基于陰平陽秘理論探討中藥對腦缺血再灌注損傷鐵死亡機制的調控

摘要缺血性腦卒中是多種原因所致局部腦組織血供中斷的一種腦血管疾病，治療關鍵在于及時恢復血供，而再灌注過程中一系列復雜機制又可進一步加重損傷，即腦缺血再灌注損傷（CIRI）。鐵死亡是一種不同于細胞凋亡、細胞壞死、細胞焦亡的新型細胞死亡方式，其病理機制與CIRI聯系密切，為本病治療提供了新靶點。陰陽學說是中醫學特有辨證思路體系，其中最重要的是陰平陽秘學說。近年來，越來越多的研究發現，中藥可對鐵死亡關鍵靶點進行調控，是治療CIRI的新方向。本研究基于陰平陽秘理論簡要綜述中藥對CIRI鐵死亡機制調控的研究現狀，為CIRI治療提供新思路。

關鍵詞鐵死亡；腦缺血再灌注損傷；陰平陽秘；中藥治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.012

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是指腦部大動脈或分支血管管腔狹窄甚至閉塞造成血液循環障礙，局部腦組織軟化或壞死的一種腦血管疾病，在所有卒中類型中發病率最高，約占79.1%［1］。治療關鍵在于及時恢復血供，而隨著局部血供恢復產生的一系列級聯反應，進一步造成神經系統不可逆損傷［2］，這一過程即為腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）。鐵死亡是一種鐵依賴性的、伴隨細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高為特征的新型細胞死亡方式，與CIRI機制聯系密切，二者調控關鍵靶點均是幫助機體恢復ROS生成與清除的動態平衡，與陰平陽秘理論相似，都是在一定生命水平上對屬性與作用趨勢相反兩端進行動態平衡調控，以期使整體達到沖和的最佳狀態。本研究基于陰平陽秘理論探討中藥在CIRI鐵死亡調控中的應用，以期為該病治療提供更多思路。

1鐵死亡概述

1.1鐵死亡發展

2003年Dolma等［3］發現化合物Erastin可抑制谷胱甘肽合成，對表達RAS的癌細胞具有選擇性致死作用，其造成的細胞死亡特征與細胞凋亡、細胞壞死、細胞焦亡有顯著差異，使用其他細胞死亡抑制劑無法逆轉該過程。2008年Yang等［4］發現與Erastin類似物質Ras選擇性致死小分子物質RAS-selective lethal3、RAS-selective lethal5可觸發同類型死亡，并伴隨鐵代謝增強與ROS水平升高。2012年Dixon［5］根據該細胞死亡特征，正式將其命名為鐵死亡：一種非細胞凋亡的，鐵離子依賴性的，以細胞內ROS水平升高為特征的死亡形式。

1.2鐵死亡機制

細胞外，Fe3＋與組織因子（tissue factor，Tf）結合，通過轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1）進入胞內，由二價金屬離子轉運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）還原為Fe2＋，與胞內的過氧化氫（H2O2）發生芬頓反應，生成羥自由基（·OH）與ROS，過多ROS堆積造成鄰近細胞膜脂質多不飽和脂肪酸質子轉移，啟動新一輪的脂質氧化反應，進一步傳遞氧化應激損傷。

丙二醇（MDA）是膜脂質過氧化最終產物之一，反應機體抗氧化能力，常用其含量評估細胞氧化損傷程度。胱氨酸谷氨酸反向運輸溶質載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）轉運出谷氨酸（glusate，GLU），攝取胱氨酸（cystine，Cys），合成谷光苷肽（GSH），激活谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4），清除細胞內ROS，降解小分子過氧化物和某些脂質過氧化物，保持細胞膜結構與功能完整性。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是人體酶性抗氧化劑，有3種同工酶：Cu-SOD、Zn-SOD與Mn-SOD。SOD活性極強，可幫助維持細胞內ROS的正常濃度。膜鐵轉運蛋白（ferroportin 1，FPN1）是機體唯一鐵轉出蛋白，可將Fe2＋氧化為Fe3＋，進行壓縮輸出，轉運至細胞基底外側。此外還有血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）通路與TfR1通路等，但不論通路如何變化，治療關鍵靶點均在調控ROS生成與清除的動態平衡。

