《柳葉刀》中風(fēng)醒腦液研究作者：沒(méi)想過(guò)無(wú)效

日前，國(guó)際醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)研究，在醫(yī)學(xué)界引發(fā)廣泛熱議。這項(xiàng)研究旨在通過(guò)臨床試驗(yàn)，評(píng)估中藥制劑中風(fēng)醒腦液對(duì)急性腦出血患者的療效和安全性。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，沒(méi)發(fā)現(xiàn)中風(fēng)醒腦液能改善中重度腦出血患者的生存率、生活質(zhì)量等。

這是《柳葉刀》創(chuàng)刊兩百多年以來(lái)，首次發(fā)表中藥雙盲對(duì)照試驗(yàn)。研究共納入1600多位患者，涉及中國(guó)26家醫(yī)院。該研究由復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院特聘研究員宋莉莉與克雷格·安德森團(tuán)隊(duì)，以及廣東省中醫(yī)院副院長(zhǎng)郭建文團(tuán)隊(duì)共同完成。克雷格·安德森是著名臨床神經(jīng)科學(xué)家、世界卒中組織副主席，也是該研究的通訊作者之一，被《柳葉刀》稱(chēng)為“卒中研究領(lǐng)跑者”。

如何看待這一試驗(yàn)結(jié)果？受試者選擇中重度腦出血患者是否合適？對(duì)這項(xiàng)研究的一些批評(píng)看法如何看待？圍繞這些問(wèn)題，11月22日，克雷格·安德森接受了《中國(guó)新聞周刊》的視頻采訪(fǎng)。

“以為會(huì)是積極結(jié)果”

《中國(guó)新聞周刊》：你和你的團(tuán)隊(duì)當(dāng)初為何決定參與這項(xiàng)臨床研究？

克雷格·安德森：這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究方向，是廣東省中醫(yī)院的郭建文教授決定的。郭建文是這項(xiàng)研究的第一作者和通訊作者之一。在此之前，郭建文已經(jīng)對(duì)這款中藥進(jìn)行了初步研究，結(jié)果顯示非常有前景。這款中藥在臨床實(shí)踐中已有所應(yīng)用，并且看起來(lái)有很大的潛力。于是，郭建文找到了我和我的團(tuán)隊(duì)，邀請(qǐng)我們一同參與設(shè)計(jì)這項(xiàng)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估其療效。我們合作的目標(biāo)是確保研究設(shè)計(jì)足夠嚴(yán)謹(jǐn)，從而能準(zhǔn)確評(píng)估該藥物的潛在益處。

《中國(guó)新聞周刊》：根據(jù)研究結(jié)果，與安慰劑組相比，中風(fēng)醒腦液并未改善患者的生存率、生活質(zhì)量。你如何看待這一結(jié)果？

克雷格·安德森：腦出血是一種非常嚴(yán)重的卒中類(lèi)型，致死率和致殘率都很高，在中國(guó)尤為常見(jiàn)。全球范圍內(nèi)，大約1/5的卒中病例是腦出血。現(xiàn)有治療腦出血的方法非常有限，雖然可以做手術(shù)，但手術(shù)并不完美，且具有一定侵入性，可能會(huì)導(dǎo)致腦部腫脹等并發(fā)癥。因此，中藥作為一種簡(jiǎn)單且具有良好初步數(shù)據(jù)支持的治療方案，看起來(lái)很有吸引力。

盡管如此，研究結(jié)果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，這讓我感到有些驚訝和失望。但我仍相信我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊＝Y(jié)果顯示，整體患者群體中，這款藥物沒(méi)有展現(xiàn)出明顯的療效。不過(guò)，在某些亞組患者中，確實(shí)觀(guān)察到了一些積極的信號(hào)，尤其是在年長(zhǎng)患者和出血較重的患者中。

《柳葉刀》的審稿非常嚴(yán)格，這項(xiàng)研究的摘要部分只關(guān)注主要研究結(jié)果，因此沒(méi)有提及特定患者特征的治療差異。文章主體部分提到，中風(fēng)醒腦液在一些亞組患者（年長(zhǎng)患者和大面積出血患者）的治療中，有積極信號(hào)。這一點(diǎn)令人鼓舞。我們還分析了更多數(shù)據(jù)，雖然這些結(jié)果尚未發(fā)表，但從多個(gè)方面來(lái)看，這些積極信號(hào)是可信的，仍然值得關(guān)注。

