右側(cè)小腦半球罕見(jiàn)囊實(shí)性腦膜黑色素瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【摘要】 目的 探討腦膜黑色素瘤的臨床特點(diǎn)、診斷及治療方法。方法 回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的1例右側(cè)小腦半球腦膜黑色素瘤患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧。手術(shù)采用旁正中入路，顯微鏡下右側(cè)小腦半球腫瘤切除術(shù)，術(shù)后給予放療輔助治療。結(jié)果 患者因頭痛、頭暈伴步態(tài)不穩(wěn)20余天入院。頭顱核磁示右側(cè)小腦半球可見(jiàn)一囊實(shí)性占位。術(shù)后病理結(jié)果顯示右側(cè)小腦半球腦膜黑色素瘤。術(shù)后給予輔助放療治療，出院卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分90分，隨訪患者術(shù)后9個(gè)月死亡。結(jié)論囊實(shí)性腦膜黑色素瘤是顱內(nèi)罕見(jiàn)的惡性腫瘤，術(shù)前診斷困難，需結(jié)合多種診療手段，手術(shù)以全切為目標(biāo)，腫瘤預(yù)后差，免疫治療聯(lián)合基因靶向藥物治療等新輔助治療可改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 囊實(shí)性腦膜黑色素瘤；免疫靶向療法；基因靶向療法

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R739.41;R651" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 B" 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）06-0717-04

Rare cystic solid meningeal melanoma in the right cerebellar hemisphere： report of one case and literature review SHENG Chengjun， ZHAO Xiaoyu， SHEN Yusheng， LI Yandong， WU Xuchao， ZENG Jia， WU Hao， MAIMAITILI Mijiti， GENG Dangmurenjiafu， ZHU Guohua. Department of Neurosurgery， Nanyang Central Hospital， Nanyang 422000， China

Corresponding author： ZHU Guohua

Abstract： Objective To investigate the clinical characteristics， diagnosis and treatment of eningeal melanoma. Methods The clinical data of a patient with right cerebellar hemispheric meningeal melanoma admitted to the Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were analyzed retrospectively. The related literature were reviewed. The surgery was performed through a paramedian approach with microscopic resection of the right cerebellar hemisphere tumor， and postoperative radiotherapy was given as adjuvant treatment. Results The patient was admitted to the hospital with headache and dizziness with unsteadiness in walking for more than 20 days. The cranial magnetic resonance imaging showed a cystic solid occupancy in the right cerebellar hemisphere. Postoperative pathological findings showed a right cerebellar hemisphere meningeal melanoma. Postoperative adjuvant radiotherapy was given， and discharge Karnofsky performance scale（KPS） score was 90. The patient died 9 months after follow-up. Conclusions Cystic meningeal melanoma is a rare malignant intracranial tumor， which is difficult to diagnose preoperatively and requires a combination of multiple diagnostic and therapeutic approaches. Surgery is aimed at total excision and the tumor has a poor prognosis， and neoadjuvant therapy such as immunotherapy combined with gene targeted drug therapy can improve the prognosis.

Key words： cystic meningeal melanoma; immune-targeted therapy; gene-targeted therapy

腦膜黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，侵襲性強(qiáng)，其發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，術(shù)前診斷困難，術(shù)后疾病進(jìn)展快。國(guó)內(nèi)外均個(gè)案報(bào)道，尚缺乏臨床治療指南。腦膜黑色素瘤多呈實(shí)性占位，本例患者為囊實(shí)性占位，相當(dāng)罕見(jiàn)。本研究回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2020年6月手術(shù)治療的1例右側(cè)小腦半球囊實(shí)性腦膜黑色素瘤患者，旨在探討腦膜黑色瘤的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)、病理學(xué)特點(diǎn)及治療原則和預(yù)后。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者男，45歲，維吾爾族，因“頭痛、頭暈伴步態(tài)不穩(wěn)20余天”收治入院。查體示右手指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征（+），全身皮膚檢查未見(jiàn)異常。入院頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）及核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，右側(cè)小腦半球囊實(shí)性占位（圖1），初步診斷為右側(cè)小腦半球膠質(zhì)瘤。

