基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接分析芎歸飲治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的作用機制

摘要目的：應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究并分析芎歸飲治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的生物過程及分子基礎(chǔ)。方法：應(yīng)用中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）數(shù)據(jù)庫檢索當(dāng)歸、川芎兩種藥物的有效組分和對應(yīng)靶標(biāo)，利用Cytoscape 3.8.2軟件建立芎歸飲“中藥組成-有效成分-靶基因”關(guān)系圖并進行分析，得到核心蛋白及靶點。利用數(shù)據(jù)庫查找出冠心病穩(wěn)定型心絞痛的疾病基因靶標(biāo)，并借助韋恩圖工具統(tǒng)計出藥物干預(yù)疾病的靶點數(shù)量。使用STRING數(shù)據(jù)庫獲得蛋白質(zhì)相互作用（PPI）關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖并選擇出核心蛋白，將靶標(biāo)信息上傳DAVID數(shù)據(jù)庫完成生物功能分析和途徑富集分析，以系統(tǒng)分析其治療作用發(fā)揮路徑。結(jié)果：整理得到芎歸飲活性組分6個，對應(yīng)基因靶標(biāo)62個；疾病靶基因1 123個，藥物與疾病共有靶基因37個；主要通過雌二醇調(diào)節(jié)、藥物調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)同源二聚化活性、細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞腎上腺素能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等起到對穩(wěn)定型心絞痛的治療作用。分子對接結(jié)果顯示，芎歸飲的有效成分與核心蛋白之間存在良好的結(jié)合活性。結(jié)論：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)驗證了芎歸飲中藥物的多個組分可經(jīng)過雌二醇調(diào)節(jié)等生物途徑作用于SLC6A2、PLAU等靶基因?qū)谛牟》€(wěn)定型心絞痛起到治療效果。

關(guān)鍵詞冠心病穩(wěn)定型心絞痛；芎歸飲；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.004

Mechanism of Xionggui Decoction for the Treatment of Stable Angina Pectoris in Coronary Heart Disease based Network Pharmacology and Molecular Docking

LI Tianshu YANG Jie YANG Chuanhua

1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， Shandong， China; 2.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， Shandong， China

Corresponding AuthorYANG Jie， "E-mail： sumuzheyangjie@163.com

AbstractObjective：To study and analyze the biological process and molecular basis of Xionggui Decoction for the treatment of stable angina pectoris in coronary heart disease by "network pharmacology method.Methods：The traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform（TCMSP） database was used to retrieve the active components and corresponding targets of Angelica sinensis and Rhizoma Ligustici，and Cytoscape 3.8.2 software was used to build and analyse the \"Chinese herbal composition-active component-target gene\" relationship diagram of Xionggui Decoction "to obtain the core proteins and targets.The database was used to find out the disease gene targets of stable angina pectoris for coronary heart disease，and the number of targets for drug intervention was counted with the "Venn diagram tool.The protein-protein interaction（PPI） network was obtained using the STRING database and the core proteins were selected.The target information was uploaded to the DAVID database for biofunctional analysis and pathway enrichment analysis to analyse the pathways of therapeutic action.Results：Six active components of Xionggui Decoction were obtained，corresponding to 62 gene targets，1 123 disease target genes，and 37 drug-disease target genes.The main therapeutic effects on stable angina pectoris were through estradiol regulation，drug regulation，protein homodimerization activity，apoptosis and adrenergic signaling in cardiomyocytes.The molecular docking results showed better "binding activity between the active ingredients of Xionggui Decoction and the core proteins.Conclusion：Based on the network pharmacology，it was verified that several components of Xionggui Decoction could act on SLC6A2，PLAU and other target genes through estradiol regulation and other biological pathways for the treatment of stable angina pectoris in coronary heart disease.

