中藥有效成分干預肝性腦病的研究進展

摘要：肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）又稱肝性昏迷，是指嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合征，是慢性肝病和急性肝衰竭的常見和嚴重并發癥，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。國內外研究表明HE患者的臨床和經濟負擔大，它損害了患者生活質量、和死亡率。目前臨床中主要通過藥物、人工肝及肝移植治療，但在治療的同時會存在高復發率與低生存率問題。中藥在提高治療肝性腦病綜合療效、減少不良反應方面具有獨特優勢，其含有的多種有效成分可通過抑制神經炎癥和氧化應激發揮抗氧化作用、神經保護作用以及護肝作用。本文對肝性腦病相關信號傳導通路的研究文獻進行了總結，并梳理了黃酮類、酚類、多糖類中藥有效成分通過以上信號通路干預肝性腦病疾病進程的機制，為有效利用中藥有效成分研發治療肝性腦病藥物提供理論參考依據。

關鍵詞：肝性腦病；有效成分；信號傳導；中草藥

中圖分類號：R575 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）12-0092-06

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈－體循環分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征^［1］。HE可表現為廣泛的神經和精神障礙，范圍從情緒和睡眠的改變到神經肌肉癥狀，從撲翼樣震顫、共濟失調到肝昏迷^［2］。國外數據研究表明HE住院的發生率持續上升，在肝炎后肝硬化患者中，在肝硬化中，HE的1年，5年和10年累積發生率分別在0％～21％，5％～25％和7％～42％之間^［3］。

因此，除了早期診斷外，針對與肝性腦病進展有關的分子機制探索更多有效的治療方案與藥物對改善肝性腦病患者預后具有重要意義，隨著中醫藥研究的發展，越來越多的研究發現，中藥有效成分是中藥發揮藥物作用的物質基礎，中藥在肝性腦病治療中展現了顯著療效和良好的安全性，能參與疾病發展進程的諸多方面，例如醒腦靜注射液，麝香復方注射液等。越來越多的循證醫學研究發現，以中藥及中藥有效成分為主要成分的治療藥物在肝性腦病的治療中有顯著療效和良好的安全性，而信號傳導通路是疾病發生發展的重要分子機制，本文總結了與肝性腦病相關的信號通路，并探討中藥活性成分靶向信號通路的作用機制，為中藥治療肝性腦病提供新的參考。

1 肝性腦病相關信號通路

1.1 TLR 4/NF-κB通路 TLR4是Toll樣受體家族的成員，參與先天免疫，并通過識別脂多糖（LPS）或細菌內毒素介導炎癥反應^［4］。TLR4可以識別多種類型的病原體或相關分子模式。它在細胞內傳遞病原體相關分子的刺激信號，并激活NF-κB，以間接調節促炎細胞因子、抗炎細胞因子和干擾素的表達，誘導ATP釋放進一步激活P2X7受體，促進NLRP3炎癥小體的激活，進而上調半胱氨酰特異性蛋白酶-1（caspase-1）的凋亡相關斑點樣蛋白的分泌，促進炎癥的發生^［5］。Arumugam等^［6-8］發現，炎性細胞因子和脂多糖可激活內皮細胞和小膠質細胞，進而刺激Toll樣受體。氨暴露后，TLR4激活下游因子，包括NF-κB和MyD88依賴性途徑，隨后腦內細胞釋放炎癥介質，影響星形膠質細胞，導致其功能障礙，進而形成急性HE中的腦水腫，導致慢性HE中的神經行為缺陷。Bingjie^［9］認為，炎癥是導致輕微型肝性腦病神經認知功能障礙的因素。TLR4抑制BMDMs/PMs/小膠質細胞/星形膠質細胞的活化，以抑制全身和神經炎癥的可能機制，從而改善MHE的神經認知功能障礙。