這類(lèi)現(xiàn)象在臨床試驗(yàn)中并不少見(jiàn)，尤其是在腦出血這種復(fù)雜疾病的研究中。在臨床試驗(yàn)中，我們通常評(píng)估的是群體效應(yīng)，而不是單個(gè)患者的反應(yīng)。因?yàn)椴煌挲g、性別、體質(zhì)的患者對(duì)治療的反應(yīng)會(huì)有所不同。我們不得不承認(rèn)，雖然在整體患者群體中的結(jié)果是陰性的，但某些特定患者群體仍可能受益。我們希望能夠籌集更多資金，針對(duì)更具特異性的患者群體重復(fù)這項(xiàng)研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

《中國(guó)新聞周刊》：你如何看待這項(xiàng)研究的價(jià)值和意義？

克雷格·安德森：所有的研究都會(huì)給我們帶來(lái)一些啟示，無(wú)論結(jié)果是積極的還是消極的。這項(xiàng)研究讓我們認(rèn)識(shí)到，進(jìn)行一項(xiàng)可靠的臨床試驗(yàn)需要大量的患者樣本。我們無(wú)法僅依賴(lài)十幾例或幾百例患者，而是需要數(shù)千例患者的參與。幸運(yùn)的是，我們能夠獲得醫(yī)生、患者和醫(yī)院的支持，順利完成患者的招募工作。

我們采用了非常可靠的方法來(lái)評(píng)估患者的健康狀況，并且使用了“雙盲”設(shè)計(jì)。這意味著，患者和醫(yī)生都無(wú)法知道自己接受的是活性藥物還是安慰劑。雙盲設(shè)計(jì)是確保結(jié)果可靠的一個(gè)關(guān)鍵因素，因?yàn)槿绻乐委煼桨福颊吆歪t(yī)生的行為就可能發(fā)生變化，影響研究結(jié)果的公正性。研究發(fā)現(xiàn)，服用中風(fēng)醒腦液的患者出現(xiàn)輕微的腹瀉癥狀。如果醫(yī)生知道患者腹瀉，可能會(huì)影響他們對(duì)藥物療效的評(píng)估。

對(duì)此次研究的高質(zhì)量設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)性，我們非常自豪，這也是其能發(fā)表在《柳葉刀》上的原因。《柳葉刀》是世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊，只有最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯坎拍馨l(fā)表。

《中國(guó)新聞周刊》：本研究中，你的團(tuán)隊(duì)主要負(fù)責(zé)哪些工作？遇到過(guò)哪些挑戰(zhàn)？

克雷格·安德森：我們與郭建文的團(tuán)隊(duì)緊密合作。我們團(tuán)隊(duì)的職責(zé)主要是支持郭教授團(tuán)隊(duì)完成研究方案的設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)質(zhì)量監(jiān)控，以及論文的撰寫(xiě)。臨床試驗(yàn)包括三個(gè)階段：設(shè)置階段、招募階段和結(jié)題階段。設(shè)置階段，我們需要籌集資金、制定方案并獲得倫理批準(zhǔn)；招募階段，我們需要保持研究的高質(zhì)量，確保患者參與并確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性；結(jié)題階段則包括數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)和論文寫(xiě)作等工作。這是一個(gè)艱苦的過(guò)程，所有的環(huán)節(jié)都需要細(xì)心完成。

研究過(guò)程中，我們也面臨了一些挑戰(zhàn)，尤其是在新冠疫情期間，醫(yī)院的資源被分散，患者的招募和藥物供應(yīng)都受到影響。

《中國(guó)新聞周刊》：你在參與研究之前是否預(yù)測(cè)到，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)會(huì)有陰性結(jié)果？關(guān)于這項(xiàng)研究的批評(píng)聲音，包括納入的參與者年齡跨度過(guò)大、療效評(píng)估時(shí)間是否合適、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否可以反映有意義的功能改善等，你如何看？

