8300萬患者僅7人痊愈，治愈艾滋病為何難以復制？

20244年122月1日是第377個“世界艾滋病日”，我國今年宣傳活動主題為“社會共治，終結艾滋，共享健康”。

終結，是人類對抗疾病的最高理想。自艾滋病被發現以來，全球累計約83000萬感染者，治愈案例只有7個。而深入研究這些案例后，會發現治愈之路并非坦途，成功難以復刻。

治愈艾滋病，目前仍是很難實現的終極目標，業界有關治愈的諸多不同方向探索，均未取得預期的成功。但在不斷推進的其他研究中，或許會示出新的策略。

今年7月，在第255屆國際艾滋病大會上，報道了一例可能實現治愈的案例，這位患者被稱作第二位“柏林病人”，他也是目前公布的第7例被治愈的案例。從第一位“柏林病人”到最近一位“柏林病人”，7位患者在采用干細胞移植治療血液腫瘤后，都治愈了艾滋病。

自19811年艾滋病首次被發現，433年間全球累計約83000萬感染者，只出現7例治愈案例。因為治療方法相同，似乎提示疾病走向最終治愈的希望和可能。當我們訪談了業內兩位專家，卻發現跟想象不同，業界既沒有研究清楚治愈的根本原因，也未找到可復制推廣的方案，此路其實不通，治愈更像是極低概率的意外。

一個重要的問題，為什么成功治愈的結果并不是有效的治愈路徑？

何以治愈？

2006年年底，經歷四輪化療后，蒂莫西·布朗（TimothyBrown）的急性髓細胞白血病復發了。第三輪化療前，他的主治醫生曾建議他接受骨髓干細胞移植。

布朗1995年在德國柏林檢測出HIV（人類免疫缺陷病毒，也稱艾滋病病毒）陽性，主治團隊提出的方案，是找到攜帶抗HIV基因（CCR5Delta32）的捐贈者，在治療白血病同時讓他擺脫艾滋病。

HIV主要感染人體CD4+T細胞。CCR5是人體細胞表達的一類受體蛋白，也是HIV侵入細胞需結合的重要受體之一，而特定突變可以阻礙這條通路，如果感染者移植具有這類突變的捐贈者的干細胞，有可能“免疫”HIV感染。

剛提出干細胞移植方案時，布朗拒絕了，他知道干細胞移植風險高、存活率低。但腫瘤復發讓他不得不嘗試這種高風險的治療方案。267場配型后，他們找到一名合適的捐贈者。2007年、2008年，布朗兩次接受了同一捐贈者的干細胞移植。

接受第一次移植后，布朗就停用了抗艾滋病藥物，3個月后他的體內檢測不到HIV病毒，直到2020年因癌癥復發去世。13年間，他再未復發。他成為第一例艾滋治愈患者，他的故事出現在學術會議和知名醫學期刊上。

“柏林病人”可以說是艾滋治愈研究的開端。業界開始嘗試同類別的治療，或在成功的案例中尋求治愈的原因。布朗后續參與了很多試驗，他的血液和活檢樣本被進一步檢測和研究。2015年IciStem聯盟成立，專注研究干細胞移植可能帶來的治愈HIV感染的潛力。

但現實是，失敗遠比成功多。很多有著類似情況、也同樣采用干細胞移植的患者并沒有復刻布朗的成功。2012年，兩例患者在干細胞移植8個月后，體內檢測不到HIV病毒，但這兩位“波士頓病人”，1例在停藥12周后復發，1例在停藥32周后復發，最終宣告治療失敗。根據2019年的數據，在IciStem聯盟注冊、已接受干細胞移植的患者達39例，報道出治愈的案例只有“倫敦病人”“杜塞爾多夫病人”以及“日內瓦病人”。

如果看這些成功治愈的案例，科學家目前發現的更多是他們具有的共同點：應用造血干細胞移植來治療白血病等血液腫瘤；6例供體為特定CCR5突變的基因型。除此以外，并不能明確帶來治愈的關鍵因素是什么。

病毒感染疾病科學家王宇歌研究艾滋治愈8年，他告訴果殼，業界在這些治愈案例中主要獲取三點啟示：第一，用治療血液病而不是普通傳染病的方法治療HIV感染；第二，造血干細胞移植前清除了HIV患者自身全部淋巴造血系統，接受沒有HIV感染的淋巴造血系統，且CCR5突變可能讓患者體內殘存的HIV不再感染細胞；第三，接受CCR5突變移植的患者都發生了強烈的移植物抗宿主反應（GVHR）。