1.3鐵死亡與CIRI的關系

從病理出發，再灌注過程中產生大量自由基引起局部組織氧化應激和脂質過氧化反應，損害神經系統。CIRI病理學特征如鐵離子超載、氨基酸代謝變化等與鐵死亡機制存在共性［6］。

1.3.1鐵超載

生理狀態下，鐵離子廣泛分布于腦部各細胞，以少突膠質細胞最為密集。腦鐵代謝動態平衡受到多種蛋白調控：成人腦轉鐵蛋白結合鐵由腦微血管內皮細胞Tf與TfR1介導，通過結合、內吞、酸化、解離等步驟，將Fe3＋轉變為Fe2＋，跨越腦微血管內皮基底側細胞膜，進入胞內。這是經典的轉鐵蛋白-轉鐵蛋白受體途徑。非轉鐵蛋白途徑有乳鐵蛋白-乳鐵蛋白受體途徑、黑素轉鐵蛋白途徑、二價陽離子轉運體途徑等，協同鐵離子向細胞內轉運。在腦脊液與組織間液中，鐵離子由DMT1運送至胞質后部分以螯合鐵或不穩定鐵池形式參與腦功能活動，或氧化貯存在鐵蛋白與含鐵血黃素中，另一部分鐵離子以非轉鐵蛋白結合鐵的小分子復合物配體形式存在，如枸櫞酸-Fe3＋/Fe2＋、維生素C-Fe2＋等。轉出途徑有FPN1途徑與HO-1途徑。

再灌注過程伴隨炎性細胞因子釋放、黏附分子表達、白細胞浸潤等共同造成血腦屏障損傷，血液中的血紅蛋白被周圍小膠質細胞與巨噬細胞吞噬，釋放出鐵離子。另一方面，pH值降低，DMT1蛋白結構變化，腦細胞外液電解質失衡，進一步增加鐵從相關蛋白釋放［7］。CIS病人腦組織Tf和TfR水平出現不同程度升高，增加神經細胞的鐵攝入［8］。李艷偉等［9］發現CIS大鼠大腦皮層和海馬DMT1＋/－IRE mRNA表達隨缺血時間的延長增加。局部腦組織缺血可導致淀粉樣蛋白前體蛋白活性降低，減少FPN數量，導致細胞內Fe2＋積聚［10］。以上鐵轉運相關蛋白變化共同打破了腦鐵代謝穩態，造成鐵離子蓄積，線粒體功能障礙，介導自由基大量產生，破壞氧化還原平衡，激活鐵死亡事件，誘導過氧化氫、超氧陰離子（O2—）等發生芬頓反應，加劇脂質過氧化，引起細胞死亡。

1.3.2自由基損傷

涉及CIRI機制的自由基主要有氧自由基與氮自由基。生理狀態下，自由基可通過次黃嘌呤氧化過程產生。缺血早期，局部組織堆積大量次黃嘌呤，胞內鈣離子增多，黃嘌呤氧化酶合成增加，推動次黃嘌呤向尿酸轉化。該反應鏈中產生大量O2－與H2O2，與細胞內堆積鐵離子發生芬頓反應，生成大量·OH，參與脂質過氧化。同時，由于中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等向局部組織浸潤，激活細胞內還原型輔酶Ⅱ（NADPH）與還原型輔酶Ⅰ（NADH）氧化酶系統，催化再灌注過程中大量涌入的氧分子，生成氧自由基，加劇神經細胞損傷。生理情況下，線粒體電子傳遞鏈在能量傳遞過程中1%～3%部分過早泄露氧分子，生成O2－，由Mn-SOD催化形成H2O2，由谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）分解為O2與H2O。CIS發生時，組織低灌注區線粒體膜受損，電子傳遞鏈被破壞，泄露增加，再灌注時期大量氧分子經電子還原，生成過量ROS，超出系統氧化清除能力。再灌注時期，一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS/endothelial nitric oxide synthase，eNOS）合成增加，可與O2－快速生成過氧亞硝酸陰離子（ONOO－），二者親和能力是Mn/Zn-SOD清除O2－反應的3倍以上，并可在酸性條件下分解出·OH，具有極強的神經毒性。

