百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的研究進展

摘要：抑郁癥是一種常見的精神疾病，對患者的身心健康造成了極大的影響。百合地黃湯及其類方作為《金匱要略》中的經典方劑，近年來越來越多的被使用到抑郁癥的治療當中。通過對百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

關鍵詞：抑郁癥；百合地黃湯；百合知母湯；百合雞子湯

中圖分類號：R749.4+1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）12-0088-04

百合地黃湯及其類方首載于《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》，原文中主治疾病為百合病及其變證，因其癥狀表現的精神恍惚，沉默喜靜，寡言少語、飲食及行為失調、睡眠障礙、感覺失常與現代抑郁癥中的情緒、行為、睡眠等癥狀相契合^［1］，近年來在臨床上已被廣泛地應用于抗抑郁治療，并被研究證實具有改善抑郁的作用。本文通過系統地梳理相關文獻，從機制研究、臨床研究兩方面對百合地黃湯及其類方進行綜合分析，旨在探討百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的可能機制，以期為后續臨床研究提供新的視角。

1 百合病及其類方的抗抑郁機制研究

1.1 調節神經遞質水平 單胺類神經遞質是最先提出的抑郁癥發病機制假說，目前研究也最為廣泛。大腦中的神經遞質主要包括去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），其功能失調與抑郁癥的發生密切相關^［2］。劉奇等^［3］研究發現，百合知母湯可以通過上調血清及大腦皮質中5-HT、NE的水平，改善慢性溫和不可預見性應激（CUMS）結合孤養大鼠行為，發揮抗抑郁作用^［3］。薛劍等^［4］實驗認為百合地黃湯可以提升CUMS大鼠海馬內NE、5-HT、DA含量，降低單胺氧化酶水平，百合地黃湯的抗抑郁作用與抑制單胺氧化酶活性，從而提升大鼠海馬內單胺類神經遞質含量有關。此外，潘文超等^［5］研究發現，百合地黃湯可以改善誘導的陰虛內熱行為，提升大鼠血清中神經遞質NE、5-HT、DA及γ氨基丁酸（GABA）水平，發揮抗抑郁作用。

1.2 抑制炎癥因子 抑郁癥的發病與機體的炎癥狀態有關，促炎性細胞因子水平的上升，是目前判斷抑郁癥發病的標志物之一，常見的促炎性細胞因子包括IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α等^［6］。周湘樂^［7］研究發現百合地黃湯能夠下調血清IL-1β含量，提高海馬5-HT水平，顯著改善CUMS大鼠的抑郁樣行為學表現。作為潛在的抑郁癥炎性標志物，NOD樣受體熱蛋白結構域3（NLRP3）炎癥小體能夠介導中樞神經炎癥反應，引起腦內神經遞質改變及抑郁癥狀的出現。趙洪慶等^［8］研究發現，焦慮性抑郁癥大鼠海馬NLRP3，ASC，Caspase-1表達顯著增加，同時血液與海馬組織中的炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-18升高，提示NLRP3炎癥小體激活能夠誘導外周及中樞炎癥因子的產生，而百合地黃湯的干預能夠抑制模型大鼠NLRP3小體激活。IL-4屬于血清抗炎性因子，它可以通過抑制IL-1β表達來調節IL-1β誘導的抑郁行為，抑制炎癥的發生和發展。王海蘭^［9］研究發現，百合地黃湯能夠有效提升SD大鼠血清IL-4含量，促進大鼠海馬區DA陽性表達，改善大鼠抑郁狀態。在合方研究^［10］中也發現百合地黃湯合酸棗仁湯能夠通過抑制模型大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1的過度分泌及增加腦海馬BDNF含量，改善CUMS大鼠的行為學表現。

1.3 調控下丘腦-垂體-腎上腺素軸 長期應激會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalmic-pitu-itary-adrenal axis，HPA）過度激活，皮質酮（CORT）和血清促腎上腺皮質激素（ACTH）大量分泌，進而造成對海馬區等腦區結構功能損傷是導致抑郁的機制之一。環磷酸腺苷（cAMP）作為細胞內重要的第二信使，對HPA軸存在調節作用^［11］。周小如等^［12］研究發現，百合地黃湯各劑量組能明顯改善抑郁模型小鼠的抑郁樣行為，并同時改善抑郁模型小鼠HPA軸激活的狀態，提升抑郁模型小鼠海馬cAMP含量，百合地黃湯抗抑郁作用機制可能與抑制應激狀態下HPA軸功能亢進以及提高海馬cAMP含量有關。