GVHR指移植物中的免疫細胞識別宿主抗原，從而攻擊受者器官，可能導致移植失敗，甚至威脅受者生命。但GVHR針對宿主全身各個器官產生強烈的免疫應答，可能是治愈艾滋非常關鍵的一環。總結下來，治愈的發生可能建立在徹底清除患者本身的淋巴造血系統，同時移植后產生強烈免疫反應的情況下。

談到治愈案例的具體啟示，艾迪藥業臨床開發部總監鄆新明也表示：“目前業界總結出的因素是治愈的必要條件還是充分條件并不確定。同樣條件的復刻仍難以得到治愈的結果。7例治愈患者是否有其他關鍵因素影響，或更復雜的因素共同作用，目前也不得而知。且因為成功治愈案例有限，可總結的經驗數據尚且不足。現在只能說現有治愈案例能帶來一些思考方向，用于進一步研究探索，尚不能作為明確、可推廣的治療路徑。”

治療的副產物，難以復刻的“慘勝”

第二次骨髓干細胞移植后，布朗幾乎失明、神志不清，無法走路，因為腦部撕裂傷，他接受了三次腦部手術，在一家為重度腦損傷患者開設的中心重新學習走路。第二例治愈病例，2019年公開信息的“倫敦病人”亞當·卡斯蒂列霍（AdamCastillejo）在移植后一年內并發多種感染，接受了多次手術，面臨聽力損失的后遺癥。

在治愈的所有案例中，干細胞移植主要用于治療血液腫瘤，治愈HIV是附帶過程，而這個過程是一場艱辛的“慘勝”。當我們說這類治愈方法很難推廣時，很重要的原因是，干細胞移植并不能應用于普通艾滋病病毒感染者的治療。

多種抗病毒藥物聯合使用，即我們熟知的“雞尾酒療法”，是目前艾滋病病毒感染常規藥物治療方式，已經可以實現較好的長期控制，如同慢病的管理。只有合并血液腫瘤且其他治療方法無法控制的艾滋感染者才可能考慮干細胞移植。

據王宇歌介紹，骨髓干細胞移植首先要配型，配型成功的概率約為百萬分之一，如果要找到CCR5突變的供體，白人中約0.3%有這類基因突變，配型成功的概率可能降至上億分之一。而且移植過程操作復雜，有可能產生很嚴重的排斥反應，目前大概有10%～20%患者因出現排斥反應死亡。實現困難、風險高，在血液腫瘤治療中，干細胞移植也是化療、放療或靶向藥均無效后最后的選擇。

適用干細胞移植的感染者同樣面對極高風險。布朗的主治醫生一共給7名患者開展過類似的干細胞移植治療，除了布朗，其他6位患者沒有一位存活超過1年。在能夠評估是否戰勝HIV之前，4例患者因為干細胞移植后的不良反應、2例因為腫瘤復發而去世。

風險高、結果不明確，造血干細胞移植顯然不是治愈路徑可以參考的方向。

“過時”靶點，CCR5藥物的敗局

作為案例中另一個共同點，CCR5也是治愈研究的一大關注方向。它是HIV侵入細胞的重要“通道”，理論上阻斷這條“通道”可能阻止HIV感染細胞。

自1995年被發現，CCR5就被認為是一類很有希望的藥物開發靶點，在“柏林病人”故事之前，它已經成為研究的熱門。針對CCR5的藥物開發，投入不少、方向多樣，包括CCR5受體抑制劑以及基因編輯產品。

但是當研究不斷推進時，業界卻發現CCR5可能并不是一個理想的藥物開發靶點。

據鄆新明介紹，CCR5并不是HIV進入T細胞的唯一途徑，研究發現還存在CXCR4路徑。也就是說，病毒進入T細胞，可以通過CCR5受體、CXCR4受體，或同時通過兩條途徑。僅針對CCR5受體開發藥物，可能并不會完全阻斷HIV進入T細胞，帶來預想的作用。

他表示，更重要的是，CCR5在巨噬細胞、樹突狀細胞、神經膠質細胞等都有表達，有參與多種人體細胞的功能。不像很多抗HIV藥物作用于病毒，以CCR5為靶點開發的藥物將宿主細胞作為目標，可能會干預宿主細胞正常的活動和功能，產生非預期風險的可能性更高。

實際上，CCR5抑制劑開發大多折戟于安全性問題。最早進入臨床試驗的產品因為嚴重的心臟不良反應終止開發，另一款產品因為肝毒性被叫停臨床試驗。目前，全球只有一款CCR5受體抑制劑獲批上市，上市后也因為效果不理想，現實治療中應用很少。世界衛生組織、各國的治療指南中，CCR5抑制劑都不在推薦之列。而一些基因編輯的嘗試也在進入臨床人體試驗后因效果不佳銷聲匿跡，再無進展。