Keywordscoronary artery disease stable angina; Xionggui Decoction; network pharmacology; molecular docking

冠心病穩(wěn)定型心絞痛（stable angina coronaryartery disease，SCAD）是由于冠狀動脈發(fā)生堵塞或痙攣而造成管腔變窄，心肌負(fù)荷過度，導(dǎo)致心肌短時間內(nèi)供血及供氧不足從而引起病人出現(xiàn)陣發(fā)性心前區(qū)不適等癥狀的臨床常見心血管疾病［1］。當(dāng)下針對冠心病穩(wěn)定型心絞痛的治療有多種方式，最常用的仍為藥物保守療法，由于西藥治療本病存在易產(chǎn)生不良反應(yīng)、長期用藥藥效受限等問題［2］，近幾年通過中藥治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛收獲了廣泛的關(guān)注和認(rèn)可。

芎歸飲由川芎及當(dāng)歸組成，這是中醫(yī)方劑中的一對經(jīng)典藥對，早在宋朝《太平惠民和劑局方》中就記錄了“芎歸湯”的組成及功效［3］。方中川芎性溫燥，擅長行氣，兼以消風(fēng)活血［4］；當(dāng)歸性甘溫，擅長補血，兼以養(yǎng)血和血［5］；從中藥藥效分析，二者配伍為用可活血化瘀兼以養(yǎng)血補血，對于冠心病心絞痛有一定療效。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是探究藥物多組成成分、多治療靶點作用機制的研究方法［6］，可以很好地顯示出中藥的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用［7］，根據(jù)作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)能夠更加直觀和全面地了解藥物對疾病的影響［8］。本研究旨在通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)初步探究芎歸飲治療SCAD的作用靶點及作用通路，為進一步研究其治療機制提供思路。

1資料與方法

1.1芎歸飲有效成分及靶點的整合與篩選

應(yīng)用中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php）數(shù)據(jù)庫查找出芎歸飲中藥物川芎、當(dāng)歸的活性組分，再根據(jù)藥物動力學(xué)中生物利用度（OB）≥30%、藥物相似度（DL）≥0.18、藥物半衰期（HL）≥4 h篩選得到有效組分，運用TCMSP數(shù)據(jù)庫搜索川芎、當(dāng)歸中所有符合條件的組分相應(yīng)的靶標(biāo)信息，并剔除重復(fù)和缺如的組分［9］。

1.2建立芎歸飲“中藥組成-有效成分-靶基因”關(guān)系互作圖

將篩選出的芎歸飲有效組分和靶點信息上傳至Cytoscape 3.8.2軟件，繪制“中藥組成-有效成分-靶基因”關(guān)系互作圖，并進行結(jié)構(gòu)分析，得出芎歸飲治療疾病的主要化合物成分及各成分對應(yīng)的靶點。

1.3芎歸飲治療SCAD靶點的選取

以“Stable Angina”為目的詞，基于人類孟德爾遺傳系統(tǒng)（OMIM，https：//www.omim.org/）、藥物數(shù)據(jù)庫（Drugbank，https：//go.drugbank.com/）、人類基因數(shù)據(jù)庫（GeneCards，https：//www.genecards.org/）完成搜索，將得到的靶點信息整理到Excel表格中，利用UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）將靶點信息轉(zhuǎn)化成Gene Symbol格式并去重后得到SCAD的疾病靶點。借助韋恩圖工具得到芎歸飲中藥物有效成分對應(yīng)靶標(biāo)和SCAD關(guān)聯(lián)基因之間的共同基因信息，從而歸納出芎歸飲對SCAD發(fā)揮作用的靶點基因。

1.4蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)的建立及關(guān)鍵靶點選擇

為進一步分析得出芎歸飲治療SCAD的關(guān)鍵靶基因，將1.3中分析得到的芎歸飲和SCAD的共同靶點信息上傳到STRING數(shù)據(jù)庫（https：//cn.string-db.org/），設(shè)置物種及其他參數(shù)，得到蛋白之間的相互關(guān)聯(lián)作用，以TSV格式導(dǎo)出分析結(jié)果，導(dǎo)入Cytoscape 3.8.2軟件，繪制芎歸飲與SCAD共同靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)，通過設(shè)置可分析度值（Degree）的高低得出關(guān)鍵靶點。