1.4 改善神經可塑性，保護海馬神經元 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是中樞神經系統中重要的神經營養因子，在神經元生長與存活過程中必不可少，它的表達和功能異常與抑郁癥的產生密切相關。百合地黃湯能夠在改善大鼠海馬區單胺類神經遞質及其代謝產物濃度的同時，顯著提升大鼠腦內海馬內側前額葉皮質中Bc1-2、BDNF、CREB和P-CREB的蛋白表達水平，預防和抑制神經元的凋亡^［13］。趙洪慶等^［14］實驗發現，高劑量百合地黃湯干預可以顯著提升海馬GluA1、GluA2及p-CREB、BDNF表達，恢復突觸復雜性，百合地黃湯通過激活海馬AMPA受體表達，修復突觸可塑性損傷，來發揮抗焦慮抑郁作用。同時，高劑量百合地黃湯也能增加海馬突觸結構蛋白突觸素1，突觸后致密蛋白95，功能蛋白突觸囊泡蛋白及認知缺陷突觸相關蛋白的表達，通過調控海馬神經元突觸可塑性改善焦慮和抑郁行為^［15］。百合知母湯較百合地黃湯滋陰清熱之力更強，研究^［16］發現百合知母湯能改善抑郁大鼠的快感缺失及絕望狀態，增強海馬組織神經元再生和修復，其抗抑郁效應機制與抑制HPA 軸亢進及上調海馬區TrKB、BDNF mRNA的表達有關。抑郁會導致大鼠海馬神經元細胞出現損傷，袁志鷹等^［17］通過研究百合雞子湯對CUMS大鼠海馬細胞超微結構影響發現，百合雞子湯可以有效改善大鼠學習記憶功能，減輕海馬神經元結構損傷。該團隊另一項研究^［18］則發現百合雞子湯能夠上調CUMS大鼠前額葉皮質組織的BDNF、p-TrkB、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表達，其抗抑郁作用機制可能與BDNF/TrkB及其下游的PI3K/Akt/mTOR信號通路有關。

1.5 改善腸道菌群失調 腸道菌群通過調節腸-腦軸，來維護神經、代謝及免疫系統的穩定，對人體產生多方面的影響，而腸道微生物則能夠通過影響迷走神經、激活免疫系統、調控HPA軸、影響代謝通路及其產生的微生物代謝產物，來調節腸-腦軸的功能^［19］。

魏婷^［20］研究發現，隨機不可預見性刺激可造成抑郁模型大鼠腸道菌群的原有結構失衡及代謝活力改變，而百合地黃湯、百合單煎液及地黃單煎液均能夠在不同程度上調節大鼠腸道菌群的整體結構與代謝功能，百合地黃湯的抗抑郁作用或許與改變腸道菌群結構，調節代謝有關。同時，地黃單煎液與百合地黃湯均可在一定程度上保護受損的PC12神經元細胞，尤以低濃度地黃單煎液及中濃度百合地黃湯效果為佳，其作用機制或許與抗氧化應激能力和Tau、BDNF及CREB的表達相關。

1.6 調節代謝 近年來許多研究者選擇以代謝組學的角度研究百合地黃湯及其類方的抗抑郁機制，并取得了一定進展。馮雪等^［21］對抑郁大鼠的血清及糞便進行代謝組學分析發現，百合地黃湯可能是通過調節氨基酸、類固醇激素和甘油磷脂等代謝改善大鼠的抑郁樣行為。谷碩^［22］研究發現百合地黃湯的抗抑郁機制可能與對脂質、有機酸和苯類化合物的調節相關；并篩選出CUMS大鼠潛在的生物標志物L-谷氨酸，認為百合地黃湯可能通過調節抑郁大鼠大腦中的黃嘌呤和腺嘌呤的含量發揮治療作用。劉職瑞等^［23］通過分析百合知母湯對模型大鼠血清中內源性代謝物的影響發現，百合知母湯通過調控脂肪酸酰胺代謝、苯丙氨酸代謝、甘氨酸代謝及脂質代謝 4 條代謝通路協同發揮抗抑郁作用。CUMS抑郁大鼠糞便中的谷氨酸和乳酸含量與正常大鼠存在明顯差異，高川等^［24］研究發現，百合雞子湯能夠提升模型大鼠糞便中谷氨酸含量，并相應降低乳酸含量，認為百合雞子湯的抗抑郁作用可能與調節谷氨酸和乳酸代謝有關。朱小敏等^［25］通過核磁共振代謝組學技術分析CUMS抑郁模型大鼠垂體組織中小分子化合物的代謝變化發現，抑郁能夠顯著改變CUMS大鼠垂體組織中的代謝物譜，百合雞子湯可能通過天冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸代謝，D-谷氨酸、D-谷氨酰胺代謝，精氨酸合成，牛磺酸、亞?；撬岽x等途徑發揮抗抑郁作用。