1.2 手術(shù)方法 取右側(cè)旁正中入路常規(guī)開(kāi)顱，術(shù)中可見(jiàn)腫瘤灰黑質(zhì)軟，血供較豐富，周邊與正常腦組織界限不清，小腦受廣泛侵蝕，分塊切除腫瘤，內(nèi)部可見(jiàn)液性囊腔，腫瘤顯微鏡下全切送病理，常規(guī)關(guān)顱。術(shù)后復(fù)查MRI示，未見(jiàn)腫瘤殘留（圖2）。

1.3 術(shù)后病理及預(yù)后 術(shù)后病理示，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)及免疫組化可診斷為腦膜黑色素瘤（圖3）。患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕進(jìn)一步相關(guān)檢查，無(wú)法確定該腫瘤原發(fā)灶。經(jīng)多學(xué)科討論后，在患者術(shù)后第16天行術(shù)前局部放療干預(yù)，出院前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance scale，KPS）評(píng)分90分。隨訪患者術(shù)后9個(gè)月突發(fā)劇烈頭痛、神志不清，呼吸、心跳驟停后死亡，不排除腫瘤復(fù)發(fā)腦疝及出血可能。

2 討 論

黑色素細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴，在發(fā)育過(guò)程中遷移到皮膚、眼睛、口腔和軟腦膜等部位^［1］。顱內(nèi)黑色素瘤可以分為原發(fā)性黑色素瘤和繼發(fā)性黑色素瘤。原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤十分罕見(jiàn)約占顱內(nèi)腫瘤的0.06%～0.10%， 年發(fā)病率約1/1 000萬(wàn)，繼發(fā)性約占顱內(nèi)腫瘤的0.11%～0.39%^［2］，原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的預(yù)后明顯好于繼發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤，其生存期可長(zhǎng)達(dá)5～10年，而后者僅為5～6個(gè)月^［3］。

2021年版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將黑色素細(xì)胞病變分為腦膜黑色素細(xì)胞增多癥、黑色素細(xì)胞瘤、黑色素瘤和黑色素瘤病^［4］。將黑色素細(xì)胞瘤歸類(lèi)為良性，將腦膜黑色素瘤歸類(lèi)為惡性^［5］。原發(fā)性腦膜黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，源于軟腦膜的黑色素細(xì)胞，可生長(zhǎng)在沿神經(jīng)軸的任何地方，好發(fā)于脊髓、腦干及顱底^［2］，尚未發(fā)現(xiàn)特征性遺傳學(xué)改變，可發(fā)生于任何年齡，診斷時(shí)的平均年齡為47.5歲（7～82 歲）^［2］。男性發(fā)病率較女性稍多，可能是黑色素瘤存在雌激素受體，與雌激素結(jié)合后能抑制腫瘤生長(zhǎng)^［1，5］。腦膜黑色素瘤侵襲性強(qiáng)，可能沿軟腦膜擴(kuò)散，甚至轉(zhuǎn)移到其他器官，一旦沿軟腦膜擴(kuò)散，中位生存時(shí)間約為10周^［6］。原發(fā)性腦膜黑色素瘤通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔彌漫性擴(kuò)散被稱(chēng)為腦膜黑色素瘤病^［56］。診斷顱內(nèi)原發(fā)性黑色素瘤必須滿足以下三點(diǎn)：（1）皮膚及眼球未發(fā)現(xiàn)黑色素瘤；（2）既往未做過(guò)黑色素瘤切除術(shù)；（3）內(nèi)臟無(wú)黑色素瘤轉(zhuǎn)移^［3，6］。顱內(nèi)惡性黑色素瘤占顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的8％～40％，原發(fā)灶主要是皮膚黑色素痣的惡變，其向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率為6％～48％^［7］。腫瘤多數(shù)位于腦表面或顱底，多呈實(shí)性占位，部分腫瘤內(nèi)部可有小壞死性囊性壞死，囊實(shí)性罕見(jiàn)，只有個(gè)案有類(lèi)似報(bào)道，囊性成分通常是由腫瘤壞死或變性引起的，本例患者腫瘤囊內(nèi)部分淡黃色，可見(jiàn)部分血性壞死物。由于病例較少，囊性變性似乎與腫瘤良惡性沒(méi)有絕對(duì)關(guān)系，術(shù)前診斷困難，腫瘤發(fā)病率低，沒(méi)有特定的臨床癥狀及其典型的影像學(xué)表現(xiàn)很容易誤診，術(shù)后即便多模式治療疾病緩解后，復(fù)發(fā)率也很高^［4］。