1.5分子功能及作用通路分析

利用DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/），選擇物種為“Homo sapiens”，對共同靶基因開展基因本體（GO）富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路分析，導(dǎo)出數(shù)據(jù)后設(shè)置閾值P＜0.05完成篩選，繪制可視化關(guān)系圖并剖析芎歸飲治療SCAD的主要生物功能及作用通路。

1.6核心靶點與關(guān)鍵成分之間的分子對接

從RCSB-PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）下載核心靶蛋白的3D結(jié)構(gòu)模式，保存為“PDB”格式文件，導(dǎo)入PyMOL 2.5.2軟件中進行脫水和配體分離。同時，從PUB數(shù)據(jù)庫下載配體小分子的2D結(jié)構(gòu)，通過Chembio Office軟件將關(guān)鍵成分處理為mol2格式文件。應(yīng)用AutoDock-Tools-1.5.7軟件中對受體蛋白和配體小分子進行添加非極性氫、計算蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的電荷、搜索配體分子的可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵等前期工作，并輸出為“PDBQT”格式文件。根據(jù)受體與配體的結(jié)構(gòu)大小設(shè)定合適的對接盒子及對接參數(shù)，設(shè)定對接形式為半柔性對接，即受體蛋白設(shè)置為剛性，配體分子設(shè)置為柔性，應(yīng)用AutoDockTools 1.5.7軟件進行分子對接分析。最后根據(jù)受體-配體結(jié)合能大小選取部分對接結(jié)果在pymol中進行可視化分析。分子對接結(jié)合能負(fù)值越高的受體分子在對接構(gòu)象中越穩(wěn)定。

2結(jié)果

2.1芎歸飲的有效成分和作用靶點

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫，設(shè)定OB≥30%、DL≥0.18、HL≥4 h，分別篩選出川芎及當(dāng)歸的化學(xué)成分，刪除缺少目的靶點的成分，共整理出6個活性組成成分，其中，川芎4個，當(dāng)歸2個，具體成分信息見表1。整理得出6個活性成分相應(yīng)的靶點共103個。通過UniProt數(shù)據(jù)庫找到靶蛋白名稱對應(yīng)的規(guī)范化基因名稱，去重后整合出芎歸飲中各成分對應(yīng)的基因靶點62個。

2.2芎歸飲“中藥組成-有效成分-靶基因”關(guān)系互作圖建立及分析

通過把整理篩選得到的芎歸飲有效組分和靶點信息上傳至Cytoscape 3.8.2軟件并進行設(shè)置，可得到芎歸飲“中藥組成-有效成分-靶基因”關(guān)系互作圖，見圖1。圖中共有101條邊、70個節(jié)點，包括2個中藥組成節(jié)點，6個有效成分節(jié)點和62個靶點節(jié)點。圖中粉色圓形代表芎歸飲中兩種中藥材川芎和當(dāng)歸，黃色六邊形代表川芎活性成分中的4種化合物（CX1～CX4分別代表亞油酸乙酯、楊梅酮、川芎哚、谷甾醇），綠色六邊形代表當(dāng)歸活性成分中的2種化合物（DG1和DG2分別代表β-谷甾醇和豆甾醇），藍色四邊形代表成分相關(guān)靶基因。設(shè)置節(jié)點大小隨Degree值大小而變化，其中節(jié)點最大的3種有效成分為β-谷甾醇、豆甾醇和楊梅酮，提示芎歸飲主要通過這幾種化合物發(fā)揮作用達到治療效果。