克雷格·安德森：關(guān)于這項(xiàng)研究，我們團(tuán)隊(duì)從2019年就開(kāi)始了相關(guān)討論。研究正式啟動(dòng)前，需要完成文件準(zhǔn)備、倫理審查、藥物生產(chǎn)以及協(xié)議簽訂等大量工作，整個(gè)過(guò)程煩瑣且耗時(shí)。

研究開(kāi)始前，我們并未想到顯示出的結(jié)果是藥物無(wú)效。研究的初衷總是找到積極的結(jié)果。如果我們一開(kāi)始就認(rèn)為結(jié)果會(huì)是負(fù)面的，就不會(huì)開(kāi)展研究。研究的本質(zhì)就是探索未知，有時(shí)結(jié)果會(huì)令人驚訝。這正是我們需要做研究的原因。

那些對(duì)這項(xiàng)研究的評(píng)論更多是個(gè)人意見(jiàn)。我們采用了非常靈敏的健康評(píng)估指標(biāo)，既考慮了患者的功能性障礙，也考慮了患者的主觀(guān)感受。此外，90天的評(píng)估時(shí)間是卒中研究中常見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，而我們還在六個(gè)月的時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行了跟蹤隨訪(fǎng)，結(jié)果保持一致。未來(lái)，如果有機(jī)會(huì)重新設(shè)計(jì)研究，我們可能會(huì)只納入65歲以上患者。但五年前，大家并不知道這些亞組可能表現(xiàn)出更強(qiáng)的療效信號(hào)。

《中國(guó)新聞周刊》：這一研究選擇了嚴(yán)重急性腦出血患者作為試驗(yàn)對(duì)象，這類(lèi)患者病情危重、預(yù)后較差。對(duì)這類(lèi)患者，中風(fēng)醒腦液是否是合適的藥物？

克雷格·安德森：我們特意選擇了嚴(yán)重的腦出血患者，因?yàn)槌醪綌?shù)據(jù)表明，這種中藥可能通過(guò)抑制腦部炎癥起作用。而大面積腦出血患者的炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，因此藥物可能更有效。然而，這些存在大量出血的患者的死亡率也更高，反過(guò)來(lái)說(shuō)，可能無(wú)法顯示出效果。現(xiàn)在回頭看，也可能藥物對(duì)出血少的患者更有效，但我們當(dāng)時(shí)并不知道，這正是我們開(kāi)展研究的原因。

研究通常不會(huì)一次性提供所有答案，而是一個(gè)逐步積累信息的過(guò)程。雖然對(duì)此的討論甚至批評(píng)是合理的，但我們的設(shè)計(jì)基于藥物可能的作用機(jī)制，這種機(jī)制更可能在嚴(yán)重患者中體現(xiàn)。

《中國(guó)新聞周刊》：這項(xiàng)研究發(fā)表的同時(shí)，《柳葉刀》同步刊登了一篇評(píng)論。該評(píng)論文章提到，研究人員將中風(fēng)醒腦液與治療腦出血的常規(guī)療法，如降壓藥和抗凝劑一起進(jìn)行了測(cè)試。為何要做這樣的工作？

克雷格·安德森：這是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。患者必須在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，參加研究，這既是倫理要求，也是確保研究結(jié)果能夠被科學(xué)界廣泛接受的重要前提。中醫(yī)通常是作為補(bǔ)充治療，而不是替代治療，這種方式在這項(xiàng)研究中得到了體現(xiàn)。

我非常贊賞那些接受過(guò)西醫(yī)和中醫(yī)雙重培訓(xùn)的醫(yī)生，他們能夠?qū)烧呓Y(jié)合起來(lái)，提供更全面的治療方案。西醫(yī)對(duì)于一些癥狀（如惡心、疲勞、頭暈）的治療效果有限，而中醫(yī)則能作為有力的補(bǔ)充。

對(duì)于中風(fēng)醒腦液與降壓藥和抗凝藥聯(lián)合使用的試驗(yàn)結(jié)果，我們未發(fā)現(xiàn)顯著的相互作用，且聯(lián)合使用是安全的。不過(guò)，想要明確哪種成分最有效，還需要進(jìn)一步的研究。這方面的工作需要化學(xué)實(shí)驗(yàn)專(zhuān)家提供指導(dǎo)和數(shù)據(jù)。

“更多中藥有待進(jìn)行RCT”