受制于靶點本身的局限性，CCR5方向的藥物開發本身就不成功，也沒有給治愈帶來什么推動。

當此路不通，“治愈”理念也在變化

2020年，國際艾滋病大會上報道了一個案例，一名患者采用5種抗逆轉錄病毒藥物+煙酰胺的口服藥方案，在停藥15個月后體內未檢測到HIV病毒。當時，這位“圣保羅病人”被業界視作直接到達艾滋治療的終點——低成本治愈。然而，沒等到業界驗證這種方案的可行性，幾個月后“圣保羅病人”又檢測到病毒反彈。治愈研究有很多不同嘗試方向，“圣保羅病人”正是其中之一，但這些嘗試均以失敗告終。

治愈艾滋為什么這么難？

受訪的兩位專家對此作出解釋，HIV是一類逆轉錄病毒，進入人體后可將遺傳物質RNA逆轉錄為DNA片段，這段DNA片段可以整合到宿主細胞的基因中，整合病毒基因組的細胞可能會進入靜息狀態，成為病毒儲藏庫。病毒儲藏庫在人體分布非常廣泛，可能存在于外周血、淋巴結、腸道、脾臟甚至大腦和男性生殖器官中。這意味著，一旦感染HIV，即使殺死體內全部病毒，隨著病毒儲藏庫被激活釋放，人體也可能變成HIV的生產者，源源不斷產生新的病毒。這是目前無法治愈艾滋病最根本的原因。

王宇歌告訴果殼，目前業界“治愈”研究的主流思路是，找到病毒儲藏庫的激活劑，“震蕩”儲藏庫細胞，同時激活儲藏庫細胞的復制和HIV的轉錄，將病毒蛋白質表達在細胞表面，再用能夠識別出病毒蛋白的免疫效應細胞殺滅表達HIV蛋白的CD4+T細胞，以此消滅病毒儲藏庫。這個理論模型誕生12年，但這個方向所有臨床研究基本都是失敗的。后續業界提出深度沉默病毒儲藏庫的新思路，讓儲藏庫永遠不激活，那么患者停藥后可以保證HIV長期不復制。但這一方向目前也并不成功。

業界也嘗試過從基因治療的方向切入。常規基因治療包括用載體將人體缺失的基因遞送到特定位置，產出人體所需的功能物質；或利用載體遞送基因編輯器，直接在體內修正錯誤的基因。這種方案針對的是更根源的、HIV向宿主基因組整合的問題。除了上文提到的針對CCR5的基因編輯產品，已有直接針對HIV病毒的編輯產品EBT-101進入臨床試驗。

在鄆新明看來，理論上，采用病毒載體遞送的基因治療或者體內編輯，對HIV病毒插入位置進行修飾和干擾，使病毒基因沉默，可能是可行的研究方向。但這需要只針對感染細胞進行定向編輯，編輯的基因位點選擇也很復雜，沉默病毒基因同時需要考慮是否會影響宿主基因的表達。因此，這一開發方向目前難度較高、風險較大。

EBT-101最近公布了臨床結果，3例受試者停藥后，2例失敗，1例延遲了病毒的反彈，整體結果并不理想。王宇歌表示，由于HIV病毒儲藏庫分布彌散，基因治療很難準確投遞到每處病毒儲藏庫，EBT-101使用腺相關病毒載體，這類載體大量富集到肝臟，很難到達其他器官，且要留意基因編輯對非目標基因的影響。這個方向需要驗證的問題很多，談治愈為時尚早。

無論從根源出發，還是從治愈案例入手，目前業界都沒有找到通向“治愈”的方法。達成徹底清除體內HIV的治愈可能依然是漫長的，但在現有療法實現很好控制的基礎上，“治愈”的目標似乎在以另一種方式實現。

治療和預防這兩個方向的最新進展中，長效是最重要的趨勢。近日美國感染性疾病周（IDWeek）大會上公布一款長效HIV口服組合療法的臨床數據，組合方案（一周一次）抗病毒率達94.2%，不遜色于一日一次的方案；每兩個月注射一次的藥物已上市兩年。預防方面，暴露前預防（PrEP）理念——高暴露風險人群服用推薦藥物來降低HIV感染風險——已經達成非常高效的預防，上百萬人的薈萃分析顯示，只有20人服藥后發生了感染；今年7月，長效預防方案lenacapavir（每半年注射一次）發表了最新的研究結果，2000多名受試者中達到了百分百保護。

“其實現在治愈和治療已經逐漸融合，治愈的核心是讓患者不用服藥就可以控制疾病，病毒不復制，不傳染。如果長效治療也可以實現長期控制，病毒不復制、不傳染，未來或許也可視作一種變相的治愈方式。”王宇歌說。