2.3疾病對應(yīng)靶點的選取及與藥物組分靶點的匹配

運用OMIM、DrugBank、GeneCards數(shù)據(jù)庫搜集SCAD對應(yīng)的基因靶點，其中通過OMIM數(shù)據(jù)庫得到8個，DrugBank數(shù)據(jù)庫得到110個，GeneCards數(shù)據(jù)庫得到3 451個。由于GeneCards數(shù)據(jù)庫靶點信息較全面，且具有可進行靶點篩選的評分?jǐn)?shù)值，故通過篩選選取高于平均評分值的靶點共1 075個。將上述數(shù)據(jù)庫得到的靶點按Gene Symbol格式進行去重篩選后共得到1 123個疾病靶點。應(yīng)用在線韋恩圖工具把芎歸飲有效組分靶基因與SCAD相關(guān)靶基因進行匹配，整理出共同靶標(biāo)37個，分別為SLC6A2、PLAU、SLC6A4、DPP4、PON1、BCL2、ADRA2A、F7、KCNH2、CASP8、PPARG、ADRA1A、MAPK14、ADRB1、ADRA1B、F2、PTGS2、ESR1、ADRB2、TGFB1、GSK3B、HSP90AA1、CASP3、NR3C2、KDR、NCOA1、IGHG1、MAP2、PGR、CASP9、PTGS1、HTR2A、JUN、AR、BAX、SCN5A、CHRNA7。詳見圖2。

2.4PPI網(wǎng)絡(luò)分析

把共同靶點的基因信息上傳到STRING數(shù)據(jù)庫，以TSV格式導(dǎo)出文件并導(dǎo)入Cytoscape 3.8.2軟件制作靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，詳見圖3。PPI網(wǎng)絡(luò)圖中包括36個節(jié)點（去除1個無關(guān)聯(lián)靶點），其Degree值越大則節(jié)點越大，與其他靶點間相互作用越強則顏色越亮。根據(jù)Degree值大小整理得到前10位的關(guān)鍵蛋白質(zhì)為半胱氨酸蛋白酶（CASP）3、前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）、JUN激酶（JUN）、雌激素受體1（ESR1）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARG）、熱休克蛋白（HSP）90AA1、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）14、糖原合成酶激酶-3（GSK3B）、CASP8、雄激素受體（AR），詳見表2，說明以上靶點可能為芎歸飲治療SCAD的關(guān)鍵靶蛋白。

2.5GO基因功能與KEGG信號通路富集分析

將共同靶點信息導(dǎo)入到DAVID數(shù)據(jù)庫并進行GO分析，限定篩選范圍在P＜0.05，共獲得生物過程（BP）34個，包括雌二醇調(diào)節(jié)、藥物調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等；分子功能（MF）14個，包括蛋白質(zhì)同源二聚化活性、酶結(jié)合、類固醇結(jié)合等；細(xì)胞組分（CC）6個，包括細(xì)胞質(zhì)膜、神經(jīng)元投射、膜筏等，根據(jù)校正后的P值大小繪制分析圖。詳見圖4。

通過KEGG通路分析共獲得P＜0.05的信號通路24條，詳見圖5。SCAD的相關(guān)通路主要涉及心肌細(xì)胞腎上腺素能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、鈣信號通路、5-羥色胺能神經(jīng)元突觸、血管內(nèi)皮生長因子信號通路等。

2.6分子對接結(jié)果

使用Autodock 4軟件進行分子對接，得到結(jié)合自由能。當(dāng)結(jié)合自由能＜0 kJ/mol時，表示活性成分可與靶點自發(fā)結(jié)合，結(jié)合自由能越小，兩者的結(jié)合能力越強。篩選得到關(guān)鍵靶蛋白CASP3、JUN、PTGS2，關(guān)鍵有效成分β-谷甾醇、豆甾醇、楊梅酮。結(jié)果顯示，各靶點與活性成分的對接結(jié)合能均小于－0 kJ/mol，說明受體蛋白與配體小分子之間均存在良好的結(jié)合活性，分子對接結(jié)果詳見表3。綜合來看，楊梅酮較其他中藥有效成分與關(guān)鍵靶蛋白之間結(jié)合活性較為均衡，選取楊梅酮與3種靶蛋白之間的結(jié)合在PyMOL中進行可視化分析，結(jié)果見圖6。