腦膜黑色素瘤鏡下腫瘤細(xì)胞體積大，形態(tài)多樣，可呈梭形、卵圓形，染色質(zhì)較粗，細(xì)胞核多，突出的核仁，胞漿內(nèi)有黑色素顆粒，而無(wú)色素型腫瘤細(xì)胞則無(wú)黑色素顆粒。部分區(qū)域可見(jiàn)壞死及出血，周?chē)X實(shí)質(zhì)侵犯^［5］。腦膜黑色素細(xì)胞瘤的Ki-67增殖指數(shù)通常為1%～2%，腦膜黑素瘤的平均為8%^［8］，本例患者Ki-67增值指數(shù)30%+，提示腫瘤復(fù)發(fā)惡化較快可能。

腦膜黑色素瘤的臨床癥狀不具有特異性，多與腫瘤生長(zhǎng)部位及占位效應(yīng)有關(guān)，顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)損害、腦膜刺激征為臨床主要特征，常表現(xiàn)為頭痛、惡心或嘔吐等高顱壓癥狀，癲癇、認(rèn)知障礙、精神癥狀等顱神經(jīng)損傷表現(xiàn)，腦脊膜、脊神經(jīng)損傷引起根性疼痛癥狀，腫瘤出血可出現(xiàn)臨床癥狀突然加重^［4，9］。本例患者小腦受壓明顯，出現(xiàn)高顱壓及共濟(jì)失調(diào)癥狀。

腦膜黑色素瘤的CT多表現(xiàn)為高密度，少數(shù)為等低密度，可合并瘤內(nèi)出血及壞死。增強(qiáng)CT示局部有明顯強(qiáng)化，瘤內(nèi)鈣化及侵犯周?chē)B骨較少見(jiàn)^［1］。MRI是診斷腦膜黑色素瘤的首選影像學(xué)檢查，由于黑色素的順磁性，在T1WI呈高信號(hào)，T2WI上均呈等或低信號(hào)，瘤周水腫明顯，增強(qiáng)后呈均勻強(qiáng)化，腦膜廣泛增厚和強(qiáng)化。腦膜黑色素瘤的信號(hào)模式差異很大，信號(hào)強(qiáng)度取決于黑色素和出血程度，有研究^{［2，5，9］}根據(jù)腫瘤內(nèi)黑色素的不同含量，將其在核磁表現(xiàn)上分為4型：（1）典型黑色素型；（2）非黑色素型；（3）混合型；（4）出血型。70%的腦膜黑色素瘤患者黑色素含量＞10%，其中無(wú)色素型腦膜黑色素瘤發(fā)病更是罕見(jiàn)，由于其不產(chǎn)生黑色素，在核磁上無(wú)特征性的T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)病灶，因此很容易被誤診。蛛網(wǎng)膜下腔出血在腦膜癌性病中罕見(jiàn)，在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)這一典型表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑腦膜黑色素瘤的可能。正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET）-CT極大地協(xié)助排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外任何臟器隱匿性原發(fā)灶^［1］。本研究中，腫瘤CT上高低密度混雜占位，MRI示腫瘤呈囊實(shí)性占位，在T1WI呈長(zhǎng)T1信號(hào)，T2WI腫瘤內(nèi)部有出血及囊變，瘤周水腫信號(hào)表明腫瘤快速生長(zhǎng)的血管性水腫，增強(qiáng)腫瘤實(shí)性部位近似均勻強(qiáng)化，臨近腦膜可見(jiàn)線狀強(qiáng)化，與既往研究報(bào)告相符合。