再灌注過程中產生的大量自由基性質活潑，與細胞膜磷脂等發生反應，破壞膜結構，抑制膜蛋白功能，造成能量代謝障礙。再灌注亦可使腦內氨基酸代謝發生明顯變化，興奮性氨基酸如谷氨酸與天門冬氨酸隨再灌注時間延長而減少，抑制性氨基酸如丙氨酸、甘氨酸等明顯升高，細胞內GSH-Px合成減少，SOD相對不足，氧化還原能力降低。研究表明，GPX4合成所需元素硒可增強細胞對鐵死亡耐受，腹腔注射含硒肽可上調GPX4表達，抑制ROS生成和神經細胞死亡，縮小梗死體積［11］。自由基損傷是CIRI損傷的主要作用機制之一，可從多種途徑損害神經組織。缺血早期相關鐵轉運蛋白的變化造成局部組織鐵蓄積，為再灌注帶來的大量氧分子提供反應底物，加劇氧化應激損傷。綜上，在CIRI機制中，鐵死亡發揮了重要作用。

2陰平陽秘理論與CIRI鐵死亡調控

《素問·生氣通天論》記載：“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精氣乃絕。”陰平陽秘常被解釋為陰陽平衡，然而與后者相比，其內涵更加廣泛，臨床上也應區分應用。

2.1陰平陽秘理論內涵

對于陰平陽秘，王冰曰：“陰氣和平，陽氣閉密，則精神之用日益治也。”“平”與“秘”并非指代一義，而分別對應“陰”與“陽”，代表各自最佳狀態。“平”從“于”，指氣受阻礙而能越過，有“足夠，充足”之義，基礎充足才有余力應對出現的各種情況。“秘”又為“密”，指陽氣周密，“凡陰陽之要，陽密乃固”，陽致密衛外，起保護作用。高志平等［12］認為，陰平陽秘核心在于陰精充足，關鍵在于陽的適配。陰具有內收、沉斂、凝聚特性，陽具有趨外、發散、興奮特性。生理性陰精有“滿則溢”的自我穩態調控機制，能自發性避免太過所產生的病變，故臨床上多見陰精不足病理狀態。又有《素問·上古天真論》：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通……男子八八，天癸竭，精少，腎臟衰”，人由幼年向老年變化，是一個不斷成熟衰老的過程，這個過程中，陰精不斷損耗。生理性陽氣較陰精而言，有更高的積極性和主動性，常在陰陽沖和過程中起主導作用，以自身的運動協調二者達到陰陽適配目標，因此，臨床上多見氣運偏亢的病理狀，即“陽常有余，陰常不足”。“和實生物，同則不繼”陰陽既具有相互對立的生理特點，又在功能屬性上互根互用，由此構成人類生命活動。因此，陰平陽秘的前提是陰精充足與陽氣恰當的主動適配，如此才可達到整體最佳狀態。

2.2陰平陽秘與陰陽平衡區分

陰陽平衡一詞為后世從陰平陽秘演化而來。陰陽平衡是從定量角度出發，衡量二者相對量多少，臨床上存在生理與病理之分，低于或高于生理狀態的陰陽俱盛與陰陽俱衰并不少見，此種情況下陰陽量也可視作相對平衡。且機體陰陽量的相對多少不斷變化，多數時間處于非平衡狀態，某一瞬間平衡難以捕捉。因此，單從此角度對機體功能狀態進行劃分是非常形而上的。陰平陽秘則是從宏觀定性角度出發，是指陰精充足與陽氣具有恰當主動適配性情況下機體所處的協和穩態，是對機體某階段整體狀態的評估，這種穩態可分為調和態與沖和態。調和態指機體可將自身調整至陰平陽秘目標的生理功能范圍，超出這個范圍，即需外界治療手段干預，以使機體回到調和態或達到沖和態，與現代醫學中“免疫力”概念有相像之處。然而個人稟賦不同，調控能力不同，調和態也有多種自適應性變化。沖和態指機體已達到陰平陽秘狀態，并可不斷自我進行調整，使機體維持在該狀態下，即“陰平陽秘，精神乃治”，是最理想的生理狀態。