3討論

SCAD與中醫(yī)學(xué)所述“真心痛”“胸痹”屬同一病種，其發(fā)病機制可歸結(jié)為心脈痹阻、心失所養(yǎng)［10］。芎歸飲中川芎、當(dāng)歸能起到提高心肌收縮力、保護心臟等作用，從而減少局部組織器官發(fā)生的供血、供氧不足的癥狀［11］。由于中藥成分眾多，作用靶點難以完全明確，故應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以藥物有效成分和疾病相關(guān)基因間的相互關(guān)系為基礎(chǔ)，通過數(shù)據(jù)庫分析藥物與疾病之間的作用通路并進行靶點分析與預(yù)測［12-13］，并通過分子對接技術(shù)加以驗證，對芎歸飲治療SCAD進行有效組分、關(guān)鍵靶基因、分子功能、生物過程、信號通路分析。

3.1芎歸飲干預(yù)SCAD的主要有效組分

經(jīng)分析得出芎歸飲中藥物的主要有效成分為β-谷甾醇和豆甾醇。β-谷甾醇可能通過抗炎作用、抗動脈粥樣硬化作用及抑制細(xì)胞凋亡作用對SCAD發(fā)揮療效［14-15］。不少學(xué)者提出炎癥將會是冠心病最有前景的干預(yù)和治療靶點［16］，已有研究結(jié)果表明，β-谷甾醇可減少炎癥小體NLRP3的表達，使炎性因子減少，抑制MAPK信號通路的激活，來控制炎癥［14，17］。根據(jù)現(xiàn)有流行病學(xué)調(diào)查，β-谷甾醇對于減少冠狀動脈粥樣硬化具有明顯的效果［12］，亦有學(xué)者指出β-谷甾醇可減少心肌細(xì)胞凋亡，緩解因為心肌缺血再灌注受到的損傷［13］。豆甾醇對于穩(wěn)定型心絞痛的治療主要發(fā)揮抗炎、抗氧化、降低血脂等作用［18］，LI等［19］研究發(fā)現(xiàn)，豆甾醇可通過阻斷細(xì)胞周期和加快細(xì)胞凋亡來有效抑制血管細(xì)胞增殖，而包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的多種心血管疾病發(fā)病機制均與血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖有密切關(guān)聯(lián)。

3.2芎歸飲干預(yù)SCAD的核心靶點

芎歸飲中的有效組分主要從CASP3、PTGS2、JUN、ESR1等靶點處體現(xiàn)其治療作用。現(xiàn)代研究表明，CASP3是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一個重要起始因子［20］，Zheng等［21］發(fā)現(xiàn)CASP3抑制劑可以有效抑制兔體外循環(huán)心肌細(xì)胞的凋亡，推測藥物可能通過下調(diào)CASP3的表達，降低心肌細(xì)胞的氧化損傷作用，阻止細(xì)胞凋亡，減少心肌細(xì)胞受損害程度［22］。基因PTGS2通過表達為環(huán)氧合酶-2（COX-2）參與心血管疾病的進程，而COX-2活性過高時可導(dǎo)致血管壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)膜增厚以及動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性降低［23］。李楊等［24］指出川芎、當(dāng)歸這類活血藥物可下調(diào)PTGS2基因表達發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。JUN轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)人血管平滑肌細(xì)胞中線粒體融合蛋白2（Mfn2）的表達，在SCAD和其他心血管疾病的治療中提供了潛在靶點［25］。ESR1基因編碼雌激素受體，有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)源性雌激素可以降低冠心病在女性中的發(fā)病概率［26］，有研究通過薈萃分析得出ESR1 PvuⅡ多態(tài)性可能與心血管疾病易感性有關(guān)［27］。