Küsters-Vandevelde等^［10］在研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性黑素細(xì)胞腫瘤患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，GNAQ細(xì)胞體突變、缺乏BRAF及NRAS突變多見(jiàn)于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑素細(xì)胞腫瘤，對(duì)腫瘤預(yù)后及預(yù)測(cè)具有意義，GNAQ依賴(lài)性絲裂原活化激酶信號(hào)傳導(dǎo)，有望研發(fā)靶向藥。有研究^［11］發(fā)現(xiàn)，GNAQ和GNA11突變多見(jiàn)于原發(fā)性中樞神經(jīng)黑色素細(xì)胞腫瘤。Nes等^［12］研究繼發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤患者發(fā)現(xiàn)，大約80%的病例存在BRAF突變。由于顱內(nèi)黑色素細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)移概率大，原發(fā)灶診斷困難，必要時(shí)完善基因檢測(cè)可協(xié)助診斷，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后。

腰椎穿刺對(duì)腦膜黑色素瘤的診斷具有一定意義，常規(guī)腰穿示顱內(nèi)壓增高，糖降低、氯化物降低、蛋白升高，但并不具有特異性。由于該腫瘤血管豐富，易自發(fā)性出血，陳舊性及新發(fā)出血均可見(jiàn)，部分出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，故腦脊液中紅細(xì)胞增多甚至血性腦脊液應(yīng)引起警惕。黑色腦脊液對(duì)該病診斷具有價(jià)值，極少數(shù)腦膜黑色素瘤患者腦脊液呈黑色或褐色，首次穿刺50%的腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性^［11］，如腦脊液中發(fā)現(xiàn)黑色素細(xì)胞，則可作為確診依據(jù)，但由于腦脊液可出現(xiàn)假陰性，故必要時(shí)需多次腦脊液送檢。可進(jìn)一步明確腫瘤性質(zhì)^［4］。轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)黑色瘤發(fā)生的概率較原發(fā)性較高，故應(yīng)積極尋找外周病理學(xué)支持，仔細(xì)排除外周淋巴結(jié)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移可能^［9］。

鑒于腦膜黑色素瘤發(fā)病率低，治療尚缺乏指南。近年來(lái)，相關(guān)的研究不斷進(jìn)展，已取得可喜進(jìn)步。目前普遍認(rèn)為，手術(shù)為腦膜黑色素瘤的首選治療方式，放療、化療、免疫靶向及基因靶向治療可作為術(shù)后輔助治療。若出現(xiàn)軟腦膜播散及顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，則輔助放射治療效果欠佳^［3，7］，對(duì)于最大直徑小于3 cm的顱內(nèi)1～3個(gè)黑色素瘤，立體定向放射治療較全腦放療有著更好的效果^［7］。黑色素瘤對(duì)化療不敏感，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，選擇血腦屏障通透性強(qiáng)的藥物，福莫司汀和替莫唑胺作為一線用藥，聯(lián)合使用可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性黑色素瘤有較強(qiáng)活性。免疫靶向療法是黑色素瘤治療的一大進(jìn)步，主要通過(guò)調(diào)整機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤的免疫力，其抗體藥物包括伊匹單抗、納武單抗、潘布陸利珠單抗等，針對(duì)惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等均有良好效果，相對(duì)于傳統(tǒng)療法，療效更顯著，不良反應(yīng)更小。有研究證明，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療提高晚期黑色素瘤的總生存期^［1315］。