2.3陰平陽秘理論與CIRI鐵死亡機制調控

陰平陽秘理論重視機體的陰陽基礎與整體狀態，細胞作為構成生命的最小單位，同樣具備生命整體性生理特征。鐵死亡復雜機制中關鍵調控環節ROS生成與清除為屬性與作用趨勢相對的陰陽兩端，當體內氧化還原調節通路正常，ROS生成與清除達到動態平衡，細胞膜結構完整性得以維持，細胞功能可正常發揮，避免發生鐵死亡事件。對于CIRI病人，缺血早期鐵離子過載，激活鐵死亡事件，再灌注時期帶來大量氧分子加劇芬頓反應，加快ROS生成，會造成細胞鐵死亡，加重腦組織損傷。臨床治療應恢復機體氧化還原平衡，這一“求和”調節過程即為超過機體自身調和態的外來干預治療。氧化應激這一迅速且劇烈的反應為陽亢之象：自由基性質活潑，可與多種細胞分子發生反應，此時細胞活力過高，處于極度興奮狀態，超出機體自身可調控能力，短時間使細胞走向死亡。在此過程中，氧化還原系統作用不足，為“陰不足”狀態，ROS生成亢進，這是病理的“陽有余，陰不足”。陰陽性質對立，功能上互根互用。因此，在中藥治療方面有更多選擇性，既可選擇滋陰類藥物充實陰精基礎以達陰陽沖和態，又可選擇調攝陽氣類藥物，從陽引陰，引導機體達到調和態或沖和態，幫助恢復氧化還原的動態平衡。

3陰平陽秘理論在CIRI鐵死亡調控中的應用

中醫多將CIRI歸屬于“中風”范疇，歷代醫家對其病因認識不一。《素問·調經論》記載：“寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通。”《金匱要略·中風歷節病脈癥病治》記載：“夫風之為病，當半身不遂……寸口脈浮而緊，緊則為寒，浮則為虛，寒虛相搏”朱丹溪《丹溪心法·論中風》：“濕土生痰，痰生熱，熱生風也。”葉天士由“精血耗竭，水不涵木……肝陽偏亢，內風時起”提出滋陰息風治法。近代則多認為本病由肝陽化風，氣血上逆，直沖犯腦所致。而歸納其病機，總屬陰陽失調，氣血逆亂，上犯于腦［13］。因此，治療上應以“平調陰陽，疏通氣血”為主，針對“寒獨留”“寒虛相搏”類病人，使用溫熱助陽類藥物，培補調動一身陽氣，推動氣血運行。針對“心火爆甚”“肝陽偏亢”類病人，使用性涼滋陰類藥物以滋養陰血津液，改善氣血過亢之勢，育陰涵陽，使機體達到“陰平陽秘，氣血暢和”狀態。現代中藥研究結合鐵死亡相關效應指標，發現單味中藥與中藥復方在調攝機體陰陽的同時對CIRI鐵死亡機制產生了一定影響。

3.1調陽以和陰陽

人參性甘溫補虛，大補元氣，現代藥理學研究表明，人參多種有效成分可調節鐵死亡相關分子機制，緩解再灌注損傷。人參皂苷Re可提高小鼠海馬區HO-1軸表達，改善氧化應激損傷，保護神經元［14］。人參皂苷Rg1可抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路，上調GSH濃度及SOD活性，增強細胞抗氧化能力［15］。人參皂苷RH2可顯著增加大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠腦組織SOD及GSH-Px活性，增加HO-1表達，增強腦組織抗氧化能力［16］。人參皂苷還可降低神經興奮性毒性，改善線粒體功能，減少細胞能量代謝障礙［17］。陳靜等［18］發現大蒜有效成分大蒜素可改善MCAO大鼠神經功能狀態，提高SOD活性，且存在量效關系。紅花性辛，溫，可活血通經、散瘀止痛，紅花黃素（saffower yellower，SY）為紅花水提取物。陳鐸葆等［19］ 研究表明，SY可明顯降低缺血再灌注大鼠腦組織內興奮性氨基酸及MDA含量，抑制大鼠CIRI。消栓通絡顆粒由川芎、丹參、黃芪、澤瀉等藥組方而成，具有溫經通絡、活血化瘀功效。陳俊嵐等［20］研究表明，該藥可明顯增加SOD與GSH-Px活力，加快神經細胞ROS清除，下調一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）水平，緩解氧化應激損傷，減輕局部腦組織水腫。