3.3芎歸飲干預(yù)SCAD的生物過程和信號通路

通過GO和KEGG富集分析得出此作用涉及多個生物過程和信號通路，雌二醇調(diào)節(jié)是GO分析中的一個主要生物過程。劉文華等［28］研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、Ras同源基因家族蛋白A（RhoA）的表達發(fā)揮保護心血管的作用。心肌細(xì)胞腎上腺素能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是芎歸飲干預(yù)SCAD的一個主要通路，心肌細(xì)胞腎上腺素能受體可經(jīng)G蛋白依賴性通路和G蛋白非依賴性通路傳遞信號，配體激活受體后能有選擇地激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，傳導(dǎo)生理及病理信號［29］。心肌細(xì)胞凋亡也是一個關(guān)鍵通路，細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中最主要的方式之一是線粒體途徑，已有研究表明可以上調(diào)Bcl-2表達、下調(diào)Bax的表達來保持線粒體的活性，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡過程［30］。

通過分子對接結(jié)果進一步驗證了芎歸飲中有效成分β-谷甾醇、豆甾醇、楊梅酮均與核心蛋白有良好的結(jié)合能力，與研究結(jié)果相符。

綜上所述，芎歸飲中川芎-當(dāng)歸藥對的β-谷甾醇、豆甾醇等有效組分可經(jīng)過心肌細(xì)胞腎上腺素能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、TNF信號通路、細(xì)胞凋亡等作用于CASP3、PTGS2、JUN、ESR1、PPARG等關(guān)鍵靶點對SCAD發(fā)揮療效。今后將基于本研究進行更多臨床觀察及實驗驗證，以進一步探究芎歸飲治療SCAD的機制，為臨床研究提供更多思路。

參考文獻：

［1］張艷冬.化痰祛瘀湯治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的療效及對患者血液流變學(xué)的影響［J］.醫(yī)學(xué)信息，2021，34（8）：165-167.

［2］張學(xué)斌，周建國，吳宗貴，等.丹蔞片治療穩(wěn)定型冠心病藥物經(jīng)濟學(xué)研究：一項基于隊列研究的結(jié)果分析［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，16（7）：1337-1344.

［3］周鴻，黃含含，張靜澤，等.川芎-當(dāng)歸藥對研究進展［J］.中成藥，2015，37（1）：184-188.

［4］張雯靜，王翹楚.怪病從“風(fēng)”論治［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（10）：779-781.

［5］李偉霞，唐于平，王歡，等.藥對研究（Ⅶ）--當(dāng)歸-川芎藥對［J］.中國中藥雜志，2013，38（24）：4220-4226.

［6］張科，谷冬梅，李波，等.當(dāng)歸-川芎藥對治療原發(fā)性痛經(jīng)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究［J］.醫(yī)學(xué)信息，2021，34（14）：92-95.

［7］解靜，高杉，李琳，等.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥領(lǐng)域中的研究進展與應(yīng)用策略［J］.中草藥，2019，50（10）：2257-2265.

［8］XU W Q，QIN X M，LIU Y T.Network pharmacology research of Astragali Radix in treating chronic atrophic gastritis rats based on mitochondrial metabonomics［J］.Journal of Chromatography B，2020，1145： 122109.

［9］胡國靜，隋新月，王瀟，等.失笑散治療原發(fā)性痛經(jīng)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究［J］.云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2020，43（3）：75-81.

［10］蔡芮桐，尹文浩，張澤.中醫(yī)特色療法在老年冠心病心絞痛中應(yīng)用研究進展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2020，22（5）：189-192.

［11］羅寶生.當(dāng)歸與川芎藥理作用研究進展及對比［J］.中國處方藥，2016，14（5）：20-22.

［12］柴露露，孫明月，姚賀之，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的冠心寧片治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛作用機制［J］.中成藥，2019，41（4）：933-936.

［13］潘家祜.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物研發(fā)新模式［J］.中國新藥與臨床雜志，2009，28（10）：721-726.