基因靶向療法的研究也逐漸成熟，60%轉(zhuǎn)移性黑色素瘤攜帶BRAF V600蛋白突變體，BRAF發(fā)生突變率最高，發(fā)生突變的BRAF基因超過(guò)70%是V600E突變，V600E突變導(dǎo)致BRAF通路的持續(xù)性激活（包括MEK1和MEK2）。目前，BRAF抑制劑和MEK抑制劑已成為黑色素瘤治療的新方案^［15］。黑色素瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于血管生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）A已被證明是黑色素瘤中重要的血管生成驅(qū)動(dòng)因子，BRAF信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)影響VEGF的產(chǎn)生^［9］。單克隆抗體貝伐單抗靶向促血管生成VEGF，用抗VEGF-A抗體貝伐單抗進(jìn)行輔助治療，腫瘤血管生成減少，預(yù)防黑色素瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)和擴(kuò)散的治療策略^［34］。最近在貝伐單抗輔助治療已切除黑色素瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在1 320例黑色素瘤術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗單藥治療似乎具有良好的耐受性，貝伐單抗可提高疾病晚期的總生存期^［16］。威羅非尼是一種BRAF抑制劑，有研究報(bào)道1例顱內(nèi)多發(fā)軟腦膜黑色素瘤切除術(shù)后，使用威羅非尼12周后，患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，證明BRAF抑制劑對(duì)BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者有效^［17］。維莫非尼是一種選擇性高選擇性BRAF V600蛋白突變體抑制劑，對(duì)BRAF V600基因突變的黑色素瘤無(wú)效。MEK抑制劑考比替尼，選擇性阻斷MEK蛋白的活性，有研究表明，維莫非尼與考比替尼可明顯增加黑色素瘤患者的無(wú)癥狀進(jìn)展期^{［13，15］}。BRAF抑制劑達(dá)拉非尼可降低BRAF突變晚期黑色瘤的死亡率，曲美替尼是MEK1和MEK2激動(dòng)和活性的可逆抑制劑，對(duì)V600E突變的黑色素瘤效果明顯，達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合用藥治療無(wú)法切除及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤^［1315］。腦膜黑色素瘤的多手段聯(lián)合治療可獲得顯著的效果。

本研究患者病程短，術(shù)中腫瘤全切，隨后術(shù)區(qū)局部放療治療，拒絕口服威羅非尼等BRAF抑制劑，隨訪患者術(shù)后9個(gè)月死亡。盡管未確定原發(fā)灶，但根據(jù)患者臨床癥狀、影像學(xué)檢查及術(shù)后生存期隨訪，繼發(fā)性腦膜黑色素瘤概率大。對(duì)于明確該腫瘤原發(fā)性還是繼發(fā)性十分重要，對(duì)患者的治療及預(yù)后差別很大。

綜上所述，囊實(shí)性腦膜黑色素瘤發(fā)病罕見(jiàn)。本研究結(jié)合既往文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)腦膜黑色瘤患者臨床癥狀及相關(guān)檢查不典型，術(shù)前診斷充滿挑戰(zhàn)，需結(jié)合多種診療措施相結(jié)合，包括仔細(xì)體格檢查、影像學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)及基因檢測(cè)等協(xié)診，以免誤診。明確腫瘤原發(fā)性還是繼發(fā)性十分有必要，腫瘤以全切為目標(biāo)，由于患者術(shù)后預(yù)后差，很容易向顱內(nèi)種植及中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散，尤其是繼發(fā)性腦膜黑色素瘤術(shù)后生存期短，臨床醫(yī)生往往推薦輔助放化療干預(yù)。在免疫治療聯(lián)合基因靶向藥物治療等新輔助干預(yù)手段下，預(yù)后可有顯著改善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：盛成俊負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及分析、解釋數(shù)據(jù)；趙小玉、沈宇晟、李彥東負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)；吳徐超、曾加、吳昊負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋數(shù)據(jù)；麥麥提力·米吉提、更·黨木仁加甫、朱國(guó)華負(fù)責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)以及文章的審閱及修訂。

［參" 考"" 文"" 獻(xiàn)］

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基金項(xiàng)目：自治區(qū)研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（XJ2022G172）

通信作者：朱國(guó)華