《中國(guó)新聞周刊》：該研究的通訊作者之一，你所在團(tuán)隊(duì)的宋莉莉教授最近在采訪(fǎng)中提到，目前在腦出血研究領(lǐng)域，包括藥物和手術(shù)在內(nèi)的治療方法尚未證明具有明確的療效。你如何看待現(xiàn)在的腦出血治療？

克雷格·安德森：宋教授的觀(guān)點(diǎn)是正確的。腦出血是一種非常具有挑戰(zhàn)性的疾病，因?yàn)榛颊卟∏槲＜保茈y及時(shí)納入臨床試驗(yàn)。此外，招募足夠的病例也很困難。目前治療腦出血，確實(shí)沒(méi)有任何被科學(xué)證實(shí)的絕對(duì)有效的治療方法。雖然現(xiàn)有的治療手段可能有用，但科學(xué)上尚未達(dá)成共識(shí)。例如，手術(shù)和藥物的研究已有許多，但我們?nèi)詿o(wú)法確定最佳使用方法。最近兩年我們發(fā)現(xiàn)，快速控制高血壓可以改善患者的預(yù)后，這是一個(gè)重要的進(jìn)展。

《中國(guó)新聞周刊》：這次登上《柳葉刀》的研究引發(fā)了廣泛的討論，其中也包括對(duì)于中醫(yī)療效評(píng)價(jià)的討論，你如何看待？

克雷格·安德森：圍繞傳統(tǒng)中醫(yī)的爭(zhēng)議，在中國(guó)和世界范圍內(nèi)都存在。支持者和反對(duì)者都有各自的立場(chǎng)。批評(píng)往往帶有情感色彩，而非完全基于科學(xué)事實(shí)。無(wú)論結(jié)果是積極的還是負(fù)面的，總會(huì)有人質(zhì)疑，因此我們無(wú)法讓所有人滿(mǎn)意。

但是，這些爭(zhēng)論也是一種積極的信號(hào)，表明這項(xiàng)研究和中醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)引發(fā)了廣泛的關(guān)注和討論。這正是科研所需要的，挑戰(zhàn)現(xiàn)狀和不斷反思是推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步的重要力量。中醫(yī)不僅是一種治療方法，它還是中國(guó)文化的一部分。從科學(xué)角度看，挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議是好事，它們能激發(fā)討論和思考。一項(xiàng)成功的研究不僅在于結(jié)果，更在于它引發(fā)了怎樣的后續(xù)反應(yīng)和思考。這項(xiàng)研究能引發(fā)如此廣泛的討論，證明它非常重要。

《中國(guó)新聞周刊》：有專(zhuān)家認(rèn)為，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）難以全面反映中醫(yī)的特點(diǎn)，可能不是評(píng)估中醫(yī)療效的最佳方法。你的看法是什么？

克雷格·安德森：目前來(lái)看，所有其他方法都不如RCT被廣泛接受，所有其他方法，比如觀(guān)察性研究，都存在一定的局限性。

RCT被公認(rèn)是醫(yī)學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)，這是全球共識(shí)。中藥通過(guò)RCT驗(yàn)證藥效存在的爭(zhēng)議，在于是否采用了合適的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)的目標(biāo)是提高整體健康水平、改善患者的生活質(zhì)量，而這些目標(biāo)在RCT設(shè)計(jì)中，很難具體量化。例如，中醫(yī)可能無(wú)法治愈肺癌，但可以改善患者的生活質(zhì)量。這與西醫(yī)的研究目標(biāo)不同，西醫(yī)通常針對(duì)具體病理，而中醫(yī)更加注重對(duì)患者身體的整體調(diào)理。你提到RCT難以全面反映中醫(yī)的特點(diǎn)的觀(guān)點(diǎn)有一定道理，但這并不意味著中醫(yī)不適合RCT。

如今，越來(lái)越多的中醫(yī)藥研究開(kāi)始使用RCT方法，但這需要大量資金支持。目前，中醫(yī)藥的研究尚在探索階段，很多中藥依然被視為保健品。要想證明其療效，需要進(jìn)行高質(zhì)量的RCT研究。這是我的團(tuán)隊(duì)首次嘗試進(jìn)行中醫(yī)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。未來(lái)，我們會(huì)繼續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行更多研究。