NF-κB是控制許多基因表達的主要轉錄因子，可調節細胞生長、免疫力和介導炎癥反應，NF-κB的激活通過兩個不同的信號途徑發生它們分別被稱為經典和非經典途徑，通常由應激信號或病原觸發；（1）經典途徑：經典途徑被TNF-α、刺激TNF受體、Toll樣受體、以及T細胞受體和B細胞受體的配體等炎性細胞因子激活。當刺激物到達細胞時，會發生磷酸化，然后以蛋白酶體依賴的方式泛素化和降解其抑制蛋白，從而釋放NF-κB，然后轉移到細胞核，通過啟動基因轉錄發揮作用^［10］。（2）非經典途徑：NF-κB通路的激活導致NF-κB誘導激酶活化和磷酸化，降解蛋白酶體為p52，p52易位到細胞核以調節基因轉錄^［11］。HE的啟動和發展有兩個關鍵因素，即炎癥和氧化應激，高氨血癥會加劇氧化應激和神經炎癥狀況。TLR-4/NF-κB信號通路明顯與HE發病機制有關，TLR-4是一種炎癥反應成分，可調節NF-κB活化，NF-κB介導的促炎介質，調節肝細胞、Kupffer細胞和肝星狀細胞中的免疫反應，從而導致促炎細胞因子級聯的進展和Caspase-3等促凋亡標志物的激活，導致廣泛的細胞凋亡^［12］。

1.2 MAPK通路

MAPK分為3種類型，稱為細胞外信號調節激酶（ERK）、p38 MAPK和c-Jun-N末端激酶（JNK），可調節細胞凋亡和增殖^［13］。p38MAPK是絲裂原激活蛋白激酶家族的重要成員，p38MAPK通過介導STAT3通路發揮抗炎和抗氧化作用，可直接磷酸化STAT3-C末端的絲氨酸殘基，參與免疫反應和細胞增殖、分化、遷移等多種生物反應和細胞凋亡^［14］。c-Jun-N末端激酶是絲裂原活化蛋白激酶家族成員，由多種刺激激活，通過磷酸化和激活轉錄因子來調節轉錄^［15］。此外，氨水平升高與HE高度相關，氨誘導一系列蛋白質的磷酸化，包括p38MAPK、細胞外信號調節激酶（ERK）1/2和c-Jun N末端激酶，這些激酶的激活導致鈉依賴性谷氨酸/天冬氨酸共轉運蛋白的下調，引發晚期細胞腫脹和谷氨酸攝取抑制，導致顱內壓升高、炎癥、線粒體通透性異常、氧化應激穩態破壞、能量代謝干擾和pH值改變，從而導致肝性腦病的發生^［16-18］。Khodir AE等^［19］認為HE誘導了肝和腦中caspase-8和TRAIL含量的顯著升高，Caspase-8刺激TRAIL誘導的炎癥信號，c-Jun-N末端激酶在在啟動凋亡刺激后，相互作用并調節多種促凋亡和抗凋亡介質的活性，確保有效執行凋亡。因此，綜上所述，抑制MAPK可以改善HE的認知功能。

2 中藥有效成分治療肝性腦病的作用機制

2.1 黃酮類化合物

2.1.1 白楊素 白楊素是一種黃酮類化合物，主要天然來源之一包括百香果、蜂蜜和蜂膠，白楊素及其衍生物是著名藥材黃芩的主要成分^［20］。研究發現^［21］白楊素對HE大鼠具有神經保護作用，其作用表現為改善認知障礙、運動不協調及和改善肝功能；白楊素通過降低HE大鼠的高血氨，降低MDH的升高，使腦GSH的含量增加，抑制TLR 4/NF-κB通路介導的神經炎癥和氧化應激，顯著降低腦組織NF-κB含量和TLR 4表達，降低肝酶ALT、AST的含量，發揮其抗氧化作用、神經保護作用以及護肝作用。

