異常迅速升高，且腫瘤直徑越大AFP水平越高[8]。凝血因子的合成需要維生素K的參與，從而使凝血因子具有活性，當維生素K

缺乏或存在拮抗劑時，則會產生PIVKA- Ⅱ；PIVKA- Ⅱ主要經肝臟完成合成與釋放，其通過參與腫瘤微環境中的信號傳導通路對肝癌細胞的增殖、侵襲和轉移均可產生影響[9]。GGT主要分布于肝細胞漿和肝內膽管上皮細胞中，可調控肝細胞中氧化還原反應，當出現病毒感染、肝纖維化等引起肝細胞受損時會釋放入血，表達水平升高，而實體腫瘤會受腫瘤組織壓迫導致肝細胞在擠壓的刺激下，合成和分泌GGT增加，特別是PLC和肝轉移癌時，血清GGT急速升高；慢性肝炎疾病會導致肝臟攝取膽汁酸出現障礙，故而肝臟內部大量膽汁淤積，從而導致肝臟代謝水平ALT下降，但PLC一般很少出現ALT升高情況；因此，在排除藥物性和酒精性肝損傷、膽汁淤積性和阻塞性黃疸等有關疾病的基礎上，血清GGT/ALT比值可成為PLC的診斷標志物[10]。

本研究結果顯示，與對照組比，肝炎組和PLC組患者AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT陽性率均呈逐漸升高趨勢，PLC組患者均較肝炎組更高，這提示PLC患者陽性率最高。付琳等[11]的研究中顯示，當AFP cut off值為6.81 ng/mL時，靈敏度為60.9%，診斷靈敏性欠佳，可見僅通過AFP對肝癌疾病進行診斷的診斷效能一般；PIVKA- Ⅱ主要經肝臟完成合成與釋放，其參與了肝臟腫瘤生長，且肝癌患者多數PIVKA- Ⅱ較高，診斷PLC具有較高的特異度，能夠對肝臟良、惡性病變產生較好的反應；肝癌患者因肝內阻塞，致使肝細胞釋放較多GGT，當其流入血液，其會顯著提升PLC患者GGT水平，靈敏性更高。邸亮等[12]的研究中顯示，肝癌患者GGT/ALT水平較高，且不同疾病分期的GGT/ALT水平會呈現一定的差異性，可見AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT指標對疾病陽性率觀察上具有一定差異，需要重視在PLC患者中血清指標水平觀察。盡管PIVKA- Ⅱ對PLC診斷效能高于AFP，但并不能認為其能完全取代AFP用于肝癌的早期篩查；在肝炎疾病中GGT水平可升高或出現GGT>ALT，故而僅根據GGT水平或ALT>1聯合分析作為PLC診斷指標存在較高假陽性。程書平等[13]的研究結果表示，AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT、GGT/ALT聯合診斷PLC的AUC最高，且還有研究表示，聯合檢測方法PLC診斷的敏感度、特異度顯著高于單項檢測，可見聯合檢測方法對PLC的診斷價值更高，且能夠提升對PLC疾病的診斷能力[14]。

綜上，在早期PLC患者的診斷中，血清AFP、PIVKA- Ⅱ、GGT/ALT水平均較高，可為疾病診治和后續治療提供參考依據。但本次研究尚存在一定不足，如研究樣本數量少、單一中心研究等，可能存在結果偏差，需在后期研究中增加納入病例數量并進行多中心研究。

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