多囊卵巢綜合征患者血清IGF2BP2表達與胰島素抵抗的關系

［摘要］目的分析多囊卵巢綜合征（PCOS）患者血清胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2（IGF2BP2）及成纖維細胞生長因子21（FGF21）表達與胰島素抵抗（IR）的關系。方法選取2021年12月至2023年5月簡陽市中醫醫院收治的PCOS患者136例為試驗組，同期健康體檢者70例為參照組，根據IR指數（HOMAIR）將PCOS患者分為IR組91例和無IR組45例。實時熒光定量聚合酶鏈反應（qRTPCR）測定血清IGF2BP2水平，酶聯免疫法檢測血清FGF21水平。Spearman法進行相關性分析，Logistic回歸分析出現IR的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線分析血清IGF2BP2、FGF21水平對PCOS患者出現IR的評估價值。結果PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于健康體檢者，差異有統計學意義（t值分別為8.271、9.438，P＜0.05）；IR組PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于無IR組，差異有統計學意義（t值分別為5.432、7.323，P＜0.05）；血清IGF2BP2與FGF21水平呈正相關性（r=0.362，P＜0.05），血清IGF2BP2、FGF21水平與空腹胰島素水平（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、HOMAIR、胰島β細胞功能指數（HOMAβ）均呈正相關性（r值介于0.301～0.491之間，P＜0.05），與胰島素敏感指數（ISI）呈負相關性（r值分別為-0.401、-0.391，P＜0.05）；Logistic回歸分析結果表明，IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS是PCOS患者出現IR的危險因素（OR值介于1.026～6.813之間，P＜0.05）；ROC曲線顯示，血清IGF2BP2、FGF21水平聯合評估PCOS患者出現IR的曲線下面積（AUC）為0.929，高于IGF2BP2、FGF21單獨檢測，差異有統計學意義（Z值分別為3.506、3.204，P＜0.05）。結論PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平較高，與IR密切相關，IGF2BP2聯合FGF21可能對評估PCOS患者發生IR具有一定預測價值。

［關鍵詞］多囊卵巢綜合征；胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2；胰島素抵抗；成纖維細胞生長因子21

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.004

［中圖分類號］R173［文獻標識碼］A" " " "［文章編號］1673-5293（2024）12-0028-06

［Abstract］ Objective To analyze the relationship between serum insulinlike growth factor 2 mRNA binding protein 2 （IGF2BP2） and fibroblast growth factor 21 （FGF21） expression and insulin resistance （IR） in patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Methods A total of 136 patients with PCOS admitted to Jianyang Chinese Medicine Hospital from December 2021 to May 2023 were selected as the experimental group，and 70 healthy individuals undergoing physical examinations during the same period as the control group.Based on the insulin resistance index （HOMAIR），the PCOS patients were divided into an IR group （91 cases） and a nonIR group （45 cases）.Serum IGF2BP2 levels were measured by quantitative realtime polymerase chain reaction （qRTPCR），and serum FGF21 levels were detected by enzymelinked immunosorbent assay （ELISA）.Spearman correlation analysis was conducted，logistic regression analysis was used to identify factors influencing IR，and receiver operating characteristic （ROC） curve analysis assessed the value of serum IGF2BP2 and FGF21 levels in predicting IR in PCOS patients. Results The serum levels of IGF2BP2 and FGF21 in PCOS patients were higher than those in healthy individuals，and the difference was statistically significant （t=8.271 and 9.438，respectively，P＜0.05）.The serum levels of IGF2BP2 and FGF21 of PCOS patients in the IR group were also higher than those in the nonIR group，and the difference was statistically significant （t=5.432 and 7.323，respectively，P＜0.05）.A positive correlation was observed between serum IGF2BP2 and FGF21 levels （r=0.362，P＜0.05），and both serum IGF2BP2 and FGF21 levels were positively correlated with fasting insulin （FINS），glycosylated hemoglobin （HbA1c），HOMAIR，and the βcell function index （HOMAβ），with correlation coefficients ranging from 0.301 to 0.491 （P＜0.05）.They were negatively correlated with the insulin sensitivity index （ISI） （r=-0.401 and -0.391，respectively，P＜0.05）.Logistic regression analysis showed that IGF2BP2，FGF21，HbA1c and FINS were risk factors for IR in PCOS patients （OR value ranges from 1.026 to 6.813，P＜0.05）.The ROC curve analysis indicated that the combined assessment of serum IGF2BP2 and FGF21 levels for predicting IR in PCOS patients yielded an area under the curve （AUC） of 0.929，which was significantly higher than that for IGF2BP2 or FGF21 alone （Z=3.506 and 3.204，respectively，P＜0.05）. Conclusion Serum IGF2BP2 and FGF21 levels are elevated in PCOS patients and are closely associated with insulin resistance.The combination of IGF2BP2 and FGF21 may have predictive value for assessing the risk of IR in PCOS patients.