2.1.2 二氫楊梅素 二氫楊梅素（DMY）是藤茶中含量最豐富的天然黃酮類化合物，具有廣泛的藥理作用。除了黃酮類化合物的一般特性外，DMY還具有保肝、神經保護等作用^［22］。Cheng等^［23］發現DMY通過降低促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的血清濃度，而顯著升高IL-10的血清濃度，抑制NF-κB的活化以及p38MAPK、c-Jun-N末端激酶的磷酸化來發揮抗炎作用，從而恢復肝功能和腦組織功能，從而改善HE癥狀。

2.1.3 紫杉葉素 紫杉葉素（TX，也稱為二氫槲皮素）是黃酮類化合物，其通過減輕神經和肝臟炎癥、細胞凋亡和氧化應激來恢復肝功能和運動活性^［24］。TX下調AST、ALT、ALP和LDH濃度，改善高氨血癥，并通過降低MDA、ROS，升高CAT和GSH，提高抗氧化能力，氧化應激已被證明可以激活NF-κB和炎癥信號通路，從而導致炎癥介質的產生，然而，通過提高抗氧化能力，有效減輕肝性腦病；此外，紫杉葉素口服后NF-κB、TNF-α、IL-1β、caspase-3和Bax表達下調，IL-10和Bcl-2表達上調^［25］。表明TX通過其抗炎作用減輕肝臟和神經炎癥影響。以及抑制氨的過度釋放，并最終逆轉神經行為障礙。

2.1.4 柚皮苷 柚皮苷（naringin）是重要的天然黃酮類化合物，主要存在于葡萄柚等柑橘類水果中，以及一些藥用植物中^［26］。柚皮苷具有抗氧化、抗纖維化、抗炎和抗癌特性。其對肝臟疾病的保護作用主要表現在抑制氧化應激、TGF-β的抑制，以及阻止肝星狀細胞（HSC）的轉分化，進而減少膠原的合成。抑制MAPK、toll樣受體和TGF-β途徑，從而減少ECM合成和沉積，抑制肝臟纖維化的進展^［27］。研究指出，柚皮苷對肝性腦病（HE）的改善作用是通過提高肝臟和大腦前腦源性神經營養因子（pro-BDNF）和BDNF水平，下調JNK/Bax/caspase-8的抗凋亡特性，逆轉硫代乙酰胺誘導的肝性腦病^［28］。柚皮苷通過其抗凋亡特性改善了認知和運動障礙、冒險行為受損和焦慮行為，同時改善了TAA對大腦皮質和海馬組織的影響。此外，柚皮苷顯著降低了血清ALT和AST活性，以及血清ALP、GGT和膽汁水平，同時降低了肝臟和大腦JNK的水平，降低了TAA引起的高氨血癥現象。

2.1.5 桑黃素 桑黃素是一種存在于許多膳食植物中的類黃酮，在各種氧化應激相關疾病中表現出強大的抗氧化活性^［29］。實驗研究結果顯示^［30］桑黃素作用的機制是通過減輕氧化應激以及減少的表達和促炎細胞因子的產生，其中桑色素抑制丙二醛和一氧化氮水平升高，并將肝還原型谷胱甘肽恢復至正常水平。因此，桑黃素可能被認為是改善各種病因引起的肝組織損傷和纖維化的潛在治療工具。此外，有動物實驗表明^［31］桑黃素具有改善肝功能，減輕腦/肝組織損傷，并減少HE對兩個器官的細胞凋亡和炎癥損傷作用，這主要通過抑制脂質過氧化、恢復抗氧化劑以及減輕炎癥和細胞凋亡來介導，此外，桑黃素減弱了TAA誘導的AST、ALT和氨水平。對HE并發癥具有良好的效果。