3.2調陰以和陰陽

銀杏葉性甘、苦、澀，可活血化瘀、通絡止痛。趙安東等［21］使用銀杏葉提取物（extracts of Ginkgo biloba leaf，EGB）對CIRI大鼠進行干預研究，發現50 mg/kg劑量EGB提升神經組織SOD活性、GSH含量作用較好，并降低NOS活性與MDA含量，提高神經細胞抗氧化酶活性，提示EGB對大鼠神經組織保護作用可能是通過調節ROS水平實現。白石等［22］研究發現，祛風濕熱藥雷公藤有效成分雷公藤甲素可明顯抑制MCAO模型大鼠星形膠質細胞過度激活造成的繼發性損傷，下調環氧化酶-2（COX-2）與誘導型一氧化氮合酶（iNOS）表達，抑制小膠質細胞自由基生成，緩解氧化應激損傷，減少腦梗死體積。胡高峰等［23］對MCAO大鼠再灌注24 h腦組織及血清中的SOD與GSH-Px進行觀測，發現雷公藤紅素可明顯提升SOD與GSH-Px活性，縮小梗死灶范圍，增強機體對氧化應激損傷的防御能力。丹參性苦，微寒，可清心除煩、涼血消癰，其有效成分丹參素可加快ROS清除，改善SOD與GSH-Px活性，提升細胞抗氧化防御能力［24］。邵新然等［25］實驗發現冰片可提高CIRI模型大鼠腦組織SOD活性，增強抗氧化能力，減輕腦水腫。黃連解毒湯由黃連、黃柏、梔子、黃芩組方而成，可清熱瀉火解毒。王志潭等［26］制備黃連解毒湯藥效部位（HLJD-DEP）進行實驗，表明HLJD-DEP可改善CIRI大鼠神經功能，降低腦組織勻漿中NO、MDA含量， 提高SOD、GSH-Px含量，提示黃連解毒湯對于CIRI大鼠神經元保護作用可能是通過抗氧化機制實現的。

4展望

生理狀態下，大腦功能正常發揮需要鐵離子參與，鐵代謝異常將影響腦組織功能狀態。鐵死亡與CIRI損傷機制和治療預后息息相關，CIRI可誘發鐵死亡事件，鐵死亡亦能加重腦損害，抑制鐵死亡則可減輕CIRI，縮小梗死灶面積。從中醫角度而言，鐵死亡機制調控與陰平陽秘理論有著異曲同工之妙，針對此類病人，治療以恢復機體陰陽協和狀態為主，相關研究過程中觀測到中藥對鐵死亡關鍵調控因子產生一定影響。鐵死亡機制研究的引入為當代中醫學 發展提供更多的現代醫學佐證，但也存在諸多問題，相關研究藥物多為單味中藥活性成分，更偏向于用現代醫學理論解釋中藥療效，中藥復方研究較少，應加強此方向研究，將中醫治法理念與現代醫學更緊密聯系起來。目前鐵死亡機制研究多集中于氧化還原，而中藥對人體治療作用則從整體出發，具有多靶點、多導向性，鐵死亡或許只是治療過程中某個作用環節，并非是中藥干預核心環節，二者范圍存在偏差。未來應擴大研究范圍，將上游信號分子與下游信號分子納入，解析各環節之間的影響，為臨床治療提供更加明確指導。

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（收稿日期：2023-08-31）

（本文編輯王麗）