［Key words］ polycystic ovary syndrome;insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2;insulin resistance;fibroblast growth factor 21

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）發病率占全球育齡婦女4%～10%，其可能導致不孕、代謝性疾病風險增加及心理社會功能障礙，對患者的生育能力和生殖健康具有不利影響［1］。既往報道顯示胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和雄激素水平升高是PCOS的主要病因和內分泌表現［2］，其中IR是肥胖和2型糖尿病的基本癥狀，與PCOS、內分泌腫瘤等多種病理狀況有關［3］。因此，IR的早期診斷可能對PCOS患者的治療具有重要價值。胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2（insulinlike growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）是一種調節多種生物過程的RNA結合蛋白，通過對多種細胞類型中眾多基因的轉錄后調控來調節細胞代謝，在糖尿病、肥胖和脂肪肝等人類代謝性疾病中發揮重要功能［4］。研究表明，IGF2BP2與胰島素分泌顯著相關，能改善胰島素受體活性，調節生長和新陳代謝，IGF2BP2缺失可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性［5］。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）能介導血管生成、組織穩態和代謝調節等各種生物過程，可作為葡萄糖和脂質代謝的調節劑，通過旁分泌和內分泌參與不同的病理生理過程［6］。但目前關于血清IGF2BP2、FGF21水平與IR間關系研究相對較少，因此，本研究主要分析PCOS患者血清IGF2BP2及FGF21表達與IR的關系。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年12月至2023年5月簡陽市中醫醫院收治的PCOS患者136例為試驗組，平均年齡（28.21±4.15）歲，平均體質量指數（body mass index，BMI）為（24.53±3.29）kg/m2；另選同期同院健康體檢者70例為參照組，平均年齡（28.35±4.23）歲，平均BMI為（24.46±3.25）kg/m2。兩組年齡、BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準（審批號：202137）。

納入標準：①患者符合PCOS診斷和治療的相關標準［7］；②首次診斷為PCOS，且未經相關治療；③患者知曉并同意研究，且臨床資料完整；④未曾接受激素類藥物；⑤無卵巢其他疾病。排除標準：①生殖道畸形、性腺發育不全；②代謝、免疫方面疾??；③血液方面疾病及惡性腫瘤；④高泌乳素血癥；⑤腎上腺相關疾病。

1.2研究方法

1.2.1血清IGF2BP2水平檢測

采集健康者及PCOS患者體檢時空腹靜脈血適量，離心取血清，TRIzol試劑提取總RNA，逆轉錄試劑盒合成cDNA。實時熒光定量聚合酶鏈反應（realtime fluorescent quantitative polymerase chain reaction，qRTPCR）測定血清IGF2BP2表達，條件：95℃，30s；95℃，5s；40個循環；60℃，30s。以GAPDH為內參，2-ΔΔCt法計算血清IGF2BP2表達水平。qRTPCR引物序列見表1。

1.2.2血清FGF21水平檢測

采用酶聯免疫試劑盒（上海恒遠生物科技有限公司）檢測血清FGF21水平，一切操作均按照試劑盒說明進行。

1.2.3臨床資料收集及IR評價標準

收集患者BMI、腰臀比、飲酒、年齡、文化程度、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDLC）、吸煙、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、餐后2h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2hPG）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDLC）水平及IR指數（insulin resistance index，HOMAIR）、胰島β細胞功能指數（homeostasis model assessment of βcell function，HOMAβ）和胰島素敏感指數（insulinsensitivity index，ISI）。

HOMAIR≥2.69時，判斷為IR［8］。據此將136例PCOS患者分為IR組91例和無IR組45例。

1.3統計學方法

采用SPSS 25.0處理數據。計數資料以例數（n）和百分比（%）表示，組間比較選用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗；Spearman法進行相關性分析，Logistic回歸分析IR出現的影響因素，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析IGF2BP2、FGF21水平對出現IR的評估價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1試驗組和參照組血清IGF2BP2、FGF21水平比較

PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于健康體檢者，差異有統計學意義（t值分別為8.271、9.438，P＜0.05），見表2。

2.2比較IR組和無IR組血清IGF2BP2、FGF21水平

IR組PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平高于無IR組，差異有統計學意義（t值分別為5.432、7.323，P＜0.05），見表3。

2.3 IR組和無IR組PCOS患者的臨床資料比較

IR組和無IR組PCOS患者年齡、BMI、吸煙、飲酒、腰臀比、文化程度、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDLC、LDLC、FPG、2hPG比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與無IR組比，IR組FINS、HOMAIR、HOMAβ、HbA1c增加，ISI降低，差異有統計學意義（t值介于2.529～14.896之間，P＜0.05），見表4。

2.4血清IGF2BP2、FGF21水平與臨床資料及IR指標相關性

相關性分析結果表明，血清IGF2BP2與FGF21水平呈正相關性（r=0.362，P＜0.05），血清IGF2BP2、FGF21水平與FINS、HbA1c、HOMAIR、HOMAβ均呈正相關性（r值介于0.301～0.491之間，P＜0.05），與ISI呈負相關性（r值分別為-0.401、-0.391，P＜0.05），見表5。