2.2 酚類

2.2.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇（resveratrol RSV）是一種酚類化合物，由葡萄等種子植物家族的各種成員產生，具有保護心臟、抗炎和抗氧化的特性^［32］。RSV可以激活SIRT 1，SIRT 1^［33］屬于sirtuine蛋白家族，SIRT 1通過組蛋白和非組蛋白乙酰化參與表觀遺傳過程，其調節途徑與炎癥、細胞活力、衰老以及代謝相關。Archita Khanna研究結果表明^［34］RSV能夠通過SIRT1逆轉CA1樹突萎縮，使MHE相關的記憶損傷和運動障礙恢復正常。而RSV對神經炎癥的保護作用是通過抑制ROS的產生和MAPK信號轉導通路，并通過組蛋白脫乙酰化抑制NF-κB和使SIRT 1的信號轉導通路失活，從而減輕應激反應，發揮抗炎作用^［35］。

2.2.2 沒食子酸 沒食子酸（GA）是一種酚酸，與多種神經系統疾病有關。它是一種次級代謝產物，以游離態或酯的形式存在于植物界中，具有抗氧化、抗菌、抗炎和抗癌等作用^［36］。Leila Jafaripour等^［37］認為：GA可通過增加抗氧化能力、增加線粒體質量和脂肪酸代謝激活AMPK，增加細胞內AMP水平來產生ATP的分解代謝途徑，有效改善膽管結扎肝性腦病大鼠的認知、記憶力和焦慮狀態。

2.2.3 丁香酸 酚類化合物丁香酸是來自食用植物和水果的主要苯甲酸衍生物品，具有保肝和抗氧化活性，存在于中藥豆蔻中^［38］。丁香酸通過降低氨、AST、ALT、ALP、LDH，降低氧化應激（降低MDA、ROS，升高SOD和GSH），有效緩解硫代乙酰胺所致的肝損傷。丁香酸還通過抑制TNF-α、IL-1β、NF-κB和升高IL-10來減輕炎癥損傷，使caspase-3在肝臟和腦組織中的表達也下調。丁香酸降低了氨濃度，并保留了星形膠質細胞和肝細胞的結構，證實了丁香酸對行為障礙的逆轉作用，丁香酸在抑制高氨血癥的同時，通過減輕肝毒性標志物，發揮抗氧化、抗炎作用。這對HE大鼠具有肝保護和神經保護作用^［39］。

2.3 多糖類

2.3.1 枸杞多糖（LBP） 枸杞多糖（LBP）是傳統中草藥和功能食品中最具功能性的活性成分之一，枸杞（茄科），富含多糖，許多研究報告了LBP的健康益處，例如抗氧化、神經保護、保肝和免疫調節等作用^［40］。TNF-α和IL-6以及氨是HE發病的重要通信信號，TAA的中毒后會提高p38 MAPK和ERK的磷酸化水平，而用LBP預處理減弱了氨或細胞因子誘導的小膠質細胞中p38 MAPK和ERK磷酸化形式的增加，LBP預處理通過MAPK調節改善了氨或細胞因子誘導的小膠質炎癥和細胞死亡，此外，TAA中毒后，NF-κB的激活與肝體炎癥和凋亡的發生一致，并通過LBP的消耗而改善炎癥^［41］。氨的增加與炎癥的發生呈正相關，肝臟和血清中促炎細胞因子（TNF-α和IL-6）水平顯著升高，表明TAA中毒造成了強烈的炎癥環境^［42］。DeLella Ezcurra等^［43］發現外周血清和腦中TNF-α和IL-6水平的升高與異常的認知和運動功能有關，然而LBP通過減少TNF-α和IL-6的產生改善小鼠的行為活動和腦損傷^［44］。表明LBP可多水平、多環節地阻止HE的進展。