［14］陳元堃，曾奧，羅振輝，等.β-谷甾醇藥理作用研究進展［J］.廣東藥科大學(xué)學(xué)報，2021，37（1）：148-153.

［15］嚴(yán)寧，楊春霞，馬娟，等.β-谷甾醇對大鼠心肌缺血再灌注損傷和ERK1/2信號通路的影響［J］.心血管病學(xué)進展，2020，41（3）：321-325.

［16］LIBBY P，RIDKER P M，HANSSON G K.Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis［J］.Nature，2011，473（7347）：317-325.

［17］LIAO P C，LAI M H，HSU K P，et al.Identification of β-sitos-terol as in vitro anti-inflammatory constituent in moringa oleifera［J］.J Agric Food Chem，2018，66（41）：10748-10759.

［18］PANDITH H，ZHANG X B，THONGPRADITCHOTE S，et al.Effect of Siam weed extract and its bioactive component scutellarein tetramethyl ether on anti-inflammatory activity through NF-κB pathway［J］.Journal of Ethnopharmacology，2013，147（2）：434-441.

［19］LI C M，LIU Y，XIE Z，et al.Stigmasterol protects against AngⅡ-induced proliferation of the A7r5 aortic smooth muscle cell-line［J］.Food amp; Function，2015，6（7）：2266-2272.

［20］HAN Q F，WU L，ZHOU Y H，et al.Simvastatin protects the heart against ischemia reperfusion injury via inhibiting HMGB1 expression through PI3K/Akt signal pathways［J］.International Journal of Cardiology，2015，201：568-569.

［21］ZHENG C F，WU Z H，TIAN L，et al.Long noncoding RNA AK12348 is involved in the regulation of myocardial ischaemia-reperfusion injury by targeting PARP and caspase-3［J］.Heart，Lung amp; Circulation，2018，27（5）：e51-e58.

［22］SUN W X，PAN R Y，SONG J，et al.The effects of simvastatin preconditioning on the expression of caspase-3 after myocardial ischemia reperfusion injury in rats［J］.Experimental and Therapeutic Medicine，2019，17（3）：2230-2234.

［23］WU K K，LIOU J Y，CIESLIK K.Transcriptional control of COX-2 via C/EBPbeta［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2005，25（4）：679-685.

［24］李楊，周嵐，汪典，等.不同劑量活血、破血中藥對動脈粥樣硬化小鼠主動脈PTGS2、PADI4、ITGAM基因表達的影響［J］.疑難病雜志，2016，15（11）：1182-1186.

［25］李笑，羅興才，王佐廣，等.轉(zhuǎn)錄因子c-Jun對人血管平滑肌細(xì)胞中線粒體融合基因2表達調(diào)控作用的實驗研究［J］.心肺血管病雜志，2019，38（5）：538-543.

［26］GUREVITZ O，JONAS M，BOYKO V，et al.Clinical profile and long-term prognosis of women ≤50 years of age referred for coronary angiography for evaluation of chest pain［J］.The American Journal of Cardiology，2000，85（7）：806-809.

［27］JIE D，HUI X，XIANG Y，et al.雌激素受體α基因PvuII基因多態(tài)性與冠心病關(guān)系的meta分析（英文）［J］.Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine amp; Biotechnology），2014，15（3）：243-255.

［28］劉文華，張治芬，湯珊珊，等.17β-雌二醇下調(diào)MCP-1及RhoA表達發(fā)揮心血管保護作用［J］.國際生殖健康/計劃生育雜志，2017，36（5）：373-377.

［29］關(guān)開行，王文景，李子健，等.腎上腺素受體與心血管疾病［J］.中國科學(xué)：生命科學(xué)，2020，50（8）：791-801.

［30］王朋，楊明會，李紹旦，等.冠心病心絞痛寒凝血瘀證大鼠心肌細(xì)胞凋亡及Bax、Bcl-2蛋白表達［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（3）：506-508.

（收稿日期：2023-08-28）

（本文編輯王麗）