2.5 PCOS患者出現IR的影響因素分析

以PCOS患者是否出現IR為因變量（IR=1，無IR=0），以實測值IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS、ISI為自變量進行Logistic回歸分析，結果表明IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS是PCOS患者出現IR的危險因素（OR值介于1.026～6.813之間，P＜0.05），見表6。

2.6血清IGF2BP2、FGF21水平評估PCOS患者出現IR的預測價值

血清IGF2BP2、FGF21水平聯合評估PCOS患者出現IR的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.929，高于IGF2BP2、FGF21單獨檢測，差異有統計學意義（Z值分別為3.506、3.204，P＜0.05），其敏感性為83.52%，特異性為93.33%，見表7及圖1。

3討論

3.1 PCOS簡介及與胰島素抵抗的關系

PCOS是一種影響許多育齡婦女的異質性內分泌婦科疾病，通常與卵巢增大和功能障礙、雄激素水平過高、IR等有關，會增加患糖尿病、代謝綜合征等疾病風險，其潛在病因是黃體生成素與卵泡刺激素的高比率和促性腺激素釋放激素的增加，但其確切病理和病因尚不明確［9］。既往報道，PCOS的特征是IR和高雄激素血癥，二者可以在其發生和發展中相互作用［10］。其中，IR是指胰島素反應細胞對胰島素的反應低于正常水平，是代謝綜合征的關鍵組成部分，先于糖尿病、心血管疾病等疾病的發生，且有助于這些疾病的發展；此外，IR的發病機制涉及多種壓力、應激反應和反應失調等，是一種復雜的疾?。?1］。

3.2 PCOS患者IGF2BP2和FGF21表達水平與胰島素抵抗的關系

IGF2BP2與IR、脂質代謝和腫瘤發生有關，其在胰島細胞和產生胰島素的β細胞中高度表達，能通過轉錄后調節促進胰腺β細胞增殖和胰島素分泌［1213］。IGF2BP2還能參與卵泡生成、胚胎發生、發育、代謝等，其失調會干擾女性生殖，并參與PCOS、婦科腫瘤等產科綜合征的發病機制［14］。FGF21是一種控制全身能量穩態的重要代謝調節因子，能降低膽固醇、血糖水平，同時增加胰島素敏感性［15］。研究表明，IGF2BP2基因表達可能與IR具有相關性［16］。IGF2BP2基因變異能增加PCOS易感性，并參與IR、脂質代謝等過程［17］。Zhao等［18］發現，IGF2BP2在PCOS患者體內呈高表達，可以促進卵巢顆粒細胞增殖和細胞活力增加，能選擇性調節炎癥反應，是調節PCOS發病機制的重要因子。宋小青等［19］表明，PCOS患者循環FGF21水平明顯較高，與血清HOMAIR正相關，還與體內糖代謝和IR密切相關。因此，本研究對PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平及其與IR的關系進行分析，結果顯示PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平升高；IR組PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21水平顯著高于無IR組，提示IGF2BP2、FGF21可能在IR及PCOS的進展中具有一定作用，推測IGF2BP2、FGF2可能通過調節炎癥反應調節PCOS發病機制。

另外，與無IR組比，本研究IR組FINS、HOMAIR、HOMAβ、HbA1c增加，ISI降低；相關性分析表明，血清IGF2BP2與FGF21水平呈正相關性，血清IGF2BP2、FGF21水平與FINS、HbA1c、HOMAβ、HOMAIR呈正相關性，與ISI呈負相關性，說明IGF2BP2、FGF21可能促進IR及PCOS的發生。Logistic回歸分析結果表明，IGF2BP2、FGF21、HbA1c、FINS是PCOS患者出現IR的危險因素，提示血清IGF2BP2、FGF21水平與IR可能具有密切關系。ROC曲線表明，血清IGF2BP2、FGF21水平聯合評估PCOS患者出現IR的AUC為0.929，高于IGF2BP2、FGF21單獨檢測，其敏感性為83.52%，特異性為93.33%，進一步證實了血清IGF2BP2、FGF21水平在IR的進展中具有重要作用。

綜上所述，PCOS患者血清IGF2BP2、FGF21較高，與IR密切相關，IGF2BP2聯合FGF21可能對評估PCOS患者發生IR具有一定預測價值。但目前關于IGF2BP2及其聯合FGF21與IR間相關性的研究較少，且IGF2BP2影響PCOS患者IR的具體機制還不明確，后續還需進一步研究來確認和補充，為臨床診斷提供參考依據。

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［專業責任編輯：于學文］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：楊寅］

［收稿日期］2023-11-27

［基金項目］四川省衛生健康委員會科研課題（19PJ009）

［作者簡介］吳萍（1983—），女，主治醫師，主要從事婦產科相關疾病研究。

［通訊作者］林蘭娟，副主任醫師。