2.4 萜類化合物 冬凌草素（Ori）是一種活性萜類化合物，冬凌草素具有廣泛的藥理特性，包括抗癌、抗炎、肝腎活性以及心臟保護保護活性等^［45］。Evangelos Kalaitzakis等^［46］發現胰島素抵抗可能與HE的發病機制有關，據報道^［47］，Ori具有有效的抗胰島素抵抗作用。Fangfang Wen等^［48］研究發現MHE大鼠空腹血糖水平和血清胰島素水平顯著升高，長時間接觸高胰島素血癥會引起外周胰島素抵抗（IR）甚至腦IR，MHE大鼠發生IR并引起認知障礙，Ori可降低血糖水平，緩解胰島素抵抗；MHE誘導的IR可導致中樞神經系統（CNS）突觸缺陷，而Ori改善MHE大鼠的IR，減少了MHE大鼠的自噬體形成和突觸喪失，并改善了認知功能障礙；此外，Ori通過PTEN的下調，Akt的磷酸化和自噬的抑制來阻斷IR誘導的突觸缺陷，抑制磷酸化的激活可恢復突觸蛋白合成和自噬失活，從而改善MHE學習和記憶性能。

3 總結與展望

中醫學對肝性腦病的病名沒有明確記載，其癥狀多與中醫“神昏鼓脹”的范疇相應。“濁毒致病”為肝性腦病發病的核心關鍵，“濁”在“濕”“痰”“瘀”“虛”的基礎上兼夾衍變，為濕痰瘀虛日久積聚而成^［49］。以中醫辨病論治及辨證論治為基礎，臨證時常采用疏肝息風、清心開竅、健脾化濕、滋陰潛陽、通腑泄濁五法以防治肝性腦病^［50］。中藥也因其廣泛的抗肝性腦病活性，成為越來越多學者研究的熱點。歸納本文可知：（1）白楊素、二氫楊梅素、紫杉葉素、柚皮素及桑黃素、枸杞多糖可通過抑制TLR 4/NF-kB或MAPK，使TNF-α和IL-6產生的減少，抑制NF-kB通路介導的神經炎癥和氧化應激，抑制NF-kB的活化以及p38MAPK、JNK的磷酸化來發揮抗炎作用，降低了肝酶ALT、AST的含量，發揮其抗氧化作用、神經保護作用以及護肝作用。（2）白藜蘆醇通過抑制MAPK信號轉導通路，并通過組蛋白脫乙酰化抑制NF-kB和使SIRT 1的信號轉導通路失活，從而減輕應激反應，發揮抗炎作用。（3）沒食子酸可通過增加抗氧化能力、增加線粒體質量和脂肪酸代謝激活AMPK，增加細胞內AMP水平來產生ATP的分解代謝途徑，改善肝性腦病大鼠的認知、記憶力和焦慮狀態。（4）丁香酸通過抑制TNF-α、IL-1β、NF-kB和升高IL-10來減輕炎癥損傷，使caspase-3在肝臟和腦組織中的表達也下調，抑制高氨血癥。（5）冬凌草素通過抑制Akt的磷酸化和自噬的來阻斷IR誘導的突觸缺陷，抑制磷酸化的激活可恢復突觸蛋白合成和自噬失活，從而改善MHE學習和記憶性能。總的來說，中藥有效成分治療HE取得了一定的成果，但目前研究也存在以下不足：（1）大部分中藥有效成分作用靶點不一，且對于這方面的藥理研究過少，大部分動物實驗局限作用于某個靶點，未能兼顧其他靶點，難以全方面挖掘中藥有效成分可能存在的藥理作用機制。（2）中藥運用在臨床上以組方為主，按照君臣佐使配伍規范，其增效，或解毒，抑或使毒性增加，肝性腦病是臨床上難治的急危重癥，大部分的研究局限于動物實驗，缺乏臨床試驗的驗證。因此，針對中藥的研究任重而道遠；今后要更深入挖掘中藥有效成分，增加相應藥物組方的臨床試驗，并擴大研究范圍，以期挖掘更多療效機制中相關作用靶點，為應用中藥有效成分研發出有效制劑提供理論依據。

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（收稿日期：2024-06-11）