2 百合地黃湯及其類方抗抑郁臨床研究

百合病諸方包括百合地黃湯、百合知母湯、百合雞子黃湯、百合滑石散、栝樓桂枝湯、及外治的百合洗方等。查閱近年相關文獻，其中百合地黃湯、百合知母湯及百合雞子黃湯目前在臨床治療抑郁癥上應用的較廣，目前在臨床上主要應用于腦卒中后抑郁、圍絕經期抑郁癥及陰虛型抑郁癥的治療。

2.1 腦卒中后抑郁 腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中患者最常見的神經心理障礙，多發生于中風后一年內，其主要特征是持續性的情緒低落及興趣減退，可能伴隨疲勞、注意力下降、自我價值感喪失、睡眠障礙等癥狀，嚴重危害患者身心健康^［26］。王聰等^［27］對60例PSD患者使用百合地黃湯合方對照西藥研究發現，在治療8周后患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分及美國國立衛生研究所卒中量表評分（NIHSS）均較治療前下降，中藥組谷氨酰胺、谷氨酸、胍基乙酸的表達強度均明顯降低，中藥組治療有效率（93.33%）顯著高于西藥組（70.00%），百合地黃湯合方能夠有效調節患者抑郁情緒、神經功能及血清代謝組學。在百合知母湯的臨床研究^［28］中也發現，百合知母湯聯合針灸治療后，PSD患者的HAMD、NIHSS評分降低，Barthel指數評分提升，百合知母湯聯合針灸治療可有效改善PSD患者的神經功能缺損，調節抑郁狀態，提升日常生活能力。血液流變學做為醫學生物物理學的主要診測手段，是觀察腦梗死發生、發展及預后的重要檢測指標^［29］。研究^［30］發現，百合知母湯在改善PSD患者HAMD、NIHSS及中醫證候癥狀評分的同時，能夠有效降低患者全血黏度高切和全血黏度低切水平；百合知母湯在改善PSD患者神經功能，降低抑郁水平的基礎上，能夠有效調節血液流變學指標，改善血液流動性。

2.2 圍絕經期抑郁癥 在女性生命周期中，圍絕經期被認為是抑郁癥發展的關鍵時期，在這個階段具有很高的發病率。除卻典型的抑郁癥狀外，圍絕經期抑郁癥（perimenopausal depression disorder，PDD）又伴有如潮熱、盜汗、睡眠障礙、激素失調等更年期特異性癥狀^［31］。研究^［32］發現，在使用百合地黃湯合方治療PDD2個月后，患者的負性情緒評分及促黃體生成素、促卵泡激素、雌二醇、5-HT、NE、DA水平均較治療前得到明顯改善，百合地黃湯可以有效改善患者焦慮、抑郁狀態，調節激素水平。鄭琳等^［33］在應用百合知母湯加味治療90例PDD患者8周后發現，患者的HAMD及更年期綜合征評分顯著降低；百合知母湯能夠提升患者血雌二醇、5-HT及BDNF水平；并下調卵泡刺激素、黃體生成素、促腎上腺皮質激素（ACTH）、腎上腺皮質酮（CORT），在減輕患者抑郁情緒，調節性激素分泌的同時，影響5-HT、BDNF、ACTH、CORT表達。

2.3 陰虛型抑郁 百合病的核心病機為心肺陰虛內熱，目前臨床上使用百合地黃湯治療陰虛型抑郁癥取得了不錯的療效。黃菁^［34］使用百合地黃湯聯合針刺治療陰虛內熱型百合病發現，60例患者在治療1個月后，HAMD評分及中醫證候評分顯著降低，百合地黃湯能夠改善陰虛內熱型百合病患者的抑郁癥狀。關桂霞等^［35］對72例陰虛型抑郁障礙相關性失眠患者使用百合地黃湯聯合鹽酸曲唑酮治療也發現，百合地黃湯聯合鹽酸曲唑酮可以在減輕患者抑郁情緒，改善睡眠障礙同時，減輕藥物的不良反應。魏婭男^［36］使用百合地黃湯與阿普唑侖聯合治療失眠合并輕中度抑郁患者發現，研究組患者的匹茲堡睡眠質量指數量表評分降低，入睡潛伏期縮短，穩定睡眠比例提升不穩定睡眠及快速眼球運動睡眠期睡眠的比例均降低；使用百合地黃湯能更好地改善失眠、緩解抑郁癥狀，調治陰虛內熱證候。

3 小結

上述研究表明，百合地黃湯及其類方能夠通過調節神經遞質水平、抑制炎癥因子、調控HPA軸、改善神經可塑性、調節腸道菌群失調、改善代謝等機制起到抗抑郁作用，但仍缺乏足夠的臨床證據，未來可以開展多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照實驗來驗證百合地黃湯及其類方治療抑郁癥的有效性和安全性，以便指導臨床治療。

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（收稿日期：